Irinotekan

Irinotekan ima citostatični in protitumorski učinek. Zdravilo posebej upočasni aktivnost topoizomeraze I, ki učinkuje predvsem v fazi S celičnega cikla.

Zdravilo je predhodnik lipofilnega razgradnega produkta SN-38 (topnega v vodi). Element SN-38 je približno 1000-krat močnejši od irinotekana; zavira aktivnost topoizomeraze I, ki jo izločajo neoplastične celične linije pri glodalcih ali ljudeh. [1]

Indikacije Irinotekan

Uporablja se pri zdravljenju metastatskim ali lokalno naprednih oblik iz danke in debelega črevesa raka: v kombinaciji s Ca folinata in fluorouracilom v osebe, ki še niso dobivali kemoterapije.

Predpisano je v monoterapiji za ljudi z napredovanjem patologije po izvajanju standardnih postopkov protitumorskega zdravljenja.

Obrazec za sprostitev

Sprostitev zdravilne učinkovine se izvede v obliki koncentrata za infuzijsko tekočino (0,04, 0,1 in 0,3 g) - v 2 -mililitrski steklenici. Znotraj pakiranja - 1 takšna steklenica.

Farmakodinamika

Zdravilo sodeluje v presnovnih procesih s tvorbo aktivnega presnovnega produkta SN-38, ki je močnejši od irinotekana. Te komponente normalizirajo združevanje DNA in topoizomeraze I in s tem preprečujejo replikacijo. Irinotekan ima antiholinesterazni učinek.

Testiranje citotoksičnosti in vitro je pokazalo, da je SN-38 aktivnejši od irinotekana (2-2000-krat). V tem primeru je vrednost AUC za presnovek SN-38 znotraj 2-8% od iste ravni irinotekana; sinteza beljakovin (večinoma z albuminom) je 95% za SN-38 v primerjavi s 30-68% za irinotekan. Zaradi tega ni mogoče določiti natančnega prispevka elementa SN-38 k sistemski izpostavljenosti zdravilu. [2]

Obe komponenti imata aktivno laktacijsko obliko in obstajata tudi v neaktivni obliki aniona hidroksi kisline. Obe obliki sta v kislinsko odvisnem ravnovesju (povečanje pH spodbuja nastanek laktona, alkalni medij pa postane dejavnik pri nastanku aniona hidroksi kisline). [3]

Farmakokinetika

Pri intravenski infuziji je vrednost izločanja irinotekana v plazmi večeksponentna; razpolovni čas v terminalni fazi je v 6-12 urah. SN-38 ima končni razpolovni čas 10-20 ur.

Pri uporabi porcij 0,05-0,35 g / m2 se vrednost AUC irinotekana linearno poveča; AUC SN - 38 s povečanjem odmerka ne narašča tako sorazmerno. Cmax v plazmi komponente SN-38 pogosto opazimo v 1 uri po zaključku 1,5-urne infuzije zdravila.

Procesi presnove zdravil potekajo predvsem v jetrih pod vplivom encima karboksilestraze s tvorbo SN-38. Ta presnovek je nadalje vključen v konjugacijo in tvori glukuronid, ki ni tako aktiven. Raven glukuronidne aktivnosti elementa SN-38 je bila med citotoksičnimi testi in vitro z uporabo 2 celičnih linij 1 / 50-1 / 100 vrednosti SN-38.

Izločanje skozi ledvice je 11–20% za nespremenjeni irinotekan, manj kot 1% za SN-38 in 3% za glukuronid SN-38. Sistemsko žolčno in ledvično izločanje zdravila v obdobju 48 ur po uporabi je bilo pri 2 bolnikih približno 25% (0,1 g / m2) in 50% (0,3 g / m2).

Vd indeks na končni stopnji izločanja irinotekana je 110 l / m2. Splošne vrednosti očistka irinotekana so 13,3 l / h / m2.

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo je treba dajati skozi intravensko infuzijo, ki traja v 0,5-1,5 urah. Za izbiro osebnega režima uporabe in velikosti odmerka je treba uporabiti posebno literaturo.

Pri monoterapiji je velikost obroka irinotekana 0,125 g / m2 vsak teden v obdobju 1 meseca v obliki 1,5-urne intravenske infuzije v 2-tedenskih intervalih. Odmerek 0,35 g / m2 se lahko uporabi tudi v 3-tedenskih intervalih v obliki 60-minutne IV infuzije.

V primeru kompleksne kemoterapije skupaj s Ca folinatom in fluorouracilom je odmerek zdravila za vsak teden 0,125 g / m2. Za neprekinjeno infuzijo enkrat na 2 tedna je velikost obroka 0,18 g / m2.

• Vloga za otroke

Ne uporablja se v pediatriji (v tej kategoriji ni podatkov o terapevtski učinkovitosti in varnosti zdravila).

Uporaba Irinotekan med nosečnostjo

Med dojenjem in nosečnostjo je prepovedano predpisovati zdravilo Irinotecan.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami:

• huda nestrpnost do irinotekana;
• vnetje v črevesni regiji, ki je kronične narave, ali črevesna blokada;
• močno zatiranje hematopoetskih procesov v kostnem mozgu;
• serumski bilirubin, ki je več kot trikrat višji od zgornje mejne vrednosti;
• bolnikovo zdravstveno stanje, po oceni ECOG je> 2;
• uporabite skupaj s cepivom proti amarilozi.

