Levicitham

Levicitam je antikonvulziv.

[ 1 ]

Indikacije Levicitam

Uporablja se za odpravo naslednjih motenj (kot monoterapija): napadi delne narave in sekundarne oblike generalizacije (ali brez nje) pri mladostnikih, starih 16 let, in odraslih, pri katerih je bila epilepsija prvič diagnosticirana.

Uporablja se tudi v kombiniranem zdravljenju naslednjih motenj:

• parcialni napadi, s sekundarno generalizacijo ali brez nje, pri otrocih, starejših od 6 let, in odraslih, ki trpijo za epilepsijo;
• mioklonični napadi pri mladostnikih, starejših od 12 let, in odraslih z Janzovim sindromom;
• generalizirani napadi (tonično-klonični tip) primarne narave pri mladostnikih, starih 12 let, in odraslih, ki trpijo zaradi IGE.

Obrazec za sprostitev

Izdelek se proizvaja v tabletah po 0,25 in 0,5 g. V pretisnem omotu je 10 tablet. V škatli so 3 ali 6 takih pakiranj.

Farmakodinamika

Levetiracetam je derivat pirolidona (S-enantiomer elementa α-etil-2-okso-1-pirolidin-acetamida) in se po svoji kemični sestavi razlikuje od drugih znanih antikonvulzivov. Shema delovanja levetiracetama še ni dovolj raziskana, vendar je že ugotovljeno, da se razlikuje od vrste terapevtskega delovanja drugih znanih antikonvulzivov. Izvedeni testi in vitro in in vivo nam omogočajo domnevo, da zdravilo ne spreminja glavnih parametrov živčnih celic in stabilnega nevrotransmisije.

In vitro testi so pokazali, da levicitam vpliva na notranje nevronske parametre Ca2+ tako, da delno zavira tok skozi Ca2+ kanale (tip N) in zmanjšuje količino sproščanja elementa Ca2+ iz intranevronskih depojev. Hkrati delno nevtralizira zaviranje GABA- in glicinom reguliranega toka, ki ga izzove vpliv β-karbolinov in cinka. Poleg tega so in vitro testi pokazali, da je bilo zdravilo sintetizirano s specifičnimi področji znotraj možganskega tkiva glodavcev. Mesto sinteze je protein sinaptičnih veziklov 2A, ki sodeluje pri povezovanju veziklov in procesih sproščanja nevrotransmiterjev.

Afiniteta zdravila in njegovih analogov za sinaptični vezikularni protein 2A je skladna z močjo njihovih antikonvulzivnih učinkov v mišjih modelih avdiogene epilepsije. Ti podatki kažejo, da lahko interakcija med zdravilom in sinaptičnim vezikularnim (2A) proteinom do neke mere pojasni vzorec antikonvulzivnih učinkov zdravila.

Levetiracetam ustvarja pogoje za zaščito pred epileptičnimi napadi pri živalih v širokem razponu modelov epileptičnih napadov, ki imajo delni in predvsem generaliziran značaj, ne da bi pri tem izzval razvoj antikonvulzivnega učinka. Glavni presnovni produkt nima zdravilne aktivnosti.

Učinek zdravila je bil potrjen v povezavi z generaliziranimi in fokalnimi epileptičnimi napadi (epileptiformni znaki ali fotoparoksizmalni pojavi).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Absorpcija.

Po peroralni uporabi se snov hitro absorbira iz prebavil. Velikost porcije zdravila in čas zaužitja hrane ne vplivata na stopnjo absorpcije. Raven biološke uporabnosti je približno 100 %. Najvišje plazemske koncentracije so opažene 1,3 ure po peroralni uporabi 1 g zdravila. Pri enkratnem odmerku je ta kazalnik 31 mcg/ml, pri uporabi dvakrat na dan pa 43 mcg/ml. Zdravilo doseže ravnotežne vrednosti po 2 dneh uporabe zdravila Levitcitam dvakrat na dan.

Distribucijski procesi.

O porazdelitvi zdravila v tkivih človeškega telesa ni podatkov. Sinteza aktivne snovi in njenega glavnega presnovnega produkta s plazemskimi beljakovinami je 10 %. Volumen porazdelitve snovi je približno 0,5–0,7 l/kg, kar je približno enako celotnemu volumnu tekočine v telesu.

Presnovni procesi.

