Mycosis fungoides

Glivična mikoza je nizkostopenjski limfom T-celic.

Za to bolezen je značilna primarna kožna lezija, ki poteka dolgo časa, ne da bi prizadela bezgavke in notranje organe. Slednji so prizadeti predvsem v zadnji fazi bolezni.

[ 1 ], [ 2 ]

Patomorfologija fungoidne mikoze

V zgodnji fazi fungoidne mikoze (eritematozne) je histološka slika v mnogih primerih podobna sliki subakutnega ali kroničnega dermatitisa in ekcema. Opažene so akantoza, hiperkeratoza z luščenjem, majhna fokalna parakeratoza, fokalna spongioza v trnasti plasti, včasih z nastankom subkornealnih veziklov, limfocitna eksocitoza, majhna fokalna hidropnična distrofija celic bazalne plasti. V dermisu so majhni, predvsem perivaskularni infiltrati limfocitov s primesjo histiocitov, majhnega števila plazemskih celic in eozinofilcev. Pri natančnejšem pregledu lahko v infiltratu najdemo limfocite z možganskimi jedri (Sezaryjeve ali Lutznerjeve celice), čeprav v majhnih količinah.

V fazi plaka ima epidermis običajno izrazito akantozo in Potrierjeve mikroabecese, značilne za to bolezen, ki se nahajajo v različnih plasteh. Eksocitoza mononuklearnih celic je opažena tako v epidermisu kot v epiteliju lasnih mešičkov z kopičenjem muninozne snovi v slednjem. Proliferat se nahaja večinoma v progah, včasih difuzno. Izrazit epidermotropizem spremlja hidropična distrofija celic bazalne plasti in izguba jasnosti cone bazalne membrane. Subepidermalni dermis je edematozen, z znaki proliferacije postkapilarnih venul. Pogosto se proliferacija razširi na globlje dele dermisa. Je polimorfne narave, sestavljen predvsem iz majhnih in srednjih limfocitov, deloma s cerebriformnimi jedri, imunoblastov in histiocitov, med katerimi so limfoplazmacitoidne in plazemske celice s primesjo eozinofilnih granulocitov. Opazimo lahko tudi posamezne binuklearne velike celice Hodgkinovega tipa. Limfociti z značilnimi cerebriformnimi jedri se nahajajo posamično ali v skupinah. Imunoblasti so večje celice z masivno bazofilno citoplazmo, okroglimi jedri in centralno nameščenim nukleolusom. Encimsko-kemijska analiza je v infiltratu razkrila mononuklearne fagocite z monocitnimi in histiocitnimi lastnostmi, imunocitokemična analiza pa je razkrila znatno število celic z markerji T-limfocitov - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, receptorjem T-celic alfa-beta+, kar nam omogoča, da fungoides mycosis fungoides obravnavamo kot limfom T-pomožnih celic kože. Vendar pa se v praksi občasno srečamo z različicami T-supresorjev (CD4-, CD8+) ali (CD4-, CD8-).

V tumorski fazi bolezni se po celotni debelini dermisa opazi difuzni infiltrat, v katerega je vpleteno podkožno maščobno tkivo. Proliferat lahko prodre v povrhnjico, kar povzroči njeno atrofijo, uničenje in razjede. Sestava proliferata je neposredno povezana s stopnjo napredovanja tumorja in posledično z resnostjo poteka fungoidne mikoze. Tako pri daljšem in relativno benignem poteku vsebuje veliko število fibroblastov, čeprav je veliko atipičnih limfocitov, med katerimi so velikanske celice, ki spominjajo na Berezovsky-Sternbergove celice, kar povzroča podobnost z limfogranulomatozo. Pri hitrem in hudem poteku se razvije monomorfni infiltrat, ki ga sestavljajo predvsem celice, kot so imunoblasti, limfoblasti in velike anaplastične oblike.

Eritrodermična oblika Hallopeau-Besnierjevega sindroma ima videz generaliziranega esfoliativnega dermatitisa. Histološka slika je podobna eritematozni fazi klasične oblike fungoidne mikoze, vendar je bolj izrazita. Opažena je znatna akantoza, obsežna in gosta proliferacija z velikim številom limfocitov s cerebriformnimi jedri. Opažena je izrazita proliferacija postkapilarnih venul.

