Lissencephaly možganov

Med organskimi cerebralnimi patologijami izstopa takšna prirojena anomalija v razvoju možganov, kot je lizencefalija, katere bistvo je v skoraj gladki površini skorje njegovih polobel - z nezadostnim številom zavojev in utorov. [1]

V popolni odsotnosti zavojev se določi agirija, prisotnost več širokih ravnih zvijanj pa se imenuje pachigiria. Te napake, tako kot nekatere druge redukcijske deformacije možganov, v ICD-10 imajo kodo Q04.3.

Epidemiologija

Po statističnih podatkih o redkih boleznih je 1-1,2 primera lizencefalije na 100 tisoč novorojenčkov. [2], [3]

Po nekaterih poročilih pri otrocih z Miller-Dickerjevim sindromom opazimo do 25-30% primerov klasične lizencefalije; skoraj 85% bolnikov kaže točkovne mutacije in delecije genov LIS1 in DCX. [4]

Genetske študije 17 genov, povezanih z lizencefalijo, so pokazale, da mutacija ali delecija LIS1 predstavlja 40% bolnikov, 23% pa mutacijo DCX, čemur sledita TUBA1A (5%) in DYNC1H1 (3%). [5]

Vzroki lissencephaly

Vsi znani razlogi za nastanek možganske skorje (cortex cerebri) skoraj ali popolnoma brez zavojev in utorov, ki povečujejo "delovno površino" človeških možganov in zagotavljajo "zmogljivost" centralnega živčnega sistema, so povezani z motnjami njegove perinatalne razvoj. To pomeni, da se lissencephaly razvije v plodu. [6]

Neuspeh pri tvorbi plasti možganske skorje plodovih možganov z lizencefalijo je posledica nenormalne migracije nevronov, ki jo tvorijo, ali prezgodnje zaustavitve tega procesa. 

Ta proces, ki je najpomembnejši za cerebrokortikalno histogenezo, poteka v več fazah od 7 do 18 tednov nosečnosti. Glede na povečano občutljivost na genske mutacije ter različne negativne fizikalne, kemijske in biološke vplive lahko vsako odstopanje od norme privede do napačne lokalizacije nevronov z možno tvorbo odebeljene plasti sive snovi skorje brez značilna struktura. [7]

V nekaterih primerih je lizencefalija pri otrocih povezana s sindromom Miller-Dicker, Walker-Warburg ali Norman-Roberts.

Preberite tudi -  Malformacije možganov

Dejavniki tveganja

Dejavniki tveganja za otroka s tako hudo okvaro poleg mutacij nekaterih genov vključujejo tudi kisikovo stradanje (hipoksija) ploda; nezadostna oskrba možganov s krvjo (hipoperfuzija); akutna motnja cerebralne cirkulacije v obliki perinatalne kapi; patologija posteljice; virusne okužbe nosečnice (vključno z TORCH); [8]težave s splošno presnovo in delovanjem ščitnice; kajenje, alkohol, psihotropne in mamilne snovi; uporaba številnih zdravil; povečano sevanje v ozadju. [9]

Patogeneza

Vsi primeri lizencefalije nimajo patogeneze zaradi kromosomskih nepravilnosti in genskih mutacij. Znani pa so nekateri geni, ki kodirajo proteine, ki igrajo pomembno vlogo pri pravilnem gibanju nevroblastov in nevronov vzdolž celic radialne glije - za tvorbo možganske skorje. In mutacije teh genov vodijo do te patologije. [10]

Gre zlasti za sporadične mutacije (brez dednosti) gena LIS1 na kromosomu 17, ki uravnava citoplazemski motorni protein mikrotubulov dinein, pa tudi gen DCX na kromosomu X, ki kodira protein dvojkortin (lizencefalin-X).. [11]V prvem primeru strokovnjaki opredelijo klasično lissencephaly (tip I), v drugem - X-vezan. [12]

Ko se izbriše gen FLN1, ki kodira fosfoprotein filamin 1, se postopek usmerjene migracije nevronov sploh ne začne, kar vodi do popolne odsotnosti zvijanj (agirija). [13]

Mutacije v genu CDK5, ki kodira encim kinaze, katalizator znotrajcelične presnove, uravnavajo celični cikel v nevronih centralnega živčnega sistema in zagotavljajo njihovo normalno migracijo med prenatalno tvorbo možganskih struktur.

