Primarni hiperparatiroidizem

Primarni hiperparatiroidizem se lahko pojavi v kateri koli starosti, vendar otroci redko zbolijo. Dedne oblike bolezni se običajno pojavijo v otroštvu, adolescenci in mladi odrasli dobi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologija

Koncept razširjenosti bolezni se je dramatično spremenil v zgodnjih sedemdesetih letih prejšnjega stoletja, ko so v Združenih državah Amerike in nato v zahodni Evropi v splošno medicinsko prakso uvedli avtomatske biokemične analizatorje krvi, raven celotnega kalcija v krvi pa je zdravstveni sistem teh držav vključil med obvezne sestavine rednih laboratorijskih preiskav vseh ambulantnih in hospitaliziranih bolnikov. Ta inovativen laboratorijski in diagnostični pristop je privedel do nepričakovanega odkritja ogromnega števila na videz "asimptomatskih" bolnikov s primarnim hiperparatiroidizmom, ki bi jih na običajen klinični način težko diagnosticirali. Stopnja incidence se je v nekaj letih povečala za 5-krat, koncept bolezni, ki jo tradicionalno spremljajo hude destruktivne spremembe kosti, ledvični kamni, duševni in prebavni zapleti, pa se je dramatično spremenil. Postalo je jasno, da ima bolezen dolgo obdobje latentnega poteka z malo simptomov, v strukturi patologije pa prevladujejo izbrisane subklinične oblike.

Vsako leto v razvitih državah sveta odkrijejo več deset tisoč (v ZDA - 100.000) novih bolnikov s hiperparatiroidizmom, večina od njih pa se zdravi kirurško.

Tako visoko stopnjo incidence so pojasnili z učinkom "zajetja" prej kopičenih primerov bolezni z nizko stopnjo simptomov v populaciji. Do devetdesetih let prejšnjega stoletja so se stopnje incidence začele zmanjševati, vendar se je v državah, kjer je bil sistem presejanja kalcija v krvi uveden pozneje, ponovila situacija z epidemično naraščajočo stopnjo incidence (na primer v Pekingu na Kitajskem). Trenutna stopnja incidence, ocenjena z obsežno epidemiološko študijo v Rochesterju (Minnesota, ZDA), kaže zmanjšanje incidence s 75 na 21 primerov na 100.000 prebivalcev, kar je pojasnjeno z "izpiranjem" prej nakopičenih primerov bolezni.

Vendar pa je nedavna podrobna študija o incidenci primarnega hiperparatiroidizma pri ženskah, starih od 55 do 75 let, v Evropi pokazala še vedno visoko stopnjo incidence, in sicer 21 na 1000, kar pomeni 3 primere na 1000 v splošni populaciji.

Nič manj zanimivi niso podatki iz obdukcijskih študij obščitničnih žlez pri ljudeh, ki so umrli zaradi različnih vzrokov. Pogostost morfoloških sprememb, ki ustrezajo različnim oblikam hiperparatiroidizma, je 5-10 % vseh obdukcij.

Obravnavanih je več dejavnikov, ki lahko vplivajo na spreminjajočo se incidenco primarnega hiperparatiroidizma. Med njimi je nepričakovano visoka incidenca pomanjkanja vitamina D pri ljudeh, zlasti starejših (tudi v južnoevropskih državah), kar sicer blaži hiperkalcemijo (poveča število tako imenovanih normokalcemičnih primerov primarnega hiperparatiroidizma), vendar vodi do hujših kliničnih manifestacij bolezni.

Drugi vzroki vključujejo morebiten vpliv ionizirajočega sevanja, ki lahko po 30–40 letih latentnega obdobja povzroči porast obolevnosti (na primer zaradi nesreč, ki jih povzroči človek, vključno s posledicami černobilske nesreče, testiranja jedrskega orožja in terapevtskega sevanja v otroštvu).

Med družbene dejavnike spadata nerazvit sistem laboratorijskega presejanja za hiperkalciemijo v državah z neučinkovitim gospodarstvom in zaostalimi zdravstvenimi sistemi, pa tudi zmanjšanje stroškov zdravstvene oskrbe v razvitih državah. Tako se v zahodni Evropi postopoma odmika od popolnega biokemijskega presejanja kalcija v krvi in se ta pregleduje ob sumu na presnovne motnje. Po drugi strani pa se vse večja pozornost posveča presejanju za osteoporozo pri starejših, kar neizogibno vodi do odkrivanja velikega števila novih bolnikov v tej pogosti rizični skupini.

