Letromara

Letromara je zdravilo proti raku; vsebuje nesteroidno snov letrozol, ki upočasni aktivnost aromataze (upočasni procese biogeneze estrogena).

Z rastjo neoplazmičnih tkiv je glede na količino estrogenov odprava stimulativnega učinka, povezanega z njihovo aktivnostjo, predpogoj za zatiranje rasti tumorja. Pri ženskah po menopavzi se tvorba estrogenov razvija predvsem s pomočjo encima aromataze, ki pretvarja androgene, ki jih sintetizirajo nadledvične žleze (predvsem testosteron z androstendionom) v estradiol z estronom. Zaradi tega vam posebna upočasnitev encima aromataze omogoča zaviranje estrogene biosinteze znotraj tumorja in tudi perifernih tkiv. [1]

Indikacije Letromara

Uporablja se v takih primerih:

• adjuvantno zdravljenje hormonsko pozitivnega invazivnega karcinoma dojke (v zgodnji fazi) pri ženskah po menopavzi (tudi za podaljšano adjuvantno zdravljenje zgoraj opisane bolezni pri ženskah, ki so 5 let prejemale standardno adjuvantno uporabo tamoksifena);
• Zdravljenje prve linije za hormonsko odvisen karcinom dojke (pogosto) med postmenopavzo;
• zdravljenje v primeru pogostih vrst raka dojke pri ženskah po menopavzi (naravnih ali umetno povzročenih), v primeru ponovitve ali napredovanja bolezni (s predhodno uporabo antiestrogenov);
• neoadjuvantno zdravljenje postmenopavzalnega hormonsko pozitivnega HER-2 negativnega karcinoma dojke-v primerih, ko kemoterapija ni primerna in ni potrebna nujna operacija.

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se proizvaja v obliki tablet - 10 kosov znotraj celične plošče. V škatli so 3 takšni zapisi.

Farmakodinamika

Letrozol zavira učinek aromataze med konkurenčno sintezo s podenoto določenega encima - hemom hemoproteina P 450; posledično je oslabljena biosinteza estrogenov v vseh tkivih.

Pri zdravih ženskah po menopavzi enkratni odmerek letrozola, enak 0,1, 0,5 ali 2,5 mg, zniža serumske vrednosti estrona z estradiolom (v primerjavi z začetnimi številkami) za 75-78%, in tudi 78%. Največji padec je opazen po 48-78 urah. [2]

Pri pogosti vrsti karcinoma dojke v postmenopavzi dnevni vnos 0,1-0,5 mg letrozola zmanjša vrednosti estrona z estradiolom in estronskega sulfata v krvni plazmi za 75-95% začetnih vrednosti. Dajanje odmerkov 0,5+ mg pogosto vodi do stopnje estrona z estronskim sulfatom, ki je zunaj spodnjih meja občutljivosti metode, ki se uporablja za odkrivanje hormonov. To kaže, da pri uporabi takšnih porcij pride do intenzivnejšega zatiranja vezave estrogena. Zatiranje estrogena med zdravljenjem je podprto pri vseh ženskah, ki uporabljajo zdravilo.

Farmakokinetika

Absorpcija.

Letrozol se v veliki meri absorbira v prebavilih pri visoki hitrosti (povprečna biološka uporabnost je 99,9%). Hrana šibko zmanjša stopnjo absorpcije (povprečno obdobje doseganja Tmax letrozola v krvi je 60 minut, če ga dajemo na prazen želodec, in 120 minut, če ga zaužijemo s hrano). Povprečne vrednosti krvne snovi Cmax so po zaužitju na tešče 129 ± 20,3 nmol / l, po zaužitju s hrano pa 98,7 ± 18,6 nmol / l. V tem primeru se stopnja absorpcije zdravil ne spremeni.

Rahla nihanja v stopnji absorpcije nimajo kliničnega pomena, kar omogoča jemanje letrozola ne glede na vnos hrane.

Distribucijski procesi.

Sinteza beljakovin letrozola je približno 60% (večina je z albuminom (55%)). Kazalniki snovi v eritrocitih so približno 80% vrednosti plazme.

Z uvedbo 2,5 mg letrozola, označenega s 14C, približno 82% radioaktivnosti v krvni plazmi pripada nespremenjeni učinkovini. Zaradi tega je sistemski učinek presnovnih elementov snovi precej šibek.

Zdravilo je obsežno in se z veliko hitrostjo porazdeli po tkivih. Predpostavljeni kazalniki porazdelitvenega volumna pri ravnotežnih koncentracijah so približno 1,87 ± 0,47 l / kg.

