Hodgkinov limfom (limfogranulomatoza) pri otrocih

Otroški Hodgkinov limfom (HL, Hodgkinova bolezen, limfogranulomatoza, Hodgkinov limfom, HL) je maligni tumor limfoidnega tkiva s specifično granulomatozno histološko strukturo. Gre za redko monoklonsko limfoidno neoplazmo, za katero so značilne naslednje štiri značilnosti: HL se običajno kaže pri otrocih, običajno nastane v vratnih bezgavkah, vključuje razpršene velike mononuklearne Hodgkinove celice in večjedrne Reed-Sternbergove celice v ozadju neneoplastičnih tumorjev. Vnetne celice in značilne neoplastične celice so pogosto obdane s T-limfociti. Hodgkinov limfom ima običajno ugodno prognozo, čeprav je ta odvisna od več dejavnikov. [ 1 ]

Epidemiologija

Bolezen se pojavlja v vseh starostnih skupinah, razen pri otrocih v prvem letu življenja; pri otrocih, mlajših od 5 let, je redka. Hodgkinova bolezen predstavlja približno 40 % vseh limfomov pri otrocih. V starostni skupini, mlajši od 12 let, so pogosteje prizadeti dečki; pri mladostnikih je razmerje med prizadetimi dečki in deklicami približno enako. Po podatkih mednarodnih registrov je incidenca limfogranulomatoze pri otrocih 0,7–0,9 primera na 100.000 otrok. Tveganje za razvoj Hodgkinovega limfoma je večje pri otrocih s primarno imunsko pomanjkljivostjo (ataksija-telangiektazija, agama globulinemija), revmatoidnim artritisom in sistemskim eritematoznim lupusom. Natančnih statističnih podatkov o incidenci limfogranulomatoze v Ukrajini ni.

Bolezen predstavlja 11 % vseh limfomov, opaženih v Združenih državah Amerike. Ima bimodalno porazdelitev, pri čemer je večina prizadetih bolnikov starih med 20 in 40 let, vrhunec pa doseže pri 55 letih in več. Bolj prizadene fante (85 % primerov) kot dekleta, zlasti pri pediatrični populaciji. Hodgkinov limfom z nodularno sklerozo je pogostejši pri mladih odraslih, medtem ko Hodgkinov limfom z mešano celično sestavo običajno prizadene starejše odrasle. Razširjenost podtipov klasičnega Hodgkinovega limfoma je naslednja: nodularna skleroza, klasični Hodgkinov limfom (70 %), klasični Hodgkinov limfom z mešano celično sestavo (25 %), klasični Hodgkinov limfom z bogatimi limfociti (5 %) in klasični HL z zmanjšano limfocitno sestavo (manj kot 1 %).

Vzroki Hodgkinov limfom pri otroku

Vzroki za Hodgkinov limfom (limfogranulomatozo) niso znani. Obravnavana je vloga virusa Epstein-Barr, ki ga odkrijejo v tumorskih celicah pri limfogranulomatozi (najpogosteje v mešanocelični varianti pri otrocih mlajše starostne skupine). Predlagana je hipoteza o patogenezi Hodgkinovega limfoma, po kateri nenadzorovana proliferacija tumorskih celic, ki nastanejo v bezgavki kot posledica mutacije B-limfocitov zarodnih celic, temelji na blokadi programirane smrti, apoptoze.

Tumorski substrat Hodgkinovega limfoma so velikanske Berezovsky-Reed-Sternbergove celice, njihovo število v tumorju ne presega 1-10%. V 90 % primerov te celice izvirajo iz relativno zrelih, počasi proliferirajočih B-celic zarodnih središč bezgavk, v drugih primerih pa so potomci T-limfocitov (morda citotoksičnih) ali naravnih ubijalcev. Berezovsky-Sternbergove celice so sposobne proizvajati citokine, kar povzroči nastanek specifične granulomatozne histološke strukture tumorja in razvoj značilnih kliničnih manifestacij bolezni.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Dejavniki tveganja

Pri avtoimunski okužbi in imunosupresiji obstaja povečano tveganje za Hodgkinov limfom. Obstajajo tudi dokazi o družinski predispoziciji za Hodgkinov limfom. Ugotovljeno je bilo, da je okužba z Epstein-Barrovim virusom pogostejša pri podtipih Hodgkinovega limfoma z mešano celičnostjo in limfocitno deplecijo. Kot možna etiologija EBV-pozitivne bolezni je bila predlagana izguba imunskega nadzora. Za noben drug virus ni bilo ugotovljeno, da bi imel pomembno vlogo pri patogenezi bolezni. Imunosupresija, ki jo povzroča presaditev solidnih organov ali hematopoetskih celic, imunosupresivno zdravljenje in okužba z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), ima večje tveganje za razvoj Hodgkinovega limfoma. Bolniki z virusom HIV imajo običajno napredovalejši stadij, nenavadne bezgavke in slabo prognozo. Študije so pokazale, da se pri istospolnih sorojencih bolnikov s Hodgkinovim limfomom desetkrat poveča HL, kar kaže na vlogo interakcij med geni in okoljem pri dovzetnosti za Hodgkinov limfom.[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneza

Hodgkinov limfom ima edinstvene neoplastične celice tako klasičnega kot NLP-HL tipa. Reed-Sternbergova (RS) celica je neoplastična velika večjedrna celica z dvema zrcalno podobnima jedroma (sovinim očesom) na reaktivnem celičnem ozadju. Celica RS je patognomonična za klasični HL. Celice RS izhajajo iz celic B zarodnega središča z mutacijami segmenta variabilne regije IgH. RS izločajo citokine za rekrutiranje reaktivnih celic, ki vključujejo IL-5 in transformirajoči rastni faktor beta (TGF-beta). Celica RS je običajno aneuploidna brez dosledne citogenetske nepravilnosti. V večini izoliranih celic RS so bile odkrite klonske preureditve genov Ig. Imunohistokemična barvanja za celice RS so pozitivna za CD30 in CD15, običajno pa negativna za CD20 in CD45, ki so pozitivni le v neoplastičnih celicah NLP-HL. Poleg CD15 in CD30 so celice RS običajno pozitivne na PAX5, CD25, HLA-DR, ICAM-1, Fascin, CD95 (apo-1/fas), TRAF1, CD40 in CD86. Obstajajo različice celic RS, ki vključujejo Hodgkinove celice, mumificirane celice in lakunarne celice. Hodgkinove celice so različice mononuklearnih celic RS.

Mumificirane celice kažejo zgoščeno citoplazmo in piknotična, rdečkasta jedra z nejasnim kromatinom. Lakunarne celice imajo večlobulirana jedra, majhne nukleole in obilno bledo citoplazmo, ki se med fiksacijo in disekcijo tkiva pogosto umakne, tako da jedro ostane v tem, kar je videti kot prazen prostor (lakunarni prostor).

Po drugi strani pa NLP-HL nima tipičnih celic RS, ima pa limfocitne in histiocitne celice, za katere so značilne večje celice z zvitimi večrežnjevitimi jedri (znane tudi kot "popcorn celice" ali LP celice). LP celice kažejo jedro z več nukleoli, ki so bazofilni in manjši od tistih v celicah RS. LP celice kažejo klonsko preurejene imunoglobulinske gene, ki jih najdemo le v izoliranih posameznih celicah LP. LP celice so običajno pozitivne na C020, CD45, EMA, CD79a, CD75, BCL6, BOB.1, OCT2 in J verigo.

Histopatologija

Morfologija se uporablja za razlikovanje med različicami Hodgkinovega limfoma in NLP-HL. Nodularna skleroza HL kaže delni nodularni vzorec rasti z vlaknastimi pasovi in vnetnim ozadjem. RS celice so redke. Vendar so lakunarne celice pogostejše. Mešana celičnost HL kaže difuzen ali nejasno nodularni vzorec rasti brez sklerotičnih pasov v vnetnem ozadju. Prisotna je lahko subtilna intersticijska fibroza, pogosto pa so vidne tudi klasične diagnostične Reed-Sternbergove celice.

Z limfociti bogat HL običajno kaže nodularni vzorec rasti na vnetnem ozadju, ki ga sestavljajo pretežno limfociti, z redkimi ali odsotnimi eozinofili ali nevtrofilci. Običajno so prisotne celice RS in Hodgkinove mononuklearne celice. HL z limfocitno deplecijo ima difuzni hipocelularni vzorec rasti s povečanimi območji fibroze, nekroze in nenavadnih vnetnih celic. Običajno so prisotne celice RS. Za NLPHL je značilna splošna nodularna arhitektura z LP celicami v ozadju majhnih limfocitov B, folikularnih dendritičnih celic in folikularnih limfocitov T. Skratka, morfologija in imunofenotip neoplastičnih celic ter infiltrata v ozadju sta ključnega pomena za diagnozo HL in njegovih različnih podtipov.

Simptomi Hodgkinov limfom pri otroku

Glavni simptom Hodgkinovega limfoma pri otrocih so povečane bezgavke (limfadenopatija).

Med ekstranodularnimi lokalizacijami je treba omeniti (do četrtino primerov) poškodbo vranice, pogosto sta v proces vključena plevra in pljuča. Možna je poškodba vseh organov - kosti, koža, jetra, kostni mozeg. Zelo redko opazimo rast tumorja v hrbtenjačo, specifično infiltracijo ledvic in ščitnice.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Limfadenopatija

Bezgavke so neboleče, goste in gibljive, pogosto razporejene v konglomerate, ni znakov vnetja. Povečanje bezgavk se pojavi postopoma in asimetrično. V 90 % primerov se sprva povečajo supradiafragmatične skupine bezgavk, v 60–80 % cervikalne, v 60 % mediastinalne. Povečane so lahko supra- in subklavijske, aksilarne, pa tudi intraabdominalne in dimeljske bezgavke.