Nenormalne spremembe gena RELN na kromosomu 7, ki povzročajo okvare v girusu možganskih polobel pri Norman-Robertsovem sindromu, vodijo do pomanjkanja zunajceličnega glikoproteinskega reelina, ki je potreben za uravnavanje migracije in umeščanja živčnih matičnih celic med razvoj korteksa cerebri. [14],  [15], [16]

Gen ARX kodira protein homeobox, ki ni povezan z aristalensom, kar je transkripcijski faktor, ki igra pomembno vlogo v prednjem možganu in drugih tkivih. [17]Otroci z mutacijo ARX imajo druge simptome, kot so manjkajoči deli možganov (ageneza kalozemskega telesa), nenormalne genitalije in huda epilepsija. [18], [19]

Na lizencefalijo je povezanih več genov. Ti geni so VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A in CDK5.[20]

Citomegalovirus (CMV) je povezan z razvojem lizencefalije zaradi zmanjšane prekrvavitve plodovih možganov. Resnost okužbe s CMV je odvisna od dolžine nosečnosti. Verjetnost zgodnje okužbe je verjetnejša za lizencefalijo, saj se migracija nevronov pojavi v začetku nosečnosti.[21]

Poleg tega mehanizem pojava te anomalije vključuje nepopoln ali poznejši zastoj gibanja nevronov iz periventrikularne generativne cone v možgansko skorjo. In v takih primerih se razvije bodisi nepopolna lissencephaly ali pachigiria, v kateri nastane več širokih utorov in zvitkov (vendar jih večina ni).

Simptomi lissencephaly

Prvi znaki te patologije (v odsotnosti prej imenovanih sindromov) se lahko pojavijo ne takoj po rojstvu, temveč po enem in pol do dveh mesecih. In najpogosteje so opaženi takšni klinični simptomi lizencefalije, kot so:

• mišična hipotenzija, pogosto kombinirana s spastično paralizo;
• konvulzije in generalizirani tonično-klonični napadi (v obliki opistotonona);
• globoka duševna zaostalost in zaostanek v rasti;
• kršitev nevroloških in motoričnih funkcij.

Težave s požiranjem otežujejo hranjenje dojenčka. [22]

Visoka stopnja nevromotornih motenj se pogosto kaže v tetraplegiji - paralizi vseh okončin. Možna je deformacija rok, prstov na rokah ali nogah.

Pri Norman-Robertsovem sindromu z lizencefalijo tipa I so opažene kraniofacialne nepravilnosti: huda mikrocefalija, nizek naklon čela in štrleči nosni most, široko postavljene oči (hiperterlorizem), nerazvitost čeljusti (mikrognatija). [23]

Miller-Dickerjev sindrom ima lahko tudi neobičajno majhno velikost glave s širokim, visokim čelom in kratkim nosom, depresijami v templjih (bitemporalne depresije) in nizko postavljenimi, deformiranimi ušesi.

Za hud sindrom lisencefalije je značilna mikrocefalija, zmanjšana velikost očesnih jabolk (mikroftalmija) v kombinaciji z displazijo mrežnice, obstruktivno hidrocefaluso in odsotnostjo ali hipoplazijo kalozemskega telesa. 

Zapleti in posledice

Med zapleti te anomalije strokovnjaki imenujejo oslabljeno funkcijo požiranja (disfagija) in gastroezofagealni refluks; refraktarna (nenadzorovana) epilepsija; pogoste okužbe zgornjih dihal; pljučnica (vključno s kronično aspiracijo).

Dojenčki z lissencefalijo imajo lahko prirojene srčne težave organske narave v obliki okvare preddvornega septuma ali zapletene srčne napake s cianozo (Fallotova tetralogija). [24]

Posledice postnatalne razvojne odpovedi so v večini primerov smrtne v 24 mesecih po rojstvu.

Diagnostika lissencephaly

Diagnoza se začne s fizičnim pregledom otroka, zgodovino staršev ter nosečnostjo in porodom.

