Kronična granulomatozna bolezen

Kronična granulomatozna bolezen je dedna motnja, ki jo povzroča okvara sistema za tvorbo superoksidnih anionov v nevtrofilcih kot odziv na stimulacijo z mikroorganizmi. Ta motnja temelji na gensko programiranih spremembah v strukturi ali pomanjkanju encima NADPH oksidaze, ki katalizira redukcijo kisika v njegovo aktivno obliko, superoksid. Superoksid je glavna komponenta respiratornega izbruha, ki uničuje mikroorganizme. Zaradi genetske okvare je blokirana znotrajcelična smrt bakterij in gliv, ki so sposobne proizvajati lastno katalazo (katalaza-pozitivne - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). Glede na resnost okvare obstajajo 4 glavne vrste kronične granulomatozne bolezni: popolna odsotnost tvorbe (X-vezana oblika - 75 % primerov), delna pomanjkljivost, strukturna okvara, ki vodi do disfunkcije ali regulacije tvorbe NADPH oksidaze. Lokalizacija in narava genskih preureditev, ki so podlaga za bolezen, ter klinične značilnosti variant so znane.

Incidenca kronične granulomatozne bolezni je od 1:1.000.000 do 1:250.000 prebivalstva (1 na 200.000–250.000 živorojenih). Prizadeti so predvsem dečki, veliko manj pogosto deklice.

Anamneza kronične granulomatozne bolezni

Dve leti po Brutonovem opisu amaglobulinemije leta 1952 so Janeway in sodelavci (1954) opisali 5 otrok s hudimi, ponavljajočimi se, življenjsko nevarnimi okužbami, ki jih povzročajo Staphylococcus aureus, Proteus ali Pseudomonas aeruginosa. Opazili so zvišanje ravni serumskih imunoglobulinov. Leta 1957 sta dve neodvisni poročili (Landing in Shirkey ter Good in sodelavci), nato pa leta 1957 še Berendes in Bridges, opisali več fantov z gnojnim limfadenitisom, hepatosplenomegalijo, hudo pljučno boleznijo, gnojnimi kožnimi lezijami in hipergamaglobulinemijo. Odziv specifičnih protiteles je bil normalen, povečanje koncentracije gama globulinov pa je ustrezalo resnosti infekcijskega procesa. Zgodnja umrljivost vseh otrok, kljub intenzivnemu zdravljenju, je bila podlaga za Bridgesa in sodelavce. Leta 1959 je bil ta sindrom poimenovan "fatalna granulomatoza otroštva". Leta 1967 sta Jonston in McMurry opisala 5 fantov in povzela 23 prej opisanih bolnikov s kliničnim sindromom hepatosplenomegalije, ponavljajočih se gnojnih okužb in hipergamaglobulinemije. Vsi bolniki so bili fantje, od katerih jih je 16 imelo brata ali brate s podobnimi kliničnimi simptomi, kar kaže na X-vezano dedovanje bolezni. Jonston in McMurry sta predlagala, da se ta sindrom poimenuje "kronična fatalna granulomatoza". Istega leta so Quie in sodelavci opisali nepravilnosti pri znotrajceličnem ubijanju bakterij v nevtrofilcih in od takrat se uporablja izraz "kronična granulomatozna bolezen". Zanimivo je, da se v francoščini ta bolezen imenuje "granulomatose septique chronique", kar pomeni "kronična septična granulomatoza".

Patogeneza kronične granulomatozne bolezni

Kronična granulomatozna bolezen se razvije kot posledica okvare encima NADPH oksidaze, ki katalizira "respiratorni izbruh", ki običajno spremlja fagocitozo v vseh celicah mieloidne serije. "Respiratorni izbruh" vodi do nastanka prostih kisikovih radikalov, ki igrajo ključno vlogo pri znotrajceličnem uničevanju patogenih bakterij in gliv. Zaradi motene prebave mikroorganizmov ob ohranjeni fagocitozi pride do hematogene diseminacije okužbe z nevtrofilci. Posledično bolniki s kronično granulomatozno boleznijo trpijo zaradi hudih ponavljajočih se okužb, ki jih povzročajo znotrajcelični patogeni. Poleg tega se pri bolnikih s kronično granulomatozno boleznijo na tej podlagi razvije difuzna granulomatoza notranjih organov (požiralnik, želodec, žolčni sistem, sečevod, mehur), ki je pogosto vzrok za obstruktivne ali boleče simptome.