Za lokalizacijo mediastinuma so značilne naslednje značilnosti:

• prizadete so bezgavke sprednjega in srednjega mediastinuma, redko timus;
• potek bolezni je lahko dolgo časa asimptomatski;
• z znatnim povečanjem se postopoma razvijejo značilni simptomi - obsesivno neproduktiven kašelj, sindrom superiorne vene cave (razširitev ven vratu, obraza), hripavost, disfagija, dispneja;
• možna rast v plevro, pljuča, sapnik, požiralnik z razvojem ustreznih simptomov (pogosteje se razvije plevritis, občasno perikarditis).

Splenomegalija

Vranica se pogosto poveča pri limfogranulomatozi, vendar ne vedno zaradi poškodbe tumorja (ko je organ odstranjen, se lezije odkrijejo le v 26 % primerov). Skoraj vedno se odkrije poškodba bezgavk vraničnega hiluma in paraaortnih bezgavk. Simptomi hipersplenizma se ne razvijejo niti pri izraziti splenomegaliji.

Poškodba pljuč pri limfogranulomatozi

Za poškodbo pljuč pri limfogranulomatozi so značilne naslednje značilnosti:

• bezgavke mediastinuma in/ali korena pljuč niso prizadete;
• lokalizacija in vrsta poškodbe se razlikujeta - peribronhialna, v obliki razširjenih žarišč, včasih z razpadom;
• odebelitev plevre s prisotnostjo izliva.

Natančna diagnoza je mogoča le s pomočjo MRI.

Poškodba osrednjega živčnega sistema

Pri napredovalem Hodgkinovem limfomu se lahko razvije prizadetost osrednjega živčevja, najpogosteje kot posledica širjenja iz paravertebralnih bezgavk vzdolž živčnih poti in žil v hrbtenični kanal in intrakranialno ali kot posledica diseminacije.

Simptome povzroča stiskanje možganskega tkiva s strani tumorja z razvojem pareze in paralize, pojavom bolečine, krčev in povečanega intrakranialnega tlaka.

Poškodbe kosti in kostnega mozga

Kosti so redko prizadete zaradi limfogranulomatoze; pogosteje je proces lokaliziran v vretencih in kolčnih sklepih.

Kostni mozeg je v patološki proces vključen v 5–10 % primerov. Lezija se diagnosticira, ko se med histološkim pregledom kostnega mozga, pridobljenega s trepanobiopsijo, odkrijejo žarišča limfogranulomatoznega tkiva z enim samim Hodgkinovim in Berezovsky-Sternbergovim celicami. Celice, specifične za Hodgkinov limfom, skoraj nikoli ne odkrijemo v aspiracijskem materialu. Lezija kostnega mozga je lahko skupaj s pogostim pojavom hemofagocitoze vzrok za citopenijo.

Hodgkinov limfom pogosto spremlja trombocitopenična purpura s tipično klinično sliko. Opažena je Coombs-pozitivna hemolitična anemija, ki lahko na začetku bolezni oteži preverjanje diagnoze.

[ 15 ]

Sindrom biološke aktivnosti

Pomemben in patognomoničen simptom Hodgkinovega limfoma je kompleks biološke aktivnosti, ki jo povzroča proizvodnja citokinov:

• intermitentna vročina (z zvišano telesno temperaturo nad 38 °C), ki ni povezana z okužbo in je ne olajša ustrezno protiinfekcijsko zdravljenje;
• obilno nočno potenje;
• izguba teže (pri določanju stopnje se upošteva izguba teže več kot 10 % v preteklih 6 mesecih).

Lahko se pojavijo tudi drugi simptomi (srbenje, šibkost, anoreksija), ki se med določanjem stadija ne upoštevajo.

Faze

Sistem stadija je način, s katerim onkolog povzame, kako daleč se je rak razširil. Sistem stadija Hodgkinovega limfoma je Luganska klasifikacija, ki temelji na starejšem sistemu Ann Arbor. Sestavljen je iz 4 stadijev, označenih z I, II, III in IV.

Sistem stadija za Hodgkinov limfom temelji na lokaciji limfadenopatije, številu in velikosti bezgavk ter na tem, ali je prizadetost zunajvozličnih bezgavk sistemska. Pogosto uporabljen sistem stadija bolezen deli na štiri stopnje:

• Faza I: poškodba posameznih področij bezgavk ali limfoidne strukture.
• Stadij II: prizadetost dveh ali več področij bezgavk na eni strani diafragme; število anatomskih področij je treba navesti v priponi (npr. II2) + prizadetost ene ali več skupin bezgavk na isti strani diafragme (II E). Število prizadetih skupin bezgavk je lahko navedeno v definiciji stadija.
• Stadij III: prizadetost bezgavk ali struktur na obeh straneh diafragme.
  • III1: z ali brez vraničnih, hilarnih, celiakalnih ali portalnih bezgavk
  • III2: s paraaortnimi, iliakalnimi ali mezenteričnimi bezgavkami
• Stadij IV: Prizadetost zunajvozličnih mest, ki niso označena z E (E: posamezno zunajvozlično mesto ali mesto, ki je poleg ali proksimalno znanemu bezgavčnemu mestu bolezni). Difuzna ali diseminirana prizadetost enega ali več nelimfoidnih organov ali tkiv, z ali brez prizadetosti bezgavk. Prizadetost jeter in kostnega mozga vedno označuje stadij IV.