Med nosečnostjo bodo morda potrebni fetalni testi zunajcelične DNA, amniocenteza ali vzorčenje horionskih resic. [25]Za več informacij glejte -  Prenatalna diagnoza prirojenih bolezni

Instrumentalna diagnostika se uporablja za vizualizacijo možganskih struktur in oceno njihovih funkcij:

• računalniška tomografija možganov ;
• slikanje z magnetno resonanco (MRI) možganov ;
• elektroencefalogram (EEG). [26]

Med nosečnostjo lahko sumimo na lizencefalijo na ultrazvoku ploda po 20-21 tednih, če ni parieto-okcipitalnih in spodnjih brazd in nepravilnosti silvijskega utora možganov.

Diferencialna diagnoza

Izvaja se diferencialna diagnostika z drugimi sindromi prirojenih možganskih napak.

Obstaja več kot 20 vrst lizencefalije, od katerih večina spada v dve glavni kategoriji: klasična lizencefalija (tip 1) in tlakovana lizencefalija (tip 2). Vsaka kategorija ima podobne klinične manifestacije, vendar različne genetske mutacije.[27]

Pregled možganov za lizenfalijo tipa I pokaže možgansko skorjo s štirimi plastmi namesto s šestimi, kot pri običajnih bolnikih, medtem ko je pri lizenfaliji tipa 2 možganska skorja neorganizirana in je videti kot grudasta ali nodularna zaradi popolnega premika možganske skorje v grozde. Kortikalni nevroni, ločeni z gliomezenhimskim tkivom. Bolniki so imeli tudi nepravilnosti mišic in oči. 

1. Klasična lissencephaly (tip 1):
   • LIS1: Izolirana lizenfalija in Miller-Dickerjev sindrom (lizencefalija, povezana z obraznim dismorfizmom). [28]
   • LISX1: genska mutacija DCX. V primerjavi z liszencefalijo, ki jo povzročajo mutacije LIS1, DCX namesto štirih kaže šestplastno skorjo.
   • Izolirana lizencefalija brez drugih znanih genskih napak
2. Tlakovci Lissencephaly (tip 2):
   • Walker-Warburgov sindrom
   • Fukuyamin sindrom
   • Bolezen mišic, oči in možganov
3. Drugih vrst ni mogoče uvrstiti v eno od zgornjih dveh skupin:
   • LIS2: Norman-Robertsov sindrom, podoben lizenfaliji tipa I ali Miller-Dickerjevemu sindromu, vendar brez izbrisa 17. Kromosoma.
   • LIS3
   • LISX2

Mikrolisencefalija: gre za kombinacijo odsotnosti normalne skorje in neobičajno majhne glave. Dojenčki z normalno lizencefalijo ob rojstvu imajo normalno velikost glave. Otrokom z zmanjšano velikostjo glave ob rojstvu običajno diagnosticirajo mikrolizencefalijo.

Prav tako je pomembno razlikovati med lizenfalijo in polimikrogirijo, ki sta različni malformaciji možganov.

Zdravljenje lissencephaly

Lissencephaly se nanaša na neozdravljive organske napake, zato je možno le podporno in simptomatsko zdravljenje. [29]

Najprej je to uporaba antikonvulzivov in antiepileptičnih zdravil, pa tudi namestitev gastrostomske cevi v želodec (če otrok sam ne more pogoltniti). Masaža je koristna.

S hudim hidrocefalusom se odstrani cerebrospinalna tekočina.

Preprečevanje

Strokovnjaki priporočajo, da bodoči starši poiščejo genetsko svetovanje, nosečnice pa se pravočasno prijavijo k porodničarjem in ginekologom ter opravijo vse rutinske preglede.

Napoved

Za otroke z lisencefalijo je napoved odvisna od njegove stopnje, najpogosteje pa otrokov duševni razvoj ne presega ravni štirih do petih mesecev. Vsi otroci s takšno diagnozo trpijo zaradi hudih psihomotoričnih motenj in nerešljive epilepsije. [30]

Po podatkih ameriškega nacionalnega inštituta za nevrološke bolezni in možgansko kap NINDS je najdaljša pričakovana življenjska doba lizencefalije približno 10 let.