Zanimiva potrditev, da se dejanska stopnja incidence sčasoma le malo spreminja, je nedavno delo južnokorejskih znanstvenikov, ki so pri 0,4 % od 6469 bolnikov, pregledanih z ultrazvokom in igelno biopsijo, zaradi prisotnosti vozličev ščitnice identificirali paratiroidni adenom kot naključno najdbo (paratiroidni incidentaloma).

Ukrajina, kjer stopnja odkrivanja primarnega hiperparatiroidizma še vedno ne presega 150–200 primerov na leto na 46 milijonov prebivalcev, se sooča s potrebo po koreniti spremembi odnosa do problema, uvedbi obsežnega presejanja primerov hiperkalciemije in povečanju ravni znanja zdravnikov v vseh vejah medicine o primarnem hiperparatiroidizmu.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Vzroki primarni hiperparatiroidizem

Vir povečane sinteze in izločanja paratiroidnega hormona pri primarnem hiperparatiroidizmu je ena ali več patološko spremenjenih obščitničnih žlez. V 80 % primerov je takšna patologija en sam sporadično pojavljajoč se benigni tumor - adenom obščitnične žleze. Hiperplazija obščitničnih žlez, ki običajno prizadene vse žleze (vendar ne vedno hkrati), se pojavi v 15–20 % primerov. V 3–10 % primerov (po podatkih iz različnih kliničnih serij) je lahko vzrok primarnega hiperparatiroidizma več adenomov (v 99 % - dvojnih), ki skupaj s hiperplazijo obščitničnih žlez tvorijo skupino tako imenovane večglandularne oblike bolezni. Mnogi avtorji trenutno dvomijo o tako visoki pogostosti ali celo o sami verjetnosti pojava več adenomov obščitničnih žlez, saj trdijo, da je adenoma od hiperplazije praktično nemogoče zanesljivo ločiti.

Tudi uporaba genetskih označevalcev, načelo monoklonalnosti adenomov, kompleks diferencialnih makroskopskih in histoloških meril ne omogoča razlikovanja med adenomom in hiperplazijo, če v preparatu ni hkrati prisoten del normalne, nespremenjene obščitnične žleze. V večini primerov so večglandularne lezije obščitničnih žlez dedna družinska patologija, ki se uvršča v enega od znanih genetskih sindromov ali nima jasne sindromske osnove.

Redko (<1 % ali 2–5 % v klinično diagnosticiranih primerih, kar je pretežno v državah, kjer presejalni testi za hiperkalciemijo niso na voljo) hiperparatiroidizem povzroča rak obščitnic.

Patomorfološka klasifikacija tumorjev in tumorjem podobnih formacij obščitničnih žlez temelji na Mednarodni histološki klasifikaciji endokrinih tumorjev, ki jo priporoča Svetovna zdravstvena organizacija, in opredeljuje naslednje patološke različice teh žlez:

1. Adenoma:
   • adenom glavnih celic (adenom glavnih celic);
   • onkocitom;
   • adenom z vakuoliziranimi celicami;
   • lipoadenom.
2. Atipični adenom.
3. Karcinom (rak) obščitnične žleze.
4. Tumorju podobne lezije:
   • primarna hiperplazija glavnih celic;
   • primarna hiperplazija vakuoliranih celic;
   • hiperplazija, povezana s terciarnim hiperparatiroidizmom.
5. Ciste.
6. Obščitnična žleza.
7. Sekundarni tumorji.
8. Nerazvrščljivi tumorji.

Tipične različice patomorfološke slike lezij obščitničnih žlez pri primarnem hiperparatiroidizmu so predstavljene na slikah 6.1-6.6 s kratkim opisom histološke strukture.

Redki vzrok primarnega hiperparatiroidizma je paratiroidna cista. Praviloma klinično in laboratorijsko takšna patologija ustreza asimptomatskemu ali blagemu hiperparatiroidizmu; sonografija razkrije anehoično tvorbo ob ščitnici. Pri izvajanju diferencialno diagnostične punkcijske biopsije mora zdravnika opozoriti popolnoma prozorna (kristalna voda - bistra voda) aspiracijska tekočina, kar se ne zgodi pri punkciji ščitničnih bezgavk, kjer ima cistična tekočina rumenkasto rjav, krvav ali koloiden značaj. Analiza aspirata na vsebnost paratiroidnega hormona lahko pomaga pri postavitvi diagnoze; v primeru paratiroidnih cist bo ta močno povišan tudi v primerjavi s bolnikovo krvjo.