Presnovni procesi in izločanje.

Pomemben del letrozola je vključen v presnovne procese s tvorbo presnovnega elementa karbinola, ki ni zdravilni - to je glavni mehanizem izločanja.

Indikatorji izmenjalnega očistka zdravila so 2,1 l / h, kar je nižje od vrednosti intrahepatičnega obtoka (približno 90 l / h). Opozoriti je treba, da se transformacija učinkovine v presnovno komponento izvede s pomočjo izoencimov CYP3A4 s CYP2A6 hemoproteina P450. Tvorba majhne količine drugih, še neopredeljenih presnovnih elementov, poleg tega pa izločanje nespremenjenih snovi z blatom in urinom malo vpliva na popolno izločanje Letromare.

Ocenjeni končni razpolovni čas iz krvne plazme je približno 2-4 dni. Pri dnevnem dajanju 2,5 mg zdravil se njegove ravnotežne vrednosti pojavijo v obdobju 0,5-1,5 mesecev (so približno sedemkrat višje od ravni, opažene pri enkratni uporabi podobnega odmerka). Hkrati je kazalnik ravnovesja 1,5-2 krat višji od tistih oznak ravnotežja, ki so bile predvidene z izračuni na podlagi vrednosti, ugotovljenih po uvedbi enkratnega dela zdravila. Iz tega je mogoče sklepati, da z vsakodnevno uporabo snovi v odmerku 2,5 mg postanejo njeni farmakokinetični parametri rahlo nelinearni. Glede na to, da se ravnovesna raven zdravila med zdravljenjem ohranja dolgo časa, lahko domnevamo, da se kumulacija letrozola ne bo zgodila.

Kazalniki linearnosti / nelinearnosti.

Farmakokinetične lastnosti letrozola ustrezajo tistim po uvedbi enkratnega peroralnega odmerka do 10 mg (znotraj 0,01-30 mg obrokov), poleg tega pa po dnevnih odmerkih do 1,0 mg (znotraj 0,1-5 mg).

Peroralna uporaba enkratnega odmerka 30 mg je povzročila rahlo, a sorazmerno povečanje ravni AUC. Uporaba dnevnih odmerkov 2,5 in 5 mg povzroči povečanje indikatorja AUC za približno 3,8, pa tudi za 12 -krat (za primerjavo, ko so dajali 1,0 mg na dan, so bile te vrednosti 2,5 in 5 -krat).

Tako lahko sklepamo, da je priporočeni dnevni odmerek 2,5 mg lahko mejni, z uvedbo katerega je mogoče ugotoviti nesorazmernost; v primeru uporabe dnevnega odmerka 5 mg postane nesorazmernost opaznejša. Nesorazmernost odmerkov je najverjetneje povezana z nasičenostjo presnovnih procesov izločanja.

Ravnotežne vrednosti opazimo po 1-2 mesecih v primeru uporabe katerega koli od preučenih režimov odmerjanja (v območju 0,1-5,0 mg na dan).

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo je treba jemati v dnevnem odmerku 2,5 mg. V primeru adjuvantnega (tudi podaljšanega) zdravljenja naj se terapevtski cikel nadaljuje 5 let ali do nastopa ponovitve patologije. Pri ljudeh z metastazami se zdravljenje nadaljuje, dokler simptomi napredovanja bolezni ne postanejo opazni. Pri adjuvantnem zdravljenju je treba razmisliti tudi o možnostih z zaporednim režimom zdravljenja (dajanje letrozola v obdobju 2 let, čemur sledi prehod na 3-letno uporabo tamoksifena).

Z neoadjuvantno terapijo se dajanje zdravila nadaljuje v obdobju 4-8 mesecev - za optimalno zmanjšanje velikosti neoplazme. V primeru slabega odziva na zdravljenje je treba prekiniti jemanje zdravila Letromara in opraviti načrtovano operacijo ali pa se z bolnikom pogovoriti o možnostih nadaljnjega zdravljenja.

Uporaba pri ženskah z okvaro ledvic / jeter.

Osebam z blago ali zmerno okvaro jeter ali ledvicami (vrednosti CC več kot 10 ml na minuto) ni treba spreminjati odmerka.

Izkušnje z uporabo zdravil pri ljudeh z vrednostmi CC <10 ml na minuto ali hudo okvaro jeter so zelo omejene. Med zdravljenjem je treba skrbno spremljati stanje takih bolnikov.

Zdravilo se uporablja peroralno, ne glede na vnos hrane, ker ne spremeni stopnje absorpcije zdravila.

