Irinotekan

Irinotekan ima citostatične in protitumorske učinke. Zdravilo specifično zavira aktivnost topoizomeraze I, deluje predvsem v S-fazi celičnega cikla.

Zdravilo je predhodnik lipofilnega razgradnega produkta SN-38 (v vodi topen tip). Element SN-38 je približno 1000-krat močnejši od irinotekana, zavira aktivnost topoizomeraze I, ki jo izločajo tumorske celične linije pri glodavcih ali ljudeh. [ 1 ]

Indikacije Irinotekan

Uporablja se za zdravljenje metastatskih ali lokalno napredovalih oblik karcinoma danke in debelega črevesa: v kombinaciji s kalcijevim folinatom in fluorouracilom pri posameznikih, ki predhodno niso bili zdravljeni s kemoterapijo.

Predpisano je kot monoterapija za ljudi s progresijo patologije po standardnih postopkih protitumorskega zdravljenja.

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se sprošča v obliki koncentrata za infuzijsko tekočino (0,04, 0,1 in 0,3 g) - znotraj 2 ml stekleničke. V pakiranju je 1 taka steklenička.

Farmakodinamika

Zdravilo sodeluje v presnovnih procesih z nastankom aktivnega presnovnega produkta SN-38, ki je močnejši od irinotekana. Te komponente normalizirajo povezavo DNK in topoizomeraze I, s čimer preprečujejo replikacijo. Irinotekan ima antiholinesterazni učinek.

In vitro testiranje citotoksičnosti je pokazalo, da je SN-38 aktivnejši od irinotekana (2–2000-krat). Vrednost AUC za presnovek SN-38 je znotraj 2–8 % vrednosti irinotekana; sinteza beljakovin (predvsem z albuminom) je za SN-38 95 % v primerjavi s 30–68 % za irinotekan. Zaradi tega je nemogoče določiti natančen prispevek elementa SN-38 k sistemski izpostavljenosti zdravilu. [ 2 ]

Obe komponenti imata aktivno laktonsko obliko in obstajata tudi v neaktivni obliki hidroksikislinskega aniona. Obe obliki obstajata v ravnovesju, odvisnem od kislosti (zvišanje pH spodbuja nastanek laktona, medtem ko alkalno okolje postane dejavnik pri nastanku hidroksikislinskega aniona). [ 3 ]

Farmakokinetika

Pri intravenski uporabi je hitrost izločanja irinotekana iz plazme multieksponentna; končni razpolovni čas je 6–12 ur. Za SN-38 je končni razpolovni čas 10–20 ur.

Pri uporabi odmerkov 0,05–0,35 g/m2 se vrednost AUC irinotekana linearno povečuje; vrednost AUC SN-38 se ne povečuje sorazmerno z naraščajočim odmerkom. Plazemska raven Cmax komponente SN-38 se pogosto opazi v 1 uri po zaključku 1,5-urne infuzije zdravila.

Presnova zdravila poteka predvsem v jetrih pod vplivom encima karboksilesteraze, pri čemer nastane SN-38. Ta presnovek nato sodeluje pri konjugaciji, pri čemer nastane glukuronid, ki ni tako aktiven. Raven aktivnosti glukuronida elementa SN-38 je bila med testiranjem citotoksičnosti in vitro z uporabo dveh celičnih linij 1/50–1/100 vrednosti SN-38.

Izločanje nespremenjenega irinotekana skozi ledvice znaša 11–20 %, SN-38 manj kot 1 % in SN-38 glukuronid v 3 %. Sistemsko izločanje zdravila z žolčem in skozi ledvice v 48-urnem obdobju po uporabi pri 2 bolnikih je bilo približno 25 % (0,1 g/m2) oziroma 50 % (0,3 g/m2).

Vrednost Vd v terminalni fazi izločanja irinotekana je 110 l/m2. Skupne vrednosti očistka irinotekana so 13,3 l/h/m2.

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo je treba dajati z intravensko infuzijo, ki traja 0,5–1,5 ure. Za izbiro osebnega režima in odmerjanja je potrebna uporaba strokovne literature.

Za monoterapijo je odmerek irinotekana 0,125 g/m2, vsak teden prvi mesec v obliki 1,5-urne intravenske infuzije v 2-tedenskih intervalih. Odmerek 0,35 g/m2 se lahko uporabi tudi v 3-tedenskih intervalih v obliki 60-minutne intravenske infuzije.

Pri kombinirani kemoterapiji s kalcijevim folinatom in fluorouracilom je tedenski odmerek zdravila 0,125 g/m2. Za dolgotrajno infuzijo enkrat v 2-tedenskih intervalih je odmerek 0,18 g/m2.

• Vloga za otroke

Ne uporablja se v pediatriji (ni podatkov o terapevtski učinkovitosti in varnosti zdravila v tej kategoriji).

Uporaba Irinotekan med nosečnostjo

Irinotekan je prepovedan med dojenjem in nosečnostjo.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami:

• huda intoleranca na irinotekan;
• vnetje v črevesnem predelu, ki je kronične narave, ali črevesna obstrukcija;
• močno zatiranje hematopoetskih procesov v kostnem mozgu;
• raven bilirubina v serumu, ki je več kot trikrat višja od ZMN;
• bolnikovo zdravstveno stanje je po oceni ECOG >2;
• uporaba v kombinaciji s cepivom proti amarilozi.