Oblika Vidal-Brocove bolezni je precej redka, klinično pa jo zaznamuje pojav tumorskih vozličkov na nespremenjeni koži brez predhodnih eritematozne in plačne faze. V tem primeru se diagnoza postavi šele po histološkem pregledu. Spremembe so podobne tistim pri maligni obliki tumorske faze fungoidne mikoze.

Histogeneza

Celice, ki tvorijo proliferacijo pri fungoidni mikozi, so T-limfociti z različnimi stopnjami diferenciacije, od matičnih celic do zrelih limfocitov, ki imajo fenotip T-pomožnih celic. V poznih fazah fungoidne mikoze lahko nekatere od teh celic izgubijo značaj T-pomožnih celic in pridobijo bolj nezrel fenotip.

Proliferativna aktivnost limfocitov je neposredno povezana z udeležbo epidermisa v tem procesu. Epitelno tkivo kože je aktivno delujoč sistem, ki opravlja številne neodvisne imunološke funkcije in je hkrati v tesni in nujni interakciji za imunski odziv z drugimi imunokompetentnimi strukturami kože, vključno z limfociti. Keratinociti so sposobni zaznavati antenske signale, sprožiti imunski odziv, vplivati na procese aktivacije, proliferacije in diferenciacije T-limfocitov ter funkcionalno interagirati z drugimi kožnimi celicami. Limfoepitelna interakcija se izvaja kot posledica neposrednega stika keratinocitov in limfocitov z uporabo komplementarnih imunskih struktur na površini citoplazme in citokinov, od katerih nekatere proizvajajo epidermalne celice. Pomembno vlogo v teh procesih ima izražanje imunsko-asociativnih antigenov HLA-DR, medceličnih adhezijskih molekul - integrinov bE 7, odvisnih od proizvodnje gama interferona. Ugotovljena je bila neposredna povezava med ravnijo gama interferona in resnostjo kliničnih manifestacij pri MLC. Drugi pomemben dejavnik, ki uravnava limfoepitelno interakcijo, je sistem citokinov in rastnih faktorjev. Faktor, ki sproži izločanje kaskade citokinov, vključenih v procese vnetja in proliferacije v koži, je faktor tumorske nekroze. Slednji zlasti spodbuja proizvodnjo IL-1, ki je po svojih lastnostih enak epidermalnemu faktorju, ki aktivira timocite, odgovornemu za proces ekstratimične diferenciacije T-limfocitov v koži in ima kemotaksijo v odnosu do limfocitov, kar olajša njihovo migracijo v lezije v koži, kar se odraža v morfoloških pojavih eksocitoze in Potrierjevih mikroabscesov. IL-6 ima podoben učinek.

IL-1 spodbuja proizvodnjo IL-2, faktorja proliferacije T-celic. Intenzivna ekspresija IL-2 na membranah proliferirajočih limfocitov (CD25) lahko služi kot določen indikator transformacije manj malignega procesa v bolj malignega. Poleg IL-2 ima stimulativni učinek tudi IL-4; njegovi producenti so skupaj z limfociti Th2 maligni klonski limfociti, njegova proizvodnja pa je povezana z gamopatijami in povečanjem vsebnosti eozinofilnih granulocitov v lezijah. Ko se proces razvija v koži, se oblikuje dinamično ravnovesje med medsebojnim vplivom klonskih limfocitov in protitumorskim nadzornim sistemom, ki na koncu določa potek patološkega procesa. Citotoksični limfociti, naravni ubijalci in kožni makrofagi so vključeni v imunološki nadzorni sistem. Med slednjimi imajo pomembno vlogo Langerhansove celice, ki izvajajo antigensko specifično aktivacijo T-limfocitov, njihovo diferenciacijo in proliferacijo ter stimulacijo citotoksičnih limfocitov. Makrofagom podobne dendritične celice s fenotipom CDla in CD36 sodelujejo tudi pri protitumorskem nadzoru, saj aktivirajo reaktivne T-limfocite. V zgodnjih fazah profil citokinov določajo reaktivni Thl-limfociti, ki sintetizirajo faktor tumorske nekroze, IL-2 in gama-interferon. Z naraščanjem klona tumorskih Th2-limfocitov se poveča proizvodnja IL-4 in IL-10, ki zavirata Thl-limfocite in naravne ubijalce ter s tem prispevata k napredovanju tumorja. To lahko olajša tudi zmanjšanje občutljivosti tumorskih celic na transformirajoči rastni faktor - b, ki zavira njihovo proliferacijo. Za tumorsko fazo fungoidne mikoze je značilna izrazita ekspresija IL-10 s strani klonskih celic in nizka ekspresija γ-interferona.