Levetiracetam se v človeškem telesu le delno presnavlja. Njegova glavna pot (24 % zaužitega odmerka) je encimska hidroliza elementov iz acetamidne skupine. Nastanek glavnega presnovnega produkta, ki nima zdravilne aktivnosti (ucb L057), poteka brez sodelovanja jetrnega hemoproteina P450. Proces hidrolize elementov acetamidne skupine poteka znotraj velikega števila celic, vključno s krvnimi celicami.

Poleg tega sta bila opažena dva manjša razgradna produkta. Eden nastane s hidroksilacijo pirolidonskega obroča (približno 1,6 % deleža), drugi pa z odprtjem tega obroča (približno 0,9 % deleža).

Drugi nedoločeni elementi predstavljajo le 0,6 % porcije.

Izločanje.

Razpolovna doba snovi iz krvne plazme pri odraslih je približno 7 ± 1 ura (ta kazalnik ni odvisen od velikosti odmerka in načina dajanja). Povprečne vrednosti celotnega očistka so približno 0,96 ml/minuto/kg.

95 % zdravila se izloči skozi ledvice (približno 93 % odmerka se izloči v 48 urah). Le 0,3 % odmerka se izloči z blatom. Kumulativno izločanje snovi in njenega glavnega produkta razgradnje z urinom je 66 % oziroma 24 % (v prvih 48 urah).

Očistek zdravila (aktivne sestavine in presnovnega produkta) v ledvicah je 0,6 oziroma 4,2 ml/min/kg. To kaže, da se snov izloča z glomerularno filtracijo, ki ji sledi tubularna reabsorpcija, glavni razpadni produkt pa se poleg glomerularne filtracije izloča tudi z aktivno tubularno sekrecijo. Izločanje levetiracetama je povezano z vrednostmi CC.

Starejši bolniki.

Pri starejših se razpolovni čas zdravila podaljša za 40 % in znaša približno 10–11 ur – to je posledica zmanjšanega delovanja ledvic pri tej skupini bolnikov.

Za ledvično disfunkcijo.

Navidezna raven celotnega očistka aktivne snovi zdravila in njegovega glavnega presnovnega produkta je povezana z vrednostmi CC. Zaradi tega morajo ljudje s hudo ali zmerno ledvično okvaro prilagoditi velikost vzdrževalnega odmerka zdravila glede na raven CC.

Pri posameznikih z anurijo v ozadju terminalne faze ledvične bolezni je razpolovni čas zdravila v obdobju med dializnimi postopki približno 25 oziroma 3,1 ure. Med 4-urnim dializnim postopkom se izloči do 51 % zdravila.

Za težave z delovanjem jeter.

Pri ljudeh z blago ali zmerno okvaro jeter ni bistvenih sprememb v hitrosti izločanja zdravil. Pri ljudeh s hudo patologijo se hitrost izločanja zdravil zmanjša za več kot 50 % (predvsem zaradi zmanjšanja hitrosti ledvičnega izločanja).

Otroci iz starostne kategorije 4-12 let.

Ko otrok z epilepsijo vzame enkratni odmerek zdravila (20 mg/kg), je razpolovni čas zdravilne učinkovine 6 ur. Navidezni očistek je 1,43 ml/minuto/kg.

Pri večkratni peroralni uporabi (20–60 mg/kg/dan) se levetiracetam hitro absorbira. Farmakokinetične vrednosti zdravila pri otrocih so linearne. V razponu odmerkov od 20 do 60 mg/kg/dan doseže zdravilo najvišje vrednosti po 30–60 minutah. Razpolovni čas je približno 5 ur. Navidezni skupni očistek je približno 1,1 ml/minuto/kg.

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se jemlje peroralno z vodo, ne glede na vnos hrane. Dnevni odmerek je treba razdeliti na 2 enaka odmerka.

Monoterapija se začne z odmerkom 0,5 g/dan (0,25 g dvakrat na dan). Po 2 tednih se lahko odmerek poveča na 1 g/dan (0,5 g dvakrat na dan). Nato se lahko odmerek poveča za 0,25 g dvakrat na dan v 2-tedenskih presledkih, pri čemer se upošteva klinična slika. Na dan se ne sme vzeti več kot 3 g zdravila (1,5 g dvakrat na dan).

Adjuvantno zdravljenje.

Kot adjuvantno zdravljenje za otroke, stare 6 let in več, ter osebe, težje od 50 kg, je treba zdravilo predpisati z začetnim odmerkom 10 mg/kg dvakrat na dan. Ob upoštevanju učinka in prenašanja zdravila se lahko odmerek poveča na 30 mg/kg z dvema odmerkoma na dan. Prepovedano je povečevati ali zmanjševati odmerek za več kot 10 mg/kg dvakrat na dan v obdobju, krajšem od 14 dni.