Prekomerno, nezadostno za raven zunajceličnega kalcija, izločanje paratiroidnega hormona s strani obščitničnih žlez, ki je osnova primarnega hiperparatiroidizma, je posledica bodisi kršitve (zmanjšanja) občutljivosti obščitničnih celic na normalno raven kalcija v krvi bodisi absolutnega povečanja mase in števila izločajočih celic. Drugi mehanizem je bolj značilen za hiperplazijo obščitničnih žlez, prvi pa je veliko bolj univerzalen in pojasnjuje hiperprodukcijo paratiroidnega hormona tako pri adenomih kot pri nekaterih primerih hiperplazije žlez. To odkritje je bilo narejeno pred nekaj več kot desetimi leti, ko so Kifor in sodelavci leta 1996 pokazali, da se specifični G-protein membrane obščitničnih celic, povezan s kalcij-občutljivim receptorjem, v celicah adenoma izraža dvakrat manj v primerjavi z normalno obščitnično žlezo. To pa vodi do veliko večje koncentracije zunajceličnega Ca++, ki je potreben za zaviranje proizvodnje obščitničnega hormona. Vzroki za to anomalijo so pretežno genetski.

Vendar pa kljub očitnim uspehom medicinske genetike etiologija večine primerov primarnega hiperparatiroidizma ostaja neznana. Odkritih je bilo več skupin genetskih motenj, ki vodijo do primarnega hiperparatiroidizma ali so tesno povezane z njegovim razvojem.

Najbolj preučene genetske osnove so tiste dednih sindromskih variant primarnega hiperparatiroidizma: sindromi multiple endokrine neoplazije - MEN 1 ali MEN 2a, sindrom hiperparatiroidizma in čeljustnega tumorja (HPT-JT).

Družinski izolirani hiperparatiroidizem (FIHPT) in posebna oblika izoliranega družinskega hiperparatiroidizma, avtosomno dominantni blagi hiperparatiroidizem ali družinska hiperkalcemija s hiperkalciurijo (ADMH), imata genetsko osnovo.

Družinska hipokalciurična hiperkalciemija (FHH) in hudi neonatalni hiperparatiroidizem (NSHPT) sta prav tako dedna sindroma, povezana z mutacijo v genu, ki kodira receptor za zaznavanje kalcija (CASR) na kromosomu 3. Homozigotni bolniki razvijejo hud neonatalni hiperparatiroidizem, ki v prvih tednih življenja povzroči smrt zaradi hiperkalciemije, razen če se izvede nujna popolna paratiroidektomija. Heterozigotni bolniki razvijejo družinsko benigno hipokalciurično hiperkalcemijo, ki jo je treba razlikovati od primarnega hiperparatiroidizma. Običajno ni smrtno nevarna in ima le majhen vpliv na dobro počutje bolnikov. Pri tej različici dedne bolezni operacija ni indicirana.

Sindrom MEN 1, znan tudi kot Wermerjev sindrom, je genetsko posredovana dedna tumorska lezija več endokrinih organov (predvsem obščitničnih žlez, hipofize, endokrinih celic trebušne slinavke), katere vzrok je inaktivirajoča mutacija gena MEN 1. Ta gen je lokaliziran v kromosomu llql3, vsebuje 10 eksonov in kodira protein menin, ki je tumorski supresor nevroektodermalnega izvora. Hkrati je bila dokazana pomembna vloga podobne mutacije v somatskih celicah pri pojavu sporadičnih (nedednih) primerov endokrine neoplazije (21 % obščitničnih adenomov, 33 % gastrinomov, 17 % insulinomov, 36 % bronhialnih karcinoidov), kar lahko kaže na dokaj visoko univerzalnost tega genetskega mehanizma.

Sindrom MEN 2a, imenovan tudi Sipplejev sindrom, prizadene ščitnico (medularni karcinom C-celic), nadledvično medulo (feokromocitom) in obščitnične žleze (večinoma hiperplazija ali adenom 1-2 žlez). Sindrom povzroča aktivacijska mutacija zarodne linije protoonkogena Ret na kromosomu 10.

Za sindrom HPT-JT je odgovorna mutacija gena HRPT2 v zarodni liniji, lokalizirana na kraku kromosoma lq, medtem ko je družinski izolirani hiperparatiroidizem (FIHPT) genetsko heterogena bolezen.