Izpuščeni del morate vzeti takoj, ko se spomnite. Če pa se je to zgodilo tik pred uporabo novega odmerka (na primer 2-3 ure), je treba prejšnji del preskočiti in vzeti novega po predpisanem režimu. Prepovedano je uporabljati dvojni odmerek, ker je bila pri dnevnem odmerku več kot 2,5 mg zabeležena skupna izpostavljenost, ki presega sorazmerno normo.

• Vloga za otroke

V pediatriji zdravilo ni predpisano, saj ni podatkov o njegovi učinkovitosti in terapevtski varnosti v tej starostni skupini. Razpoložljivi podatki o uporabi so zelo omejeni, kar onemogoča izbiro odmerkov.

Uporaba Letromara med nosečnostjo

Bolniki v perimenopavzi ali v rodni dobi.

Letromar se lahko uporablja samo pri ženskah, pri katerih je bila postmenopavza zanesljivo diagnosticirana. Obstajajo podatki o primerih spontanih splavov ali prirojenih malformacij pri novorojenčkih pri uporabi letrozola med nosečnostjo.

Upoštevajoč informacije o obnavljanju aktivnosti jajčnikov pri uporabi letrozola, tudi ob ugotovljeni postmenopavzi v času začetka zdravljenja, se mora zdravnik po potrebi posvetovati s pacientko glede zanesljive kontracepcije.

Nosečnost.

Ob upoštevanju izkušenj z uporabo drog, ki dokazujejo posamezne situacije s pojavom prirojenih anomalij (zunanji spolni organi, ki imajo vmesno obliko, pa tudi zlitje ustnic), lahko trdimo, da lahko zdravilo povzroči prirojene motnje če se uvede med nosečnostjo. Testi na živalih so pokazali strupenost za razmnoževanje. Zato zdravilo ni predpisano za nosečnice.

Obdobje dojenja.

Ni podatkov o tem, ali se letrozol s svojimi presnovnimi elementi lahko izloča v materino mleko, zato tveganja za otroka ni mogoče izključiti. V zvezi s tem se Letromar ne uporablja za HS.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• huda občutljivost na zdravilno učinkovino ali druge sestavine zdravila;
• endokrini status, ki ustreza obdobju pred menopavzo;
• bolniki v rodni dobi.

Stranski učinki Letromara

Med stranskimi znaki:

• invazije in okužbe: lezije sečil;
• tumorji, maligni ali benigni, pa tudi neznane vrste (vključno s polipi in cistami): bolečina na območju tumorja1;
• težave z delovanjem krvi in limfe: levkopenija;
• imunske motnje: anafilaktične manifestacije;
• motnje prehranskega režima in presnovnih procesov: anoreksija, hiperholesterolemija in povečan apetit;
• duševne težave: tesnoba (tudi občutek živčnosti), depresija in razdražljivost;
• manifestacije, povezane z NS: zaspanost, kap, glavoboli, motnje spomina in okusa, pa tudi omotica, nespečnost, disestezija (to vključuje hipestezijo s parestezijo) in sindrom karpalnega kanala;
• okvara vida: draženje v očesnem predelu, katarakta in zamegljen vid;
• motnje pri delu srca: tahikardija, palpitacije1 in primeri miokardne ishemije (med temi so poslabšanje poteka angine pektoris ali njen razvoj, ishemija in miokardni infarkt ter angina pektoris, ki zahteva operacijo);
• lezije žilnega sistema: pljučna embolija, vročinski utripi, tromboflebitis (vpliva tudi na globoke in površinske vene), povišan krvni tlak, možganski infarkt in tromboza v arterijski regiji;
• težave prsne, dihalne in mediastinalne narave: kašelj ali dispneja;
• disfunkcija prebavil: bolečine v trebuhu, kserostomija, slabost, zaprtje, stomatitis1, bruhanje, driska in dispepsija1;
• motnje hepatobiliarne aktivnosti: hepatitis in povečanje jetrnih encimov;
• lezije podkožja in povrhnjice: srbenje, alopecija, TEN, hiperhidroza, urtikarija, suhost povrhnjice, izpuščaj (tudi makulopapularni, eritematozni, vezikularni in psoriatični), Quinckejev edem in multiformni eritem;
• težave z delovanjem vezivnega tkiva in mišično -skeletne strukture: osteoporoza, mišične bolečine, artritis ali artralgija, zlomi kosti ali bolečine v kostnem predelu1 in stenozirajoči ligamentitis;
• okvarjeno delovanje ledvic in sečil: povečano uriniranje;
• simptomi, povezani z dojkami in reproduktivno aktivnostjo: izcedek ali krvavitev iz nožnice in suhost nožnice ter bolečina v predelu dojk;
• sistemske motnje: periferni ali generalizirani edem, žeja, povečana utrujenost (to vključuje slabo počutje in astenijo), suhost sluznice in zvišanje temperature;
• indikacije testa: povečanje ali zmanjšanje telesne mase.