Priporočljivo je uporabljati zdravilo v minimalnih učinkovitih odmerkih. Zdravnik mora izbrati optimalno obliko zdravila, način njegove uporabe in število uporab, pri čemer mora upoštevati bolnikovo težo in velikost porcije.

Pri mladostnikih, starejših od 12 let (s telesno maso nad 50 kg), in odraslih se zdravljenje začne z 1 g zdravila na dan (0,5 g dvakrat na dan). Ob upoštevanju učinkovitosti in prenašanja zdravila se lahko dnevni odmerek poveča na največ 3 g/dan (1,5 g dvakrat na dan). Velikost porcije je dovoljena v intervalih 0,5–1 meseca za 0,5 g dvakrat na dan.

Ker se levicitam izloča iz telesa preko ledvic, je pri predpisovanju ljudem z ledvično insuficienco in starejšim bolnikom treba prilagoditi velikost odmerka ob upoštevanju kazalnikov kreatinina.

Glede na raven kreatinina v serumu se optimalna raven CK za moške izračuna na naslednji način: raven CK (ml/minuto) = [140 minus starost osebe (v letih)], pomnoženo z njeno težo (kg) in nato deljeno z dobljenim številom: [72 pomnoženo z ravnjo CK v serumu (mg/dl)].

Raven CC pri ženskah se izračuna tako, da se dobljena številka pomnoži s koeficientom 0,85.

Nato se indikator CC prilagodi glede na telesno površino (vrednost BSA). To je treba storiti po naslednji shemi: raven CC (ml/minuto/1,73 m2 ⁾ = indikator CC (ml/minuto)/poškodovana BSA (m2 ⁾ (x1,73).

Odmerjanje za osebe z ledvično insuficienco in otroke, težje od 50 kg:

• normalno delovanje ledvic: če je raven kreatinina > 80 (ml/minuto/1,73 m2 ⁾ – vzemite 0,5–1,5 g zdravila dvakrat na dan;
• blaga stopnja motnje: z indikatorjem CC v območju 50-79 ml/minuto/1,73 m2 ^– vzemite 0,5-1 g zdravila dvakrat na dan;
• zmerna stopnja motnje: z vrednostmi CC v območju 30-49 ml/minuto/1,73 m2 ^– jemanje 0,25-0,75 g zdravila dvakrat na dan;
• huda stopnja motnje: z vrednostjo CC <30 ml/minuto/1,73 m2 ^– vzemite 0,25–0,5 g zdravila dvakrat na dan;
• osebe na dializi (terminalna faza) – prvi dan je treba vzeti nasičen odmerek 0,75 g, nato pa zdravilo jemati enkrat na dan v odmerku 0,5–1 g (po dializnem postopku je treba vzeti dodaten odmerek 0,25–0,5 g).

Pri izračunu pediatričnega odmerka se upoštevajo vrednosti CC, izračunane po Schwartzovi formuli: indikator CC (ml/minuto/1,73 m2 ⁾ = višina (v centimetrih), pomnožena z ks/serumsko raven CC (mg/dl).

Za otroke, mlajše od 13 let, in najstnice je raven ks = 0,55; za najstnike pa ks = 0,7.

Sheme prilagajanja odmerjanja za otroke, ki tehtajo manj kot 50 kg in imajo ledvično disfunkcijo:

• normalno delovanje ledvic: s kreatininom >80 ml/minuto/1,73 m2 ^– jemanje zdravila v odmerku 10–30 mg/kg dvakrat na dan;
• blaga oblika motnje: z indikatorjem CC znotraj 50-79 ml/minuto/1,73 m2 ^– uporabite 10-20 mg/kg zdravila dvakrat na dan;
• zmerna stopnja motnje: z ravnijo CC v območju 30-49 ml/minuto/1,73 m2 ^– vzemite 5-15 mg/kg zdravila dvakrat na dan;
• huda oblika motnje: z vrednostmi CC <30 ml/minuto/1,73 m2 ^– vzemite 5–10 mg/kg zdravila dvakrat na dan;
• Osebe na dializi (terminalna faza) – jemljejo 10–20 mg/kg zdravila enkrat na dan. V tem primeru je treba prvi dan zdravljenja vzeti nasičen odmerek 15 mg/kg zdravila, po dializnem postopku pa še dodatnih 5–10 mg/kg snovi.