Vsaki fazi se lahko dodeli tudi črka (A ali B). B se doda (npr. stopnja IIIB), če ima oseba katerega od teh simptomov B:

1. Izguba več kot 10 % telesne teže v preteklih 6 mesecih (brez diete).
2. Nepojasnjena temperatura, ne 38° C.
3. Obilno nočno potenje.

Če ima oseba kakršne koli simptome B, to običajno pomeni, da limfom napreduje, zato je pogosto priporočljivo intenzivnejše zdravljenje. Če ni simptomov B, se stadiju doda črka A.

Določanje stadija brez uporabe invazivnih metod je stadij. Razjasnitev širjenja tumorja s kirurškim posegom (laparotomija s splenektomijo, biopsija jeter in intraabdominalnih bezgavk, trepanalna biopsija) je kirurški stadij (v tem primeru se stadij razvrsti kot patološki). S sodobnimi vizualizacijskimi možnostmi se kirurški stadij uporablja vse manj pogosto, še posebej, ker obstaja tveganje za zaplete laparotomije s splenektomijo, kot so razvoj fulminantne sepse (kadar koli po operaciji), črevesna obstrukcija, adhezivna bolezen. Za preprečevanje sepse pred splenektomijo je treba bolnike cepiti proti pnevmokoku in Haemophilus influenzae.

Indikacije za uporabo določene metode stadija se določijo glede na terapevtske programe, ki se uporabljajo v kliniki. Če je osnova zdravljenja radioterapija, je treba s kirurškim stadijem čim natančneje določiti lokalizacijo lezije. V kompleksnih diagnostičnih situacijah je za pridobitev materiala lahko potreben kirurški poseg.

Odporni ali recidivni Hodgkinov limfom

Odporni ali recidivni HL ni del formalnega sistema za določanje stadija, vendar lahko zdravniki te izraze uporabljajo za opis, kaj se v nekaterih primerih zgodi z limfomom.

Izraza »odporna« ali »progresivna bolezen« se uporabljata, kadar limfom ne izgine ali med zdravljenjem napreduje (raste). Ponavljajoča se bolezen pomeni, da je Hodgkinov limfom po zdravljenju izginil, vendar se čez nekaj časa vrne. Ko se limfom vrne, je lahko na istem mestu, kjer se je začel, ali na drugem delu telesa. To se lahko zgodi kmalu po zdravljenju ali leta kasneje.

Obrazci

Različne vrste Hodgkinovega limfoma se lahko razvijejo, napredujejo in širijo različno, zato jih je mogoče zdraviti različno.

Klasični Hodgkinov limfom

Klasični Hodgkinov limfom (cHL) predstavlja več kot 9 od 10 primerov Hodgkinovega limfoma v razvitih državah.

Rakave celice v cHL se imenujejo Reed-Sternbergove celice. Te celice so običajno nenormalna vrsta limfocitov B. Povečane bezgavke pri ljudeh s cHL imajo običajno majhno število Reed-Sternbergovih celic in veliko normalnih imunskih celic okoli njih. Te nenormalne imunske celice povzročajo povečanje bezgavk.

Klasični Hodgkinov limfom ima 4 podtipe:

1. Nodularna skleroza ali NSCHL: To je najpogostejša vrsta Hodgkinove bolezni v razvitih državah, saj predstavlja približno 7 od 10 primerov. Najpogostejša je pri mladostnikih in mladih odraslih, lahko pa se pojavi pri ljudeh vseh starosti. Običajno se začne v bezgavkah v vratu ali prsih.
2. Mešanocelični limfom ali MCCHL: To je drugi najpogostejši tip, ki ga najdemo v približno 4 od 10 primerov. Večinoma ga opazimo pri ljudeh, okuženih z virusom HIV. Pojavlja se tudi pri otrocih in starejših odraslih. Lahko se začne v kateri koli bezgavki, najpogosteje pa se pojavi v zgornji polovici telesa.
3. Hodgkinov limfom s prevlado limfocitov: Ta podtip je redek. Običajno se začne v zgornji polovici telesa in se redko pojavi v več kot nekaj bezgavkah.
4. Limfocitni Hodgkinov limfom ali limfocitno izčrpavanje: To je redka oblika Hodgkinove bolezni. Pojavlja se predvsem pri starejših ljudeh in ljudeh z okužbo z virusom HIV. Je bolj agresiven kot druge vrste Hodgkinovega limfoma. Najpogosteje so prizadete bezgavke v trebuhu, pa tudi vranica, jetra in kostni mozeg.