Encim NADPH oksidaza je sestavljen iz 4 podenot: gp91-phox in p22-phox, ki tvorita citokrom b558, in 2 citosolnih komponent - p47-phox in p67-phox. Kronično granulomatozno bolezen lahko povzroči okvara katere koli od teh komponent. Mutacija v genu gp91-phox, ki je lokaliziran na kratkem kraku kromosoma X (Xp21.1), vodi do razvoja X-vezane variante bolezni in jo najdemo pri 65 % vseh bolnikov s kronično granulomatozno boleznijo. Preostalih 35 % primerov kronične granulomatozne bolezni se deduje avtosomno recesivno (AR) tipa. Gen, ki kodira podenoto p47-phox, je lokaliziran na kromosomu 7 do 23 (25 % CGD AR), p67-phox je lokaliziran na kromosomu lq25 (5 % CGD AR), p22-phox pa je lokaliziran na kromosomu 16q24 (5 % CGD AR).

Simptomi kronične granulomatozne bolezni

Klinične manifestacije kronične ledvične bolezni - otroci praviloma v prvih dveh letih življenja razvijejo hude ponavljajoče se bakterijske ali glivične okužbe. Pogostost in resnost se razlikujeta glede na varianto kronične granulomatozne bolezni. Deklice zbolijo v starejši starosti, potek bolezni je zmeren do blag. Glavni klinični znak je nastanek granulomov. Prizadeta so predvsem pljuča, koža, sluznice in bezgavke. Značilni so jetrni in subhepatični abscesi, osteomielitis, perianalni abscesi in fistule. Pojavijo se lahko meningitis, stomatitis in sepsa. Pljučnica, ki jo povzroča B. cepatia, je akutna, z veliko verjetnostjo smrti, če se nepravilno zdravi z antibiotiki; Glivične okužbe, zlasti aspergiloza, so prav tako izjemno nevarne in imajo dolgotrajen kroničen potek z limfadenitisom, hepatosplenomegalijo, kolitisom, poškodbami ledvic, mehurja in požiralnika.

Simptomi kronične granulomatozne bolezni

Diagnoza kronične granulomatozne bolezni

Glavno diagnostično merilo za kronično granulomatozno bolezen je NBT (NitroBlue Tetrazolium) test ali kemiluminiscenčni test nevtrofilcev. Metodi sta zelo občutljivi, vendar zahtevata skrbno testiranje in interpretacijo rezultatov, da se izognemo diagnostičnim napakam. Pri redkejših različicah bolezni se ekstrakti nevtrofilcev testirajo na vsebnost citokroma b ₅₅₈ z uporabo imunoblotinga ali spektralne analize. Najbolj natančne, a manj dostopne so molekularno biološke metode za diagnosticiranje kronične granulomatozne bolezni z določanjem strukturnih napak v ustreznih genih.

Diagnoza kronične granulomatozne bolezni

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Zdravljenje kronične granulomatozne bolezni

S pravočasno diagnozo, ustrezno preventivo in pravilnim zdravljenjem je mogoče otrokom s kronično granulomatozno boleznijo zagotoviti zadovoljivo kakovost življenja. V hujših primerih in ob tveganju za invalidnost je radikalna metoda zdravljenja alogenska presaditev hematopoetskih matičnih celic, odločitev o kateri je odvisna od številnih dejavnikov in se sprejema kolektivno; takšno zdravljenje se izvaja v visoko specializiranih klinikah. Pristopi k genski terapiji so še v razvoju, vendar je to zaenkrat zgolj eksperimentalna metoda.

Zdravljenje kronične granulomatozne bolezni