Maligna proliferacija torej temelji na kršitvi ekstratimske diferenciacije T-limfocitov pod vplivom protoonkogenih dejavnikov, zlasti modificiranih retrovirusov HTLV-I z določenimi kršitvami imunskih celičnih interakcij, ki jih posreduje izražanje specifičnih receptorjev, adhezijskih molekul in citokinov.

Simptomi fungoidne mikoze

Glivična mikoza (Mycosis fungoides) je manj pogosta kot Hodgkinov limfom in druge vrste ne-Hodgkinovega limfoma. Glivična mikoza (Mycosis fungoides) ima zahrbten začetek, ki se pogosto kaže kot kroničen srbeč izpuščaj, ki ga je težko diagnosticirati. Začne se lokalno, nato pa se lahko razširi in prizadene večino kože. Lezije so podobne plakom, vendar se lahko kažejo kot vozlički ali razjede. Nato se razvije sistemska poškodba bezgavk, jeter, vranice in pljuč, dodajo pa se tudi sistemske klinične manifestacije, ki vključujejo vročino, nočno potenje in nepojasnjeno izgubo teže.

Granulomatozni sindrom "mlohave" kože

V klasifikaciji EORTC je uvrščena v razdelek variant fungoidne mikoze. Gre za zelo redko obliko T-celičnega limfoma, pri kateri je proliferacija klonskih limfocitov kombinirana z izrazito degeneracijo kolagenskih vlaken. Klinično se v velikih gubah tvorijo masivne infiltrirane tvorbe odvečne kože brez elastičnosti.

Za patomorfologijo so značilne goste difuzne proliferacije majhnih in velikih limfocitov s cerebriformnimi jedri in prisotnost velikanskih večjedrnih celic z makrofagnim fenotipom (CD68 in CD14). Barvanje za elastiko razkrije praktično popolno odsotnost elastičnih vlaken. Prognoza za to obliko limfoma ni znana, opisana pa so bila opažanja njene transformacije v limfogranulomatozo.

Oblike fungoidne mikoze

Obstajajo tri oblike fungoidne mikoze: klasična oblika Alibert-Bazina, eritrodermična oblika Hallopeau-Besnierja, d'emblejeva oblika Vidal-Brocovega sindroma in levkemična varianta, imenovana Sezaryjev sindrom.

Klasična oblika Aliber-Bazina je klinično in histološko razdeljena na tri stopnje: eritematozno, plačno in tumorsko, čeprav lahko hkrati obstajajo morfološki elementi, značilni za eno ali drugo stopnjo.

V eritematozni fazi opazimo polimorfizem izpuščajev, ki spominja na različne dermatoze (ekcem, psoriaza, parapsoriaza, seboroični dermatitis, nevrodermatitis in eritroderma različnega izvora). Prisotne so razpršene ali združujoče se eritematozne, pa tudi eritematozno-ploščatocelične, rdečkasto-modrikaste, intenzivno srbeče žarišča.

Za fazo plaka je značilna prisotnost več, ostro definiranih infiltriranih plakov različnih velikosti in gostot, s površino, podobno šagrenu, temno rdeče ali modrikaste barve, pogosto vdrtih v sredini, z nastankom obročastih, ob združitvi pa policikličnih figur. Z regresijo se pojavijo poikilodermične spremembe.

V tretji fazi se skupaj z zgoraj navedenimi elementi pojavijo vozlišča temno rdeče barve z modrikastim odtenkom, ki se hitro razgradijo z nastankom globokih ulcerativnih lezij.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Diagnoza fungoidne mikoze

Diagnoza temelji na biopsiji kože, vendar je histologija v zgodnjih fazah lahko vprašljiva zaradi pomanjkanja limfomskih celic. Maligne celice so zrele celice T (T4, T11, T12). Značilni so mikroabscesi, ki se lahko pojavijo v epidermisu. V nekaterih primerih se odkrije levkemična faza, imenovana Sezaryjev sindrom, za katero je značilen pojav malignih celic T z zavitimi jedri v periferni krvi.