Nodularni limfom s prevladujočimi limfociti Hodgkinov limfom

Nodularni limfom s prevladujočimi limfociti Hodgkinov limfom (NLPHL) predstavlja približno 5 % primerov. Rakave celice v NLPHL so velike celice, imenovane celice kokice (ker so videti kot kokice), ki so različice Reed-Sternbergovih celic. Te celice lahko slišite tudi kot limfocitne in histiocitne (L&H) celice.

NLPHL se običajno začne v bezgavkah na vratu in pod pazduhami. Lahko se začne pri ljudeh vseh starosti in je pogostejša pri moških kot pri ženskah. Ta vrsta HL ponavadi napreduje počasi in se zdravi drugače kot klasične vrste.

Zapleti in posledice

Kardiovaskularne bolezni (perikarditis, srčne napake in ishemična bolezen srca) zaradi radioterapije.

Poleg tega lahko zdravila, kot so antraciklini, povzročijo kardiomiopatijo.

Pljučna bolezen je lahko posledica zdravil, kot sta bleomicin in radioterapija.

Sekundarni rak je pogost vzrok obolevnosti in umrljivosti. Najpogostejša sekundarna maligna bolezen po zdravljenju pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom je pljučni rak.

Mielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemija je prav tako pomembna skrb po alkilacijski terapiji.

Drugi raki, ki se lahko razvijejo, vključujejo sarkom dojke, mehkega tkiva, trebušne slinavke in ščitnice.

Pojavijo se infekcijski zapleti, vendar jih je mogoče zdraviti z empirično antibiotično terapijo.

Končno se lahko pri bolnikih razvijejo depresija, periferna nevropatija, družinske težave in spolna disfunkcija.

Diagnostika Hodgkinov limfom pri otroku

Dokončna diagnoza Hodgkinovega limfoma se postavi z biopsijo bezgavke ali domnevnega organa. Pomembno je omeniti, da aspiracijska biopsija s tanko iglo ali biopsija jedra pogosto kažeta nespecifične rezultate zaradi nizkega deleža malignih celic in izgube arhitekturnih informacij. Zato je treba v primeru visokega suma na Hodgkinov limfom opraviti ekscizijsko biopsijo. Za postavitev dokončne diagnoze mora vzorec biopsije identificirati celico RS ali celico LP. Potrebne so nadaljnje preiskave za določitev stadija, v katerem je treba izvesti zdravljenje, in za zagotovitev prognostičnih informacij.

Laboratorijska diagnostika Hodgkinovega limfoma

Klinična analiza krvi razkrije zmerno nevtrofilijo in limfopenijo, skoraj vsi bolniki pa imajo povečano sedimentacijo eritrocitov (ESR). Možni sta zmerna eozinofilija in trombocitoza (te spremembe nimajo neposredne diagnostične vrednosti).

V biokemičnem krvnem testu ni specifičnih sprememb. Aktivnost laktat dehidrogenaze se ne poveča ali se poveča za največ 2-krat v primerjavi z normalnimi vrednostmi (večje povečanje aktivnosti je možno pri hemolizi). Povečanje koncentracije feritina, ceruloplazmina in fibrinogena nima diagnostične vrednosti, vendar se v nekaterih klinikah ti kazalniki upoštevajo kot prognostični dejavniki.

Specifične spremembe biokemijskih parametrov (povišane ravni direktnega in indirektnega bilirubina) so možne pri redkih začetnih lezijah jeter, pri holestazi zaradi stiskanja s tumorjem in tudi pri hemolitični anemiji.

Imunološke študije razkrivajo kvantitativne in kvalitativne motnje v T-celični imunosti tako med napredovanjem bolezni kot v remisiji. Te spremembe lahko trajajo še več let po okrevanju. Značilni so limfopenija, zmanjšanje števila T-pomagalcev v krvnem obtoku in zmanjšanje sposobnosti limfocitov za mitogenom stimulirano blastno transformacijo. Pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom lahko supresija kožnih testov za tuberkulin oteži diagnozo tuberkuloze. Ti kazalniki niso pomembni za diagnozo bolezni, vendar je treba stanje imunske pomanjkljivosti upoštevati pri spremljanju posameznikov, ki so preboleli limfogranulomatozo.

Za oceno poškodbe kostnega mozga pri Hodgkinovem limfomu je izvedba punkcijske aspiracijske biopsije skoraj vedno neinformativna. Obvezen element pregleda je trepanalna biopsija s štirih točk (razen pri stadijih IA in IIA bolezni).

Instrumentalna diagnostika Hodgkinovega limfoma

Diagnostična laparotomija se trenutno uporablja izjemno redko, le v izjemnih primerih, ko pridobitev tumorskega substrata ni mogoča na noben drug način. Med posegom se pregleda trebušna votlina, da se odkrijejo morebitne poškodbe. Potrebna je biopsija dostopnih skupin bezgavk, povečanih za več kot 1,5 cm, in marginalna biopsija obeh jetrnih režnjev. Splenektomija ni priporočljiva.