Stranski učinki Irinotekan

Glavni stranski učinki:

• težave s hematopoetsko funkcijo: pogosto se pojavijo levkopenija, nevtro- ali trombocitopenija in anemija. Poleg tega obstajajo poročila o trombemboličnih zapletih v venah in arterijah (vključno z miokardnim infarktom, trombozo (tudi arterijsko), angino pektoris, miokardno ishemijo, tromboflebitisom (tudi globoko vensko trombozo nog) in možgansko kapjo; možne so tudi motnje krvnega obtoka v možganih ali perifernih žilah, pljučna embolija ali trombembolija žil nog, nenadna smrt, srčni zastoj in žilne motnje);
• Prebavne motnje: driska, anoreksija, slabost, kolcanje, bolečine v trebuhu, mukozitis, bruhanje, zaprtje in kandidoza v prebavilih. Redko so opazili črevesno obstrukcijo, črevesno perforacijo, psevdomembranski kolitis, krvavitve v prebavilih, povečano aktivnost lipaze ali amilaze. Driska, ki se pojavi več kot 24 ur po uporabi zdravila (zapoznela), je njegov toksični simptom, ki omejuje odmerek;
• motnje živčnega sistema: nehotni mišični krči ali trzanje, astenija, cefalgija, parestezija, zmedenost in motnje hoje;
• lezije v dihalnem sistemu: infiltrati v pljučih, dispneja in izcedek iz nosu;
• znaki alergije: občasno se pojavijo epidermalni simptomi, izpuščaji, anafilaktoidne manifestacije in anafilaksa;
• Drugo: vročina, lokalni simptomi, alopecija, prehodna motnja govora in dehidracija. Poleg tega se lahko pojavijo prehodno zvišanje alkalne fosfataze, transaminaze in GGT, kreatinina, bilirubina in sečnine v serumu, bolečina, sepsa, hiponatremija, -volemija, -kaliemija ali -magneziemija, kardiovaskularna disfunkcija, izguba teže in sinkopa. Pojavijo se lahko tudi bolečine v prsih, urogenitalne okužbe in sindrom lize tumorja. Redko se lahko pri ljudeh, ki so doživeli dehidracijo zaradi bruhanja ali driske, ali pri ljudeh s sepso, pojavijo akutna odpoved ledvic in ledvična disfunkcija, slab pretok krvi ali hipotenzija.

Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja se lahko pojavita driska in nevtropenija.

Potrebna je hospitalizacija, simptomatski ukrepi in skrbno spremljanje vitalnih telesnih sistemov. Zdravilo nima protistrupa.

Interakcije z drugimi zdravili

Ker ima zdravilo antiholinesterazni učinek, se lahko pri sočasni uporabi s suksametonijevimi solmi nevromuskularna blokada podaljša; pri uporabi v kombinaciji z nedepolarizirajočimi mišičnimi relaksanti pa se lahko razvije antagonistični učinek glede na nevromuskularno blokado.

Uporaba v kombinaciji z radioterapijo in mielosupresivi poveča toksični učinek na kostni mozeg (trombocitopenija, levkopenija).

Kombinacija zdravila z GCS (na primer deksametazonom) poveča verjetnost hiperglikemije (zlasti pri diabetikih ali ljudeh z nizko toleranco za glukozo) in limfopenije.

Uporaba z diuretiki poveča dehidracijo zaradi bruhanja in driske. Uporaba odvajal v kombinaciji z irinotekanom lahko poveča resnost in pogostost driske.

Uporaba v kombinaciji s proklorperazinom poveča tveganje za razvoj simptomov akatizije.

Kombinacija zdravila z zeliščnimi snovmi, ki vsebujejo Hypericum perforatum, kot tudi z antikonvulzivi, ki inducirajo izoencim CYP3A (kot so fenobarbital, karbamazepin ali fenitoin), povzroči zmanjšanje plazemske ravni aktivnega produkta razgradnje SN-38.

Zdravilo in njegov aktivni presnovek SN-38 sodelujeta v presnovnih procesih s pomočjo izoencima CYP3A4 in UDP-GT1A1. Uvedba zdravil s snovmi, ki upočasnjujejo delovanje izoencima CYP3A4 ali UDP-GT1A1, lahko povzroči povečanje skupne izpostavljenosti aktivni snovi in razgradnemu produktu SN-38. To je treba upoštevati pri uporabi kombinacije takšnih zdravil.

Sočasna uporaba z atazanavirjem, ketokonazolom in tudi z zdravili, ki zavirajo izoencima CYP3A in UGT1A1, lahko povzroči zvišanje plazemske ravni razgradnega produkta SN-38.

Zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili v isti steklenički.

Uporaba oslabljenega ali živega cepiva pri ljudeh, ki se zdravijo z zdravili proti raku (vključno z irinotekanom), lahko povzroči hude ali smrtne okužbe. Pri ljudeh, ki jemljejo irinotekan, se je treba izogibati živim cepivom. Inaktivirana ali ubita cepiva se lahko dajejo, vendar je odziv nanje lahko oslabljen.

Kombinacija zdravila z bevacizumabom lahko povzroči medsebojno povečanje toksičnih učinkov.

Pogoji shranjevanja

Irinotekan shranjujte pri temperaturi, ki ne presega 25 °C. Pri temperaturi 15–25 °C se zdravilo lahko shranjuje največ 24 ur, v primeru redčenja s 5 % dekstrozo pa pri temperaturi 2–8 °C 48 ur.

Rok uporabnosti

Irinotekan se lahko uporablja 24 mesecev od datuma prodaje terapevtske snovi.