Gilbertov sindrom

Gilbertov sindrom je dedna bolezen, ki se prenaša avtosomno dominantno. Sindrom je poimenovan po pariškem zdravniku Augustinu Gilbertu.

Pri Gilbertovem sindromu se vezava bilirubina na glukuronsko kislino v jetrih zmanjša na 30 % normalne vrednosti. Žolč vsebuje pretežno bilirubin monoglukuronid in v manjši meri diglukuronid. Bolivijske veveričje opice služijo kot eksperimentalni model za to bolezen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vzroki Gilbertovega sindroma

Gilbertov sindrom temelji na genetski napaki - prisotnosti dodatnega TA dinukleotida v promotorski regiji (A(TA)^TAA) gena, ki kodira UDFGT 1*1, kar vodi do nastanka regije (A(TA)^TAA). Ta napaka se deduje avtosomno recesivno, zato mora biti bolnik za razvoj bolezni homozigoten za ta alel. Domneva se, da podaljšanje promotorskega zaporedja moti vezavo transkripcijskega faktorja IID, kar vodi do zmanjšanja nastajanja encima UDFGT 1. Vendar pa samo zmanjšanje sinteze encima ni dovolj za razvoj Gilbertovega sindroma; potrebni so tudi drugi dejavniki, kot sta latentna hemoliza in moten transport bilirubina v jetrih. Zato pri Gilbertovem sindromu opazimo tudi rahlo moteno izločanje bromsulfaleina (BS) in tolbutamida (zdravila, ki ni podvrženo konjugaciji).

Patogeneza bolezni temelji na pomanjkanju encima glukuronil transferaze v hepatocitih, ki konjugira bilirubin z glukuronsko kislino. To vodi do zmanjšanja privzema in konjugacije bilirubina iz krvi ter razvoja nekonjugirane hiperbilirubinemije in pojava zlatenice.

Makroskopsko jetra pri Gilbertovem sindromu niso spremenjena. Histološka in histokemična preiskava biopsijskih vzorcev razkrije odlaganje zlato rjavega pigmenta (podobnega lipofuscinu) v hepatocitih, debelost, glikogenezo jeder, aktivacijo Kupfferjevih celic, proteinsko distrofijo hepatocitov in fibrozo portalnih polj. V zgodnjih fazah se ti znaki bolezni morda ne kažejo, vendar se naravno pojavijo v poznejših fazah bolezni.

Gilbertov sindrom se pojavlja pri 1–5 % populacije, 10-krat pogosteje pri moških kot pri ženskah. Bolezen se običajno odkrije v adolescenci in mladosti (najpogosteje pri 11–30 letih). Pričakovana življenjska doba pri Gilbertovem sindromu ni krajša kot pri zdravih ljudeh, zato zdravljenje ni potrebno, bolnika je treba le pomiriti. Hiperbilirubinemija traja vse življenje, vendar ni povečanja umrljivosti.

Pri mnogih bolnikih se Gilbertov sindrom prvič diagnosticira po akutnem virusnem hepatitisu (posthepatitisna oblika bolezni).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi Gilbertovega sindroma

Splošno stanje bolnikov je običajno zadovoljivo. Glavne pritožbe so pojav zlatenice, blaga bolečina in občutek teže v desnem hipohondriju, dispeptični simptomi (slabost, grenkoba v ustih, izguba apetita, spahovanje), napihnjenost, pogosto motnje odvajanja blata (zaprtje ali driska), astenovegetativne manifestacije (depresivno razpoloženje, utrujenost, slab spanec, omotica). Zgornje pritožbe, pa tudi pojav zlatenice, izzovejo stresne situacije (čustveni stres, težka telesna aktivnost), epizode okužbe v nazofarinksu ali žolčnih poteh.

Zlatenica je glavni simptom Gilbertovega sindroma in ima naslednje značilne značilnosti:

• lahko je občasno (pojavlja se periodično po izpostavljenosti izzivalnim dejavnikom - duševni travmi, fizičnemu naporu, prehranskim napakam, uživanju alkohola, zdravil itd.) ali kronično;
• stopnja resnosti zlatenice se razlikuje: pri mnogih bolnikih se kaže le kot ikterus beločnice, pri številnih bolnikih pa je lahko prisotna precej izrazita difuzna mat rumenkasta obarvanost kože in vidnih sluznic ali le delna obarvanost dlani, stopal in pazduh;
• v nekaterih primerih opazimo ksantelazmo vek, pigmentacijo obraza in razpršene pigmentne lise na koži;
• V nekaterih primerih zlatenica morda ni prisotna, čeprav je raven bilirubina v krvi povišana.

Povečanje jeter opazimo pri 25 % bolnikov, pri čemer jetra štrlijo izpod rebrnega loka za 1-4 cm, njihova konsistenca je normalna, palpacija pa neboleča.

Povečana vranica se lahko pojavi pri 10 % bolnikov.