Stranski učinki Irinotekan

Glavni stranski simptomi:

• težave s hematopoetsko funkcijo: pogosto so prisotne levko-, nevtro- ali trombocitopenija in anemija. Poleg tega obstajajo poročila o razvoju trombemboličnih zapletov v venah in arterijah (med njimi infarkt miokarda, tromboza (tudi arterijska), angina pektoris, ishemija srčne mišice, tromboflebitis (tudi DVT nog)) in možganska kap; možne so tudi motnje v možganih ali perifernih žilah, PE ali tromboembolija žil nog, nenadna smrt, srčni zastoj in vaskularne motnje);
• motnje v prebavnem traktu: driska, anoreksija, slabost, kolcanje, bolečine v trebuhu, mukozitis, bruhanje, zaprtje in kandidiaza v prebavnem traktu. Občasno so opazili črevesno obstrukcijo, perforacijo črevesja, kolitis psevdomembranskega tipa, krvavitve v prebavnem traktu, povečanje aktivnosti lipaze ali amilaze. Driska, ki se pojavi več kot 24 ur po uporabi zdravila (zapoznela), je njen toksični simptom, ki omejuje odmerek;
• motnje delovanja NA: krči ali trzanje mišic neprostovoljne narave, astenija, cefalalgija, parestezija, zmedenost in motnje hoje;
• lezije v dihalnih organih: infiltrati v pljučih, dispneja in izcedek iz nosu;
• znaki alergije: občasno se pojavijo epidermalni simptomi, izpuščaji, anafilaktoidne manifestacije in anafilaksija;
• drugi: zvišana telesna temperatura, lokalni simptomi, alopecija, prehodna motnja govora in dehidracija. Poleg tega se razvije začasno povečanje aktivnosti alkalne fosfataze, transaminaz in GGT, kreatinina, bilirubina in dušika sečnine v serumu, bolečine, sepse, hiponatriemije, -volemije, -kalemije ali -magnezemije, motenj v delovanju CVS, teže izguba in omedlevica. Lahko se pojavijo tudi bolečine v prsnici, okužba urogenitalnega sistema in sindrom razgradnje tumorja. Redko se pri ljudeh, ki so doživeli dehidracijo zaradi bruhanja ali driske, ali pri ljudeh s sepso, pojavi akutna odpoved ledvic in ledvična disfunkcija, nezadosten pretok krvi ali hipotenzija.

Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja se lahko pojavijo driska in nevtropenija.

Potrebna je hospitalizacija, simptomatski ukrepi in natančno opazovanje delovanja vitalnih telesnih sistemov. Zdravilo nima protistrupa.

Interakcije z drugimi zdravili

Ker ima zdravilo antiholinesterazni učinek, se lahko pri uporabi skupaj s suksametonijevimi solmi podaljša živčno -mišična blokada; v primeru uporabe v kombinaciji z mišičnimi relaksanti nedepolarizirajočega tipa se lahko razvije antagonistični učinek na živčno-mišično blokado.

Uporaba v kombinaciji z radioterapijo in mielosupresivi poveča toksični učinek na kostni mozeg (trombocitoza, levkopenija).

Kombinacija zdravil s kortikosteroidi (na primer deksametazon) poveča verjetnost hiperglikemije (zlasti pri diabetikih ali ljudeh z nizko toleranco za glukozo) in limfocitopenije.

Uvedba skupaj z diuretiki poveča dehidracijo, ki se razvije zaradi bruhanja in driske. Uporaba odvajal v kombinaciji z irinotekanom lahko poveča resnost in pogostost driske.

Uporaba v kombinaciji s prokloroperazinom poveča tveganje za simptome akatizije.

Kombinacija zdravila z zeliščnimi snovmi, ki vsebujejo Hypericum perforatum, in poleg tega z antikonvulzivi, ki inducirajo izoencim CYP3A (kot so fenobarbital, karbamazepin ali fenitoin), povzroči znižanje plazemske ravni aktivnega razgradnega produkta SN-38.

Zdravilo in njegov aktivni presnovek SN-38 sodelujeta v presnovnih procesih z uporabo izoencima CYP3A4 in UDP-GT1A1. Uvedba zdravil s snovmi, ki upočasnijo delovanje izoencima CYP3A4 ali UDP-HT1A1, lahko povzroči povečanje skupne izpostavljenosti aktivne snovi in produkta razkroja SN-38. To točko je treba upoštevati pri uporabi kombinacije takšnih zdravil.

Sočasna uporaba z atazanavirjem, ketokonazolom in poleg zdravil, ki zavirajo izoencime CYP3A in UGT1A1, lahko povzroči zvišanje plazemskega indeksa produkta razgradnje SN-38.

Zdravila ni mogoče mešati z drugimi zdravili v isti steklenički.

Uporaba oslabljenega ali živega cepiva pri ljudeh, ki se zdravijo z zdravili proti raku (med njimi z irinotekanom), lahko povzroči hude ali smrtne okužbe. Osebam, ki uporabljajo irinotekan, je treba zavrniti dajanje živega cepiva. Lahko se daje inaktivirano ali ubijeno cepivo, vendar je odziv nanj lahko oslabljen.

Kombinacija zdravila z bevacizumabom lahko povzroči obojestransko povečanje toksičnih učinkov.

Pogoji shranjevanja

Irinotekan je treba hraniti pri temperaturah, ki ne presegajo 25 ° C. Pri temperaturi znotraj meje 15-25 ° C lahko zdravilo hranite največ 24 ur, v primeru razredčitve s 5% dekstrozo pa pri temperaturi znotraj 2-8 ° C, v 48 urah.

Rok uporabnosti

Irinotekan se lahko uporablja 24 mesecev od trenutka, ko je terapevtska snov dana na trg.