Kronična mielolevkemija

Kronična mieloična levkemija (kronična granulocitna levkemija, kronična mieloična levkemija, kronična mieloična levkemija) se razvije, ko se zaradi maligne transformacije in klonske mieloproliferacije pluripotentnih matičnih celic začne znatna hiperprodukcija nezrelih granulocitov.

Bolezen je sprva asimptomatska. Napredovanje kronične mieloične levkemije je latentno z nespecifično, "benigno" fazo bolezni (slabo počutje, izguba apetita, izguba teže), ki postopoma prehaja v fazo pospeševanja in krize z bolj izrazitimi simptomi bolezni, kot so splenomegalija, bledica, krvavitve, nagnjenost k podkožnim krvavitvam, vročina, limfadenopatija in kožne spremembe. Za postavitev diagnoze je treba pregledati razmaz periferne krvi, punktat kostnega mozga in določiti kromosom Philadelphia. Uporaba imatiniba je znatno izboljšala odziv na zdravljenje in preživetje bolnikov. Sposobnost imatiniba, da povzroči ozdravitev, se trenutno preučuje. Za zdravljenje se uporabljajo tudi mielosupresivna zdravila (npr. hidroksiurea), presaditev matičnih celic, interferon a.

Kronična mieloična levkemija predstavlja približno 15 % vseh levkemij pri odraslih. Pojavi se v kateri koli starosti, vendar se redko razvije pred 10. letom starosti, mediana starosti ob diagnozi pa je 45–55 let. Enako pogosta je pri moških in ženskah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofiziologija kronične mieloične levkemije

Večino primerov kronične mieloične levkemije očitno povzroči translokacija, znana kot filadelfijski kromosom, ki jo najdemo pri 95 % bolnikov. Gre za recipročno translokacijo t(9;22), pri kateri se del kromosoma 9, ki vsebuje onkogen c-abl, translocira na kromosom 22 in se združi z genom BCR. Združeni gen ABL-BCR igra pomembno vlogo pri patogenezi kronične mieloične levkemije in povzroči proizvodnjo specifične tirozin kinaze. Kronična mieloična levkemija nastane zaradi hiperprodukcije granulocitov s strani nenormalne pluripotentne hematopoetske celice, sprva v kostnem mozgu in nato ekstramedularno (npr. jetra, vranica). Čeprav prevladuje proizvodnja granulocitov, neoplastični klon vključuje tudi eritrocite, megakariocite, monocite in celo nekatere T- in B-limfocite. Normalne matične celice se ohranijo in so lahko aktivne po zaviranju klona kronične mieloične levkemije z zdravili.

Kronična mieloična levkemija se sprva kaže kot neaktivna, kronična faza, ki lahko traja od nekaj mesecev do nekaj let. V nekaterih primerih se nato razvije faza pospeševanja, ki se kaže v pomanjkanju učinka terapije, naraščajoči anemiji in progresivni trombocitopeniji, ki ji sledi terminalna faza, blastna kriza, ko se blastne tumorske celice razvijejo v ekstramedularnih predelih (npr. kosti, osrednji živčni sistem, bezgavke, koža). Napredovanje bolezni, tako kot pri akutni levkemiji, vodi do hitrega razvoja zapletov, vključno s sepso in krvavitvijo. Pri nekaterih bolnikih kronična faza neposredno preide v fazo blastne krize.

Simptomi kronične mieloične levkemije

Bolezen je sprva pogosto zahrbtna, s postopnim razvojem nespecifičnih simptomov (npr. utrujenost, šibkost, anoreksija, izguba teže, vročina, nočno potenje, občutek polnosti v trebuhu), kar lahko spodbudi preiskavo. Bledica, krvavitve, lahke podkožne krvavitve in limfadenopatija niso značilne na začetku bolezni, vendar je zmerna do huda splenomegalija pogosta (pojavlja se pri 60–70 % bolnikov). Z napredovanjem bolezni se lahko splenomegalija poveča, pojavita pa se lahko bledica in krvavitve. Vročina, opazna limfadenopatija in kožni izpuščaj so zlovešči predhodniki.

Diagnoza kronične mieloične levkemije

Kronična mieloična levkemija se pogosto diagnosticira na podlagi popolne krvne slike, pridobljene naključno ali med preiskavo splenomegalije. Število granulocitov je povišano, običajno manj kot 50.000/μL pri asimptomatskih bolnikih in 200.000–1.000.000/μL pri simptomatskih bolnikih; število trombocitov je normalno ali rahlo povišano; raven hemoglobina je običajno višja od 100 g/L.

Razmaz periferne krvi lahko pomaga razlikovati kronično mieloično levkemijo od levkocitoze drugih etiologij. Pri kronični mieloični levkemiji razmaz kaže pretežno nezrele granulocite, absolutno eozinofilijo in bazofilijo, čeprav je pri bolnikih s številom levkocitov manj kot 50.000/μl lahko število nezrelih granulocitov majhno. Levkocitozo pri bolnikih z mielofibrozo običajno spremlja prisotnost jedrnih rdečih krvničk, rdečih krvničk v obliki solze, anemija in trombocitopenija. Levkemoidne mieloične reakcije, ki jih povzročajo rak ali okužbe, redko spremljata absolutna eozinofilija in bazofilija.