Diagnoza Gilbertovega sindroma

1. Popolna krvna slika: običajno brez pomembnih sprememb. Pri 1/3 bolnikov se lahko hemoglobin in število eritrocitov povečata na več kot 160 g/l, hkrati pa se opazi tudi zmanjšanje sedimentacije eritrocitov (ESR).
2. Splošna analiza urina: brez patologije, barva urina nespremenjena, testi za bilirubin in urobilin so negativni. Pri nekaterih bolnikih se lahko med poslabšanjem bolezni pojavi zmerna urobilinurija in rahlo potemnenje urina.
3. Preiskave delovanja jeter: vsebnost bilirubina v krvi je povečana zaradi nekonjugirane (indirektne) frakcije. Raven bilirubina v krvi običajno ne presega 85-100 μmol/l niti v obdobjih poslabšanja. V nekaterih primerih se poleg povečanja vsebnosti nekonjugiranega bilirubina opazi rahlo povečanje ravni konjugiranega (direktnega) bilirubina. Ta oblika Gilbertovega sindroma se imenuje izmenična in jo povzroča ne le zmanjšanje aktivnosti glukuronil transferaze, temveč tudi moteno izločanje bilirubina.

Vsebnost skupnih beljakovin in beljakovinskih frakcij, aminotransferaz, alkalne fosfataze, holesterola, sečnine, timola in sublimatnega testa je običajno normalna. Pri nekaterih bolnikih je med poslabšanjem možno rahlo prehodno povečanje aktivnosti aminotransferaze in blaga hipoalbuminemija. Vendar je treba opozoriti, da se spremembe v testih delovanja jeter običajno opazijo pri dolgotrajnem poteku bolezni in razvoju kroničnega persistentnega (portalnega) hepatitisa.

4. Življenjska doba rdečih krvničk je normalna.
5. Radioizotopska hepatografija z uporabo bengalskega rožnatega izotopa, označenega z ^131I, razkriva motnje v absorpcijski in izločilni funkciji jeter.

Posebni diagnostični testi za Gilbertov sindrom vključujejo test na tešče (zvišanje ravni bilirubina v serumu med postom), fenobarbitalni test (dajanje fenobarbitala, ki inducira jetrne konjugacijske encime, povzroči znižanje ravni bilirubina) in test z nikotinsko kislino (intravensko dajanje nikotinske kisline, ki zmanjša osmotsko odpornost rdečih krvničk, povzroči zvišanje ravni bilirubina).

Tankoplastna kromatografija razkrije bistveno večji delež (v primerjavi z normo) nekonjugiranega bilirubina pri kronični hemolizi ali kroničnem hepatitisu, kar je diagnostično pomembno. Biopsija jeter razkrije zmanjšanje vsebnosti konjugirajočih encimov. Vendar pa je Gilbertov sindrom običajno mogoče diagnosticirati brez uporabe teh posebnih raziskovalnih metod.

Potek Gilbertovega sindroma je običajno valovit z obdobji poslabšanja in remisije. Med poslabšanjem se pojavijo ali okrepijo zlatenica, subjektivne manifestacije bolezni in nekonjugirana hiperbilirubinemija. Gilbertov sindrom traja več let; približno 5 let po začetku bolezni se lahko razvije kronični perzistentni (portalni) hepatitis. Pri nekaterih bolnikih se lahko pojavi vnetni proces v žolčnih poteh.

[ 8 ]

Diagnostična merila za Gilbertov sindrom

1. Kronična ali občasna, blaga zlatenica, ki se pojavi ali okrepi po psiho-čustvenih stresnih situacijah, fizičnem naporu, uživanju alkohola ali prehranskih napakah.
2. Izolirano ali pretežno povečanje vsebnosti nekonjugiranega (indirektnega) bilirubina v krvi.
3. Povečane ravni nekonjugiranega bilirubina v krvi bolnikovih sorodnikov.
4. Normalna življenjska doba eritrocitov, brez znakov hemolitične anemije (v razmazu periferne krvi ni mikrocitov ali mikrosferocitov; negativna Coombsova reakcija - ni protiteles proti eritrocitom).
5. Pozitivni rezultati testa na tešče - omejitev skupnega dnevnega vnosa kalorij na 400 kcal povzroči povečanje nekonjugiranega bilirubina v krvnem serumu čez dan za 2-krat ali več. Pri hemolitični anemiji in drugih boleznih jeter kratkotrajno delno postenje ne povzroči povečanja hiperbilirubinemije.
6. Normalizacija ravni bilirubina v krvi pod vplivom zdravljenja s fenobarbitalom (120-180 mg na dan 2-4 tedne), ki poveča aktivnost glukuronil transferaze v hepatocitih.
7. V biopsijah jeter je aktivnost glukuronil transferaze zmanjšana.

Raven bilirubina v serumu je mogoče znižati s fenobarbitalom, vendar je ker je zlatenica običajno blaga, kozmetična korist tega zdravljenja omejena na nekaj bolnikov. Bolnike je treba opozoriti, da se zlatenica lahko pojavi po sočasnih okužbah, ponavljajočem se bruhanju in izpuščenih obrokih. Za namene življenjskega zavarovanja je pomembno vedeti, da so ti bolniki v skupini z normalnim tveganjem.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Zdravljenje Gilbertovega sindroma

Etiotropnega zdravljenja Gilbertovega sindroma ni. V primeru poslabšanja bolezni se priporoča počitek v postelji ali delno posteljo, veliko tekočine, visokokalorična dieta in omejitev izdelkov, ki vsebujejo konzervanse.