Pri diagnozi lahko pomagajo rentgenska slika prsnega koša, CT prsnega koša/trebuha/medenice in PET/CT preiskava. PET/CT preiskava je postala standardni test za oceno odziva na zdravljenje pri HL in večini limfomov. Na splošno je za diagnozo in določitev stadija Hodgkinovega limfoma potrebna celovita preiskava.

Radiografske metode pregleda niso potrebne toliko za potrditev diagnoze limfogranulomatoze, temveč za razjasnitev lokalizacije lezij, njihove razširjenosti, tj. za določitev stadija bolezni in obsega potrebnega protitumorskega zdravljenja.

Rentgensko slikanje prsnega koša je najbolj dostopna, obvezna in precej informativna metoda pregleda pri sumu na limfom. Slike se posnamejo v dveh projekcijah (direktni in lateralni), kar omogoča odkrivanje povečanih mediastinalnih bezgavk, infiltratov v pljučih, njihove velikosti in lokacije, stopnje premika prsnih organov, prisotnosti izliva v plevralni votlini in perikardialni votlini.

Ultrazvočni pregled trebušne votline in bezgavk zagotavlja informacije o povečanih bezgavkah in prisotnosti infiltratov v parenhimskih organih. Metoda se uporablja kot diagnostična študija prve izbire in za dinamično spremljanje za oceno rezultatov zdravljenja ali stanja remisije.

CT prsnega koša, trebušne votline in medenične votline je zelo informativna neinvazivna metoda, ki omogoča preverjanje prisotnosti in narave lezije, zlasti pri uporabi kontrasta. Vendar pa pri uporabi CT-ja vranica in jetrna vrata, mezenterične in iliakalne bezgavke niso jasno vidne. Pri otrocih, mlajših od 3 let, je CT lahko zaradi tehničnih razlogov težko izvedljiv (potreba po anesteziji).

MRI se uporablja za odkrivanje lezij kosti in osrednjega živčevja.

Radioizotopska diagnostika je uporabna za potrditev prisotnosti kostnih lezij (študija s tehnecijevimi pripravki) in spremljanje stanja remisije z kopičenjem radiofarmacevtika v mediastinalnih bezgavkah (študija s galijevimi pripravki).

Diferencialna diagnoza

Pri cervikalni obliki limfogranulomatoze sta vulgarni in tuberkulozni limfadenitis izključena. V takih primerih se žarišča kronične okužbe pogosto nahajajo v ustni votlini (parodontitis, kronični tonzilitis itd.), nazofarinksu (adenoiditis itd.), paranazalnih sinusih. Otipamo lahko simptome zastrupitve, vnetne spremembe v krvi in mehčanje bezgavke v središču. Poleg tega pridejo v poštev tudi Brill-Simmersova bolezen, infekcijska mononukleoza in levkemija. V primeru mediastinalnih lezij je treba razlikovati od tuberkuloze, sarkoidoze, tumorjev timusa, ne-Hodgkinovih limfomov in dermoidnih cist. V primeru intraabdominalnih lezij se diferencialna diagnoza izvaja s tuberkuloznim mezadenitisom, psevdotuberkulozo, ne-Hodgkinovimi limfomi, v primeru hepatosplenomegalije pa z boleznimi kopičenja, portalno hipertenzijo, kroničnim hepatitisom, jetrno cirozo, tumorji.

Zdravljenje Hodgkinov limfom pri otroku

Zdravljenje Hodgkinovega limfoma je v veliki meri odvisno od histoloških značilnosti, stadija bolezni in prisotnosti ali odsotnosti prognostičnih dejavnikov. Cilj zdravljenja bolnikov s Hodgkinovim limfomom je ozdravitev bolezni ob hkratnem nadzoru kratkoročnih in dolgoročnih zapletov.

Hodgkinov limfom je sistemska bolezen, ki jo je za doseganje najboljših rezultatov najbolje zdraviti z interdisciplinarno ekipo.

Zdravljenje Hodgkinovega limfoma v prvi vrsti izvajajo onkologi. Vendar pa lahko bolnik s simptomi, ki kažejo na limfom, najprej obišče osebnega zdravnika ali medicinsko sestro. Ključna je hitra napotitev k specialistu, da se lahko začne zdravljenje.

Zdravljenje Hodgkinovega limfoma je v veliki meri odvisno od histoloških značilnosti, stadija bolezni in prisotnosti ali odsotnosti prognostičnih dejavnikov. Cilj zdravljenja bolnikov s Hodgkinovim limfomom je ozdravitev bolezni ob hkratnem nadzoru kratkoročnih in dolgoročnih zapletov.