Pri ljudeh s hudimi oblikami jetrne disfunkcije raven kreatinina v krvi morda ne odraža ustrezno stopnje ledvične odpovedi. Zaradi tega morajo ljudje z vrednostjo kreatinina < 60 ml/min/1,73 ^m2 zmanjšati dnevni vzdrževalni odmerek za 50 %.

Pri starejših bolnikih z ledvično insuficienco je treba odmerek prilagoditi ob upoštevanju kazalnikov kreatinina (CC).

[ 11 ]

Uporaba Levicitam med nosečnostjo

Podatki pri živalih kažejo, da ima levetiracetam reproduktivno toksičnost. Analiza podatkov približno 1000 nosečnic, ki so zdravilo uporabljale kot monoterapijo v prvem trimesečju, ni potrdila pomembnega povečanja tveganja za hude malformacije, vendar ga ni mogoče popolnoma izključiti.

Sočasna uporaba več antikonvulzivov poveča tveganje za malformacije ploda (v primerjavi z monoterapijo).

Zdravilo Levicitam je prepovedano predpisovati nosečnicam, razen v primerih, ko je njegova uporaba nujna za stroge indikacije, saj je treba upoštevati, da lahko premori v antikonvulzivnem zdravljenju poslabšajo bolnikovo stanje, kar bo škodovalo tako njej kot plodu.

Levetiracetama se ne sme predpisovati ženskam v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Tako kot pri drugih antikonvulzivih lahko fiziološke spremembe, ki se pojavijo med nosečnostjo, spremenijo parametre zdravila. Najbolj opazno zmanjšanje parametrov zdravila je mogoče opaziti v tretjem trimesečju (približno do 60 % ravni pred nosečnostjo).

Zdravilo se izloča v materino mleko, zato ga je prepovedano predpisovati doječim materam. Če je njegova uporaba potrebna, je treba oceniti tveganja in koristi takšnega zdravljenja ter pomen dojenja za otroka.

Kontraindikacije

Kontraindicirano za uporabo v primeru intolerance na levetiracetam ali druge derivate pirolidona, kot tudi na druge zdravilne elemente.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Stranski učinki Levicitam

Jemanje zdravila lahko povzroči naslednje neželene učinke:

• Motnje delovanja osrednjega živčevja: pogosto se razvijejo glavoboli in zaspanost. Pogosti so krči, omotica, tremor, letargija in motnje ravnotežja. Včasih se pojavijo pomanjkanje pozornosti, izguba spomina, zmedenost, amnezija, parestezija in težave s koordinacijo/ataksija. Občasno se pojavijo diskinezija ali hiperkinezija ter horeoatetoza;
• Duševne motnje: pogosto se pojavlja občutek agresije, razdražljivosti, sovražnosti ali tesnobe, pa tudi nespečnost in depresija. Včasih se pojavijo psihotične motnje, občutki jeze ali vznemirjenja, halucinacije, napadi panike, nihanje razpoloženja, nenormalno vedenje, čustvena labilnost, pa tudi samomorilne misli in poskusi. Redko se razvije osebnostna motnja, pojavijo se nenormalne misli in pride do samomora;
• težave s prebavo: pogosto se pojavijo driska, bolečine v trebuhu, bruhanje, dispeptični simptomi in slabost. Občasno se pojavi pankreatitis;
• Okvara jeter in žolčnih poti: občasno se razvije hepatitis ali odpoved jeter. Zdravilo vpliva tudi na delovanje jeter;
• presnovne motnje: pogosto se opazi anoreksija (verjetnost razvoja se poveča pri kombiniranju zdravil s topiramatom). Včasih se telesna teža poveča ali zmanjša. Občasno se razvije hiponatremija;
• motnje slušne funkcije in vestibularnega aparata: pogosto se pojavi vrtoglavica;
• težave z vidnimi organi: včasih pride do izgube vidne jasnosti ali pa se pojavi diplopija;
• disfunkcija vezivnega tkiva in skeletnih mišic: včasih se pojavi mišična oslabelost ali mialgija;
• Okužbe, rane in zapleti: včasih pride do nenamernih poškodb;
• infekcijske ali invazivne lezije: pogosto se razvije nazofaringitis. Občasno se pojavijo bolezni, ki jih povzročajo okužbe;
• motnje dihanja: pogosto se opazi kašelj;
• imunske motnje: pojavijo se lahko simptomi alergije na levetiracetam ali dodatne sestavine zdravila. Redko se razvije reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sindromom preobčutljivosti na zdravilo (DRESS sindrom);
• težave s kožo in podkožjem: pogosto se pojavijo izpuščaji. Včasih se razvije alopecija (v nekaterih primerih je ta težava izginila po prenehanju jemanja zdravila), ekcem ali srbenje. Redko se pojavijo multiformni eritem, TEN ali Stevens-Johnsonov sindrom;
• reakcije hematopoetskega sistema: včasih se razvije levkopenija ali trombocitopenija. Redko se pojavijo agranulocitoza, nevtropenija ali pancitopenija (včasih z zaviranjem delovanja kostnega mozga);
• sistemske motnje: pogosto se pojavi občutek hude utrujenosti ali astenije.