Stadij fungoidne mikoze se določi s CT-preiskavo in biopsijo kostnega mozga za oceno obsega lezije. Če obstaja sum na prizadetost visceralnih organov, se lahko opravi PET.

Diferencialna diagnoza fungoidne mikoze v zgodnjih fazah je zelo težka, saj ni nedvoumnih meril. Prevladuje širok spekter nespecifičnih sprememb, ki jih najdemo pri kontaktnem dermatitisu, noirodermatitisu, parapsoriazi, psoriazi in eritrodermi. Potrierjevi mikroabscesi, ki jih lahko opazimo tudi pri kontaktnem dermatitisu, lichen simplex chronicus in različnih drugih oblikah kožnih limfomov, niso vedno patognomonični. V primerih polimorfizma proliferata v fazi tumorja ga je treba razlikovati od limfogranulomatoze, v primeru monomorfnega proliferata pa od limfomov druge vrste. V teh primerih je treba upoštevati klinične podatke.

Spremembe bezgavk pri fungoidni mikozi so precej pogoste. Njihovo povečanje je zgodnji znak fungoidne mikoze. Po L. L. Kalamkaryanu (1967) se povečanje bezgavk v prvi fazi bolezni opazi v 78 % primerov, v drugi fazi pa v 84 %, v tretji fazi v 97 % in v eritrodermični obliki v 100 %. V prvi fazi se v njih razvije slika nespecifičnih reaktivnih sprememb - tako imenovani dermatopatski limfadenitis, za katerega je značilna širitev parakortičnega območja, kjer se med limfociti nahajajo makrofagi, ki v svoji citoplazmi vsebujejo melanin in lipide. V drugi fazi bolezni se v parakortičnem območju določijo fokalni infiltrati, povečano število limfocitov, vključno s tistimi z cerebriformnimi jedri. Prisotne so številne retikularne celice, plazemski in tkivni bazofilci ter eozinofilni granulociti. Najdemo tudi patološke mitoze. V tumorski fazi so prisotna le majhna območja z ohranjeno strukturo bezgavk (B-cona), medtem ko je parakortikalna cona v celoti zapolnjena z atipičnimi limfociti s cerebriformnimi jedri in histiociti. Včasih se pojavijo večjedrne Sternberg-Reedove celice.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Zdravljenje fungoidne mikoze

Zelo učinkovita sta pospešena radioterapija z elektronskim žarkom, ki absorbira energijo v zunanjih 5–10 mm tkiva, in lokalno zdravljenje z dušikovim gorčičnim sirupom. Za ciljno delovanje na plake se lahko uporabijo fototerapija in lokalni glukokortikoidi. Sistemsko zdravljenje z alkilirajočimi sredstvi in antagonisti folatov povzroči začasno regresijo tumorja, vendar se te metode uporabljajo, kadar druge terapije niso uspele, po ponovitvi bolezni ali pri bolnikih z dokumentiranimi ekstranodalnimi in/ali ekstrakutannimi lezijami.

Zunajtelesna fototerapija v kombinaciji s kemosenzibilizatorji kaže zmerno učinkovitost. Obetavni glede učinkovitosti sta zaviralca adenozin deaminaze fludarabin in 2-klorodeoksiadenozin.

Prognoza za fungoidno mikozo

Večina bolnikov je diagnosticiranih po 50. letu starosti. Povprečna pričakovana življenjska doba po diagnozi je približno 7–10 let, tudi brez zdravljenja. Preživetje bolnikov je odvisno od stadija, v katerem je bolezen odkrita. Bolniki, ki so prejeli zdravljenje v stadiju IA bolezni, imajo podobno pričakovano življenjsko dobo kot ljudje iste starosti, spola in rase, ki nimajo fungoidne mikoze. Bolniki, ki so prejeli zdravljenje v stadiju IIB bolezni, imajo stopnjo preživetja približno 3 leta. Bolniki z fungoidno mikozo, zdravljeni v stadiju III bolezni, imajo povprečno stopnjo preživetja 4–6 let, v stadiju IVA ali IVB (ekstranodalne lezije) pa stopnja preživetja ne presega 1,5 leta.