Farmacevt mora pacienta poučiti o zdravilih, njihovih koristih in stranskih učinkih. Poleg tega mora farmacevt zagotoviti, da je pacient pred izdajo zdravil opravil priporočene predoperativne preiskave. Onkološka medicinska sestra mora spremljati pacienta glede akutnih stranskih učinkov kemoterapevtskih zdravil in ga poučiti o tem, kako zmanjšati zaplete. [ 16 ]

Ker mnogi bolniki razvijejo tesnobo in depresijo, se morajo posvetovati s psihiatrom.

Dietetik mora pacienta poučiti o tem, kaj naj je in čemu se mora izogibati.

V različnih državah so razvili številne programe zdravljenja Hodgkinovega limfoma. Njihova glavna elementa sta radioterapija in polikemoterapija z uporabo relativno ozkega nabora zdravil. Uporabiti je mogoče samo radioterapijo, samo kemoterapijo ali kombinacijo obeh metod. Programi radioterapije in kemoterapije za limfogranulomatozo se nenehno izboljšujejo: njihova učinkovitost se povečuje, takojšnja in pozna toksičnost se zmanjšuje brez razvoja odpornosti. Taktiko zdravljenja Hodgkinovega limfoma določata stadij bolezni in starost bolnika. [ 17 ]

Zdravljenje Hodgkinovega limfoma pri otrocih se nekoliko razlikuje od zdravljenja pri odraslih. Pri odraslih je glavni cilj zdravljenja Hodgkinovega limfoma ozdravitev limfoma. Zdravniki prilagajajo zdravljenje glede na otrokovo starost, obseg limfoma, odziv limfoma na zdravljenje in druge dejavnike. [ 18 ]

Če je otrok že dosegel puberteto in so mišice in kosti popolnoma razvite, je zdravljenje običajno enako kot pri odraslih. Če pa otrok še ni dosegel svoje polne velikosti, bo kemoterapija (kemoterapija) verjetno boljša od radioterapije. To je zato, ker lahko sevanje vpliva na rast kosti in mišic ter preprečuje otrokom, da bi dosegli svojo normalno velikost.

Otroška telesa običajno kratkoročno bolje prenašajo kemoterapijo kot odrasla. Vendar so nekateri neželeni učinki pri otrocih pogostejši. Ker so nekateri od teh neželenih učinkov lahko dolgotrajni in zaradi poznih učinkov, potrebujejo preživeli raka v otroštvu skrbno spremljanje do konca življenja.

Večina otrok z rakom v Združenih državah Amerike se zdravi v centru, ki je del otroške onkološke skupine (COG). Vsi ti centri so povezani z univerzo ali otroško bolnišnico.

V teh centrih zdravniki, ki zdravijo otroke s Hodgkinovim limfomom, pogosto uporabljajo načrte zdravljenja, ki so del kliničnih preskušanj. Cilj teh študij je najti najboljša zdravljenja, ki povzročajo najmanj stranskih učinkov.

Zdravljenje klasičnega Hodgkinovega limfoma pri otrocih

Pri zdravljenju otrok s klasičnim Hodgkinovim limfomom zdravniki pogosto kombinirajo kemoterapijo (kemoterapijo) z nizkim odmerkom sevanja. Kemoterapija pogosto vključuje kombinacije številnih zdravil, ne le običajnega režima ABVD za odrasle, zlasti pri raku, ki ima neugodne značilnosti ali je v napredovalem stadiju. Ta pristop ima odlične stopnje uspešnosti, tudi pri otrocih z napredovalo boleznijo.

• Stadij IA in IIA, ugoden

Zdravljenje se običajno začne samo s kemoterapijo, z najnižjim odmerkom, ki je lahko kurativen. Za ugotavljanje, ali zdravljenje deluje in/ali ali je v telesu prisoten kakšen limfom, se lahko uporabi PET preiskava. Če se HL ne pozdravi popolnoma, bo morda potrebna radioterapija ali dodatna kemoterapija.

Raziskave so pokazale, da je HL pri otrocih mogoče zdraviti brez uporabe sevanja. S tem se izognemo morebitnim dolgoročnim težavam. Vendar pa sta pri uporabi radioterapije odmerek in tretirano območje čim manjša. Če se pri deklicah in mladih ženskah sevanje nanaša na spodnji del telesa, je treba jajčnike zaščititi, da se ohrani plodnost.

• Faze I in II, neugodne

Zdravljenje bo verjetno sestavljeno iz intenzivnejše kemoterapije v kombinaciji z radioterapijo, vendar bosta odmerek in polje sevanja še vedno minimalna.

• Fazi III in IV

Zdravljenje vključuje intenzivnejšo kemoterapijo, bodisi samostojno bodisi v kombinaciji z nizkoodmerno radioterapijo, na območjih z obsežno boleznijo (območja z veliko limfoma).

Zdravljenje recidivnega ali refraktornega Hodgkinovega limfoma

Če se limfom ponovi ali ni več ozdravljiv, se lahko poskusijo različni kemoterapevtski režimi. Druge možnosti lahko vključujejo presaditev matičnih celic ali zdravljenje z imunoterapevtskimi zdravili (včasih skupaj s kemoterapijo).