[ 10 ]

Preveliko odmerjanje

Znaki zastrupitve vključujejo občutek vznemirjenosti, zmedenosti, agresije ali zaspanosti, pa tudi komatozno stanje in zaviranje dihalne funkcije.

Za odpravo akutne zastrupitve je treba izzvati bruhanje ali opraviti izpiranje želodca. Zdravilo nima protistrupa. Po potrebi se lahko v bolnišnici sprejmejo simptomatski ukrepi, vključno s hemodializo (v tem primeru se izloči do 60 % aktivne sestavine zdravila in 74 % njegovega primarnega produkta razpada).

Interakcije z drugimi zdravili

Zdravilo ne interagira z drugimi antikonvulzivi (kot so karbamazepin, fenitoin, fenobarbital z valprojsko kislino, pa tudi primidon in gabapentin z lamotriginom).

Možno je, da je stopnja izločanja zdravila pri otrocih, ki jemljejo antikonvulzive, ki vsebujejo encime, za 22 % višja, vendar odmerka ni treba prilagajati.

Levetiracetam v dnevnem odmerku 1 g ne spremeni farmakokinetičnih lastnosti peroralnih kontraceptivov (etinilestradiol z levonorgestrelom); prav tako se ne spremenijo endokrine vrednosti (ravni progesterona z luteinizirajočim hormonom).

Dnevni odmerek 2 g levetiracetama ne vpliva na farmakokinetične parametre varfarina z digoksinom. Tudi parametri PT ostanejo na enaki ravni. Varfarin z digoksinom in peroralni kontraceptivi prav tako ne vplivajo na farmakokinetični profil levetiracetama.

Obstajajo podatki, da probenecid (štirikrat na dan v odmerku 0,5 g) z blokiranjem tubularne sekrecije v ledvicah zavira očistek glavnega razgradnega produkta Levitana, ki se pojavlja v njih (vendar se očistek njegove aktivne sestavine ne spremeni). Vendar pa kazalniki tega presnovnega produkta ostajajo nizki. Obstaja mnenje, da lahko tudi druga zdravila, ki se izločajo s pomočjo aktivne tubularne sekrecije, zmanjšajo očistek presnovnega produkta v ledvicah.

Učinek zdravila na probenecid ni bil raziskan, njegov učinek na druga zdravila z aktivnim izločanjem (kot so sulfonamidi in nesteroidna protivnetna zdravila z metotreksatom) pa ni znan.

Ni podatkov o vplivu antacidov na absorpcijo zdravila Levitate. Stopnja absorpcije ni odvisna od vnosa hrane, čeprav se hitrost tega procesa zmanjša.

Ni podatkov o interakciji zdravila z alkoholnimi pijačami.

[ 12 ], [ 13 ]

Pogoji shranjevanja

Levicitam shranjujte izven dosega otrok. Temperaturni indikatorji – največ 25 °C.

[ 14 ]

Rok uporabnosti

Levicitam se lahko uporablja 3 leta od datuma izdaje zdravila.

Vloga za otroke

Tablete je prepovedano predpisovati otrokom, mlajšim od 6 let. Ta kategorija bolnikov, pa tudi tisti, katerih teža ne doseže 25 kg, morajo jemati zdravilo Levitsitam v obliki raztopine za peroralno uporabo (odmerek 100 mg/ml).

Učinkovitost in varnost predpisovanja zdravil osebam, mlajšim od 16 let, nista bili raziskani.

Analogi

Naslednja zdravila so analogi zdravila: Levetiracetam-Teva in Levetiracetam Lupin, pa tudi Normeg, Keppra in Tiramax.