Ravni alkalne fosfataze so običajno nizke pri kronični mieloični levkemiji in povišane pri levkemoidnih reakcijah. Pregled kostnega mozga je treba opraviti za oceno kariotipa, celularnosti (običajno povišane) in obsega mielofibroze.

Diagnozo potrdimo z odkrivanjem Ph kromosoma s citogenetsko ali molekularno analizo, čeprav je pri 5 % bolnikov odsoten.

Med fazo pospeševanja se običajno razvijeta anemija in trombocitopenija. Poveča se lahko raven bazofilcev in oslabi zorenje granulocitov. Poveča se delež nezrelih celic in raven alkalne fosfataze levkocitov. V kostnem mozgu se lahko razvije mielofibroza, pri mikroskopiji pa so vidni sideroblasti. Razvoj neoplastičnega klona lahko spremlja razvoj novih nenormalnih kariotipov, pogosto se odkrije dodaten kromosom 8 ali izokromosom 17.

Nadaljnje napredovanje lahko privede do razvoja blastne krize s pojavom mieloblastov (pri 60 % bolnikov), limfoblastov (30 %) in megakarioblastov (10 %). Dodatne kromosomske nepravilnosti so odkrite pri 80 % bolnikov.

[ 6 ], [ 7 ]

Zdravljenje kronične mieloične levkemije

Razen v nekaterih primerih, ko je presaditev matičnih celic uspešna, zdravljenje ni kurativno, vendar se lahko z imatinibom podaljša preživetje.

Imatinib zavira specifično tirozin kinazo, ki jo sintetizira gen BCR-ABL. Zdravilo je zelo učinkovito pri doseganju popolne klinične in citogenetske remisije pri Ph-pozitivni kronični mieloični levkemiji in je po učinkovitosti boljše od drugih režimov (npr. interferon ± citozin arabinozid). Imatinib je prav tako boljši od drugih vrst terapije v fazi pospeševanja in blastni krizi. Za kombinacije kemoterapije z imatinibom v blastni krizi je značilen večji odziv kot za vsak pristop zdravljenja posebej. Zdravljenje se odlično prenaša. Visoka stopnja trajanja popolne remisije pri zdravljenju z imatinibom nam omogoča upanje na možnost ozdravitve te bolezni.

Starejši kemoterapevtski režimi se uporabljajo za zdravljenje bolnikov z negativnim BCR-ABL, pri katerih je po zdravljenju z imatinibom prišlo do recidiva, in bolnikov s krizo moči. Osnova terapije so busulfan, hidroksiurea in interferon. Zdravljenje s hidroksiureo je najlažje spremljati in ima malo stranskih učinkov. Začetni odmerek je običajno od 500 do 1000 mg peroralno dvakrat na dan. Popolna krvna slika se spremlja vsakih 1 ali 2 tedna in odmerek se ustrezno prilagodi. Busulfan pogosto povzroči nepredvidljivo sistemsko mielosupresijo, interferon pa gripi podoben sindrom, ki ga bolniki pogosto slabo prenašajo. Glavne prednosti teh zdravil so zmanjšanje splenomegalije in adenopatije ter nadzor nad tumorskim bremenom, kar vodi do zmanjšanja verjetnosti masivne lize tumorja in protina. Nobeno od teh zdravil ne poveča mediane preživetja za več kot 1 leto v primerjavi z nezdravljenimi bolniki. Zato je lajšanje simptomov primarni cilj terapije in zdravljenje se ne nadaljuje v prisotnosti znatne toksičnosti.

Čeprav se obsevanje vranice redko uporablja, je lahko koristno v primerih refraktorne kronične mieloične levkemije ali v terminalnih fazah bolezni pri bolnikih s hudo splenomegalijo. Skupni odmerek se običajno giblje od 6 do 10 Gy, razdeljen na deleže od 0,25 do 2 Gy/dan. Zdravljenje je treba začeti z zelo nizkimi odmerki in skrbno spremljati število belih krvničk. Učinkovitost je običajno nizka.

Splenektomija lahko ublaži trebušne bolečine, zmanjša trombocitopenijo in zmanjša potrebo po transfuzijah krvi, kadar splenomegalije ni mogoče nadzorovati s kemoterapijo ali radioterapijo. Splenektomija igra pomembno vlogo v kronični fazi kronične mieloične levkemije.

Prognoza za kronično mieloično levkemijo

Pred imatinibom je v 2 letih po diagnozi umrlo od 5 do 10 % bolnikov; vsako naslednje leto je umrlo od 10 do 15 % bolnikov. Mediana preživetja je bila od 4 do 7 let. Večina bolnikov umre med blastno krizo ali fazo pospeševanja. Mediana preživetja po blastni krizi je od 3 do 6 mesecev, vendar se lahko podaljša na 12 mesecev, ko je dosežena remisija.

Ph-negativna kronična mieloična levkemija in kronična mielomonocitna levkemija imata manj ugodno prognozo kot Ph-pozitivna kronična mieloična levkemija. Njune klinične značilnosti so podobne mielodisplastičnemu sindromu.