 1 izključno v primeru zdravljenja metastatskih lezij.

Preveliko odmerjanje

Obstajajo občasni podatki o razvoju zastrupitve z Letromaro.

Za preveliko odmerjanje ni posebnega režima zdravljenja. Izvajajo se simptomatska in podporna dejanja.

Interakcije z drugimi zdravili

Presnovni procesi zdravila se delno realizirajo s pomočjo elementov CYP2A6 s CYP3A4. Zato lahko na skupno izločanje letrozola vplivajo zdravila, ki vplivajo na zgoraj navedene encime. Očitno je, da imajo presnovni procesi letrozola nizko afiniteto za CYP3A4, ker ta encim ne pride do nasičenja pri vrednostih 150 -krat višjih od ravni letrozola, ki je bila v ravnotežju opažena v krvni plazmi v primeru značilne klinične slike.

Tamoksifen, pa tudi druge antiestrogene snovi ali zdravila, ki vsebujejo estrogen, lahko nevtralizirajo terapevtsko delovanje letrozola. Hkrati je bilo ugotovljeno, da se pri kombiniranju zdravila s tamoksifenom plazemski parametri prvega znatno zmanjšajo. Uporabo letrozola je treba prenehati skupaj s tamoksifenom, estrogeni ali drugimi estrogenskimi antagonisti.

Zdravila, ki lahko zvišajo koncentracijo letrozola v serumu.

Zdravila, ki upočasnijo delovanje CYP3A4 s CYP2A6, lahko oslabijo presnovne procese letrozola, kar poveča njegove plazemske vrednosti. Jemanje skupaj z zdravili, ki močno zavirajo te encime (med snovmi, ki močno zavirajo CYP3A4, itrakonazol in ritonavir s ketokonazolom, telitromicinom, vorikonazolom in klaritromicinom; med elementi, ki delujejo proti CYP2A6, metoksalen), lahko poveča izpostavljenost Letromari. Zaradi tega morajo ženske, ki uporabljajo ta zdravila, uporabljati zelo previdno.

Zdravila, ki lahko zmanjšajo koncentracijo letrozola v serumu.

Snovi, ki povzročajo učinek CYP3A4, lahko povečajo presnovne procese zdravil, kar vodi v znižanje plazemske ravni letrozola. Sočasna uporaba z zdravili, ki spodbujajo delovanje CYP3A4 (to vključuje karbamazepin s fenitoinom, fenobarbitalom in šentjanževko), lahko povzroči zmanjšanje izpostavljenosti letrozolu. Zaradi tega morajo biti osebe, ki uporabljajo močne induktorje komponente CYP3A4, zelo previdne pri njihovi uporabi z zdravilom Letromara. Ni podatkov o tem, katera sredstva povzročajo aktivnost CYP2A6.

Uporaba 2,5 mg zdravil skupaj s tamoksifenom (20 mg enkrat na dan) je povzročila povprečno znižanje indeksa letrozola v plazmi za 38%.

Klinični dokazi, pridobljeni s preizkušanjem zdravljenja raka dojke 2. Linije, kažejo, da se učinek zdravila zaradi uporabe letrozola, pa tudi pojavnost negativnih znakov, nista povečala, ko je bilo zdravilo uporabljeno takoj po tamoksifenu. Mehanizem opisane interakcije še ni mogoče določiti.

Snovi, katerih sistemske vrednosti v serumu se lahko spremenijo zaradi izpostavljenosti letrozolu.

In vitro zdravilo zavira izoencime hemoproteina P 450 - elemente CYP2A6, pa tudi CYP2C19 (zmerno), vendar klinični pomen te reakcije ni znan. Zdravilo je treba zelo previdno kombinirati s snovmi, katerih izločanje je odvisno od aktivnosti CYP2C19, ki imajo tudi ozek obseg zdravil (med njimi klopidogrel in fenitoin).

Pogoji shranjevanja

Letromara je treba hraniti izven dosega majhnih otrok. Temperaturne vrednosti so znotraj oznake 25 ° C.

Rok uporabnosti

Letromara se lahko uporablja 4-letno obdobje od trenutka, ko je terapevtska snov dana na trg.

Analogi

Analogi zdravila so Letero, Femara z Araletom, Letrozol z Lezro, Letrotera z Etruzilom in Letorayp.