Zdravljenje nodularnega limfoma s prevladujočimi limfociti Hodgkinovega limfoma pri otrocih

Nodularni limfom s prevladujočimi limfociti Hodgkinov limfom (NLPHL) je pri otrocih zelo redek. Ni enega samega učinkovitega zdravljenja, uporabljena zdravljenja pa so pogosto zelo podobna tistim, ki se uporabljajo za zdravljenje cHL in/ali tistim, ki se uporabljajo za zdravljenje NLPHL pri odraslih.

Obstaja ena izjema: pri otrocih v zgodnji fazi NLPHL je lahko edino potrebno zdravljenje operacija odstranitve prizadete bezgavke. Po operaciji te otroke skrbno spremljamo glede znakov limfoma. Če se pojavi ponovitev, se lahko uporabi kemoterapija.

Polikemoterapevtski režimi MOPP (mustargen, vinkristin, prokarbazin in prednizolon) in ABVD (doksorubicin, bleomicin, vinblastin, dakarbazin), predlagani v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja, so osnovni v številnih protokolih za zdravljenje limfogranulomatoze. Uporabljajo se kot prva linija terapije v izmeničnem režimu z različno pogostostjo, odvisno od stadija, z obsevanjem ali brez njega. Po podatkih otroške bolnišnice Univerze Stanford (ZDA) je 5-letno preživetje brez recidiva (RFS) s takšno taktiko 95 %. Enako načelo uporablja francoska delovna skupina za zdravljenje Hodgkinove bolezni. Zaradi visoke onkogenosti mustargena ga v sodobnih protokolih nadomešča ciklofosfamid (potek COPP), v tečaje polikemoterapije pa so vključeni etopozid, ifosfamid, lomustin, citarabin, zdravila na osnovi platine. Za zdravljenje odpornih oblik limfogranulomatoze se vse pogosteje uporabljata imunoterapija in presaditev hematopoetskih matičnih celic (predvsem avtolognih). [ 19 ]

Presaditev hematopoetskih matičnih celic se izvaja pri neodzivnih ali recidivnih bolnikih.

Rezultatov zdravljenja Hodgkinovega limfoma v domačih klinikah pred devetdesetimi leti prejšnjega stoletja ni mogoče pravilno oceniti zaradi pomanjkanja enotne definicije stadija in uporabljenih metod zdravljenja. V zadnjem desetletju večina specializiranih otroških klinik uporablja protokol zdravljenja limfogranulomatoze, ki so ga razvili nemški pediatrični onkohematologi. Ta protokol je pokazal visoko učinkovitost z nizko toksičnostjo HD-DAL-90: preživetje brez dogodkov 10 let je bilo 81 %, celokupno preživetje pa 94 %.

Vsi bolniki s Hodgkinovim limfomom potrebujejo dolgoročno spremljanje, ki vključuje:

• Letni zdravniški pregled.
• Obvladovanje dejavnikov tveganja za srčne bolezni.
• Cepljenje bolnikov po splenektomiji.
• Stresni test ali ehokardiogram.
• Ultrazvok karotid.
• TSH, biokemija krvi in popolna krvna slika.
• Merjenje ravni lipidov in glukoze.
• Mamografija pri ženskah.
• CT prsnega koša z nizkim odmerkom za odkrivanje pljučnih lezij.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Preprečevanje

Nekatere znane dejavnike tveganja za Hodgkinov limfom (HL) je mogoče spremeniti (kajenje ali prekomerna telesna teža), zato večine primerov bolezni trenutno ni mogoče preprečiti.

Znano je, da okužba z virusom HIV, ki povzroča aids, poveča tveganje, zato je eden od načinov za omejitev tveganja izogibanje znanim dejavnikom tveganja za HIV, kot sta intravenska uporaba drog ali nezaščiten spolni odnos z neznanimi spolnimi partnerji.

Drug dejavnik tveganja za HL je okužba z virusom Epstein-Barr (povzročitelj infekcijske mononukleoze ali mononukleoze), vendar ni znanega načina za preprečevanje te okužbe.

Napoved

Hodgkinova bolezen pri otrocih ima drugačno prognozo, ki je odvisna predvsem od stadija, v katerem se zdravljenje začne. Pri lokalnih oblikah limfogranulomatoze (IA, IIA) je popolno okrevanje možno pri 70–80 % otrok, čeprav je popolna remisija dosežena pri 90 %. O okrevanju lahko govorimo šele 10 let po zaključku uspešnega primarnega zdravljenja. Večina recidivov se pojavi v prvih 3–4 letih po koncu terapije. 5-letna skupna stopnja preživetja v 1. ali 2. stadiju približno 90 %; po drugi strani pa je 5-letna stopnja preživetja pri 4. stadiju bolezni približno 60 %.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]