Pri številnih adenomih obščitničnih žlez je vzrok za njihov razvoj prekomerna sinteza regulatorja celične delitve - ciklina D1. Patologija temelji na klonski kromosomski inverziji, pri kateri se 6'-regulatorna regija gena za paratiroidni hormon (običajno se nahaja na kromosomskem položaju lip 15) prenese na mesto kodirajoče regije onkogena paratiroidnega adenoma 1 (PRADl/ciklin D1), ki se nahaja na položaju llql3. Takšna preureditev povzroči prekomerno izražanje gena in ciklina D1, ki je odgovoren za motnje celičnega cikla in razvoj paratiroidnih adenomov, pa tudi nekaterih drugih tumorjev. Prekomerno izražanje onkogena PRAD1 je odkrito pri 18–39 % paratiroidnih adenomov.

Za več kot četrtino vseh obščitničnih adenomov velja, da je značilen vzrok izguba nekaterih tumor-supresorskih genov, povezana z izgubo heterozigotnosti na kromosomskih krakih lp, 6q, lip, llq in 15q, vendar je bila vpletenost znanega tumor-supresorskega gena p53 opažena le pri nekaj obščitničnih karcinomih.

Za rak obščitnic je značilna, vendar ne 100-odstotna genetska značilnost delecija ali inaktivacija gena retinoblastoma (gen RB), ki je danes prepoznan kot pomemben diferencialni in prognostični diagnostični kriterij. Prav tako je pri sindromu "hiperparatiroidizem-mandibularni tumor" (HPT-JT) opaženo visoko tveganje za razvoj karcinoma obščitnic - 15 %.

Hipoteza, da je glavni vzrok za obščitnične adenome mutacija v genu za kalcijev receptor (gen CASR), ostaja sporna, saj jo potrdi manj kot 10 % tumorjev. Hkrati so mutacije, ki prizadenejo predvsem repni, citoplazemski del tega receptorskega proteina, odgovorne za sindrome ADMH, FHH in NSHPT, pri čemer je slednji najhujši in postane smrtonosen za novorojenčke.

Zdi se, da imajo polimorfizem ali mutacije gena za receptor vitamina D (gen VDR) pomemben pomen pri etiologiji primarnega hiperparatiroidizma. V adenomih so v primerjavi z normalnim tkivom obščitnic odkrili nepravilnosti v koncentracijah receptorjev vitamina D. Pri 60 % žensk po menopavzi s primarnim hiperparatiroidizmom je izražanje genov oslabljeno v primerjavi s kontrolno skupino.

Noben od genetskih markerjev hiperparatiroidizma ne more pomagati razlikovati adenoma od hiperplazije obščitnične žleze, saj podobne genetske spremembe najdemo tako v prvi kot v drugi različici bolezni.

Poleg tega ni bila ugotovljena jasna povezava med maso adenoma in resnostjo hiperparatiroidizma.

Ionizirajoče sevanje igra določeno vlogo pri etiologiji primarnega hiperparatiroidizma. To je bilo prvič opaženo v študiji raka ščitnice, povzročenega z obsevanjem, pri posameznikih, ki so bili v otroštvu obsevani s terapevtskim obsevanjem. Latentno obdobje je daljše kot pri raku ščitnice in znaša 20–45 let. Vsaj 15–20 % bolnikov s primarnim hiperparatiroidizmom ima v anamnezi predhodno obsevanje. Analiza velikega števila takih bolnikov (2555 oseb) z dolgotrajnim obdobjem spremljanja (36 let) je omogočila vzpostavitev od odmerka odvisne povezave z obsevanjem, s pomembnim povečanjem relativnega tveganja za bolezen (od 0,11 cGy) in brez vpliva spola ali starosti v času bolezni.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Simptomi primarni hiperparatiroidizem

V prvem desetletju zavestnega preučevanja kliničnih primerov primarnega hiperparatiroidizma so pri skoraj vseh bolnikih opazili fibrocistični osteitis, ki je veljal za glavno in morda edino specifično manifestacijo bolezni. Kot je bilo že navedeno v zgodovinskem eseju o primarnem hiperparatiroidizmu, so raziskovalci na začetku 20. stoletja verjeli, da je uničenje kosti primarno in šele nato vodi do sekundarne kompenzacijske hiperplazije obščitničnih žlez. Šele leta 1934 je F. Albright ugotovil, da ima 80 % bolnikov s fibrocističnim osteitisom okvaro ledvic v obliki urolitiaze ali nefrokalcinoze. S pomočjo tega avtoritativnega znanstvenika je v naslednjih 20–30 letih urolitiaza postala odločilni simptom primarnega hiperparatiroidizma. Kasneje, leta 1946, so izsledili povezavo med primarnim hiperparatiroidizmom in peptičnimi razjedami želodca in dvanajstnika. Ugotovljena je bila tudi pogosta kombinacija bolezni s protinom (zaradi povečane koncentracije sečne kisline v krvi) in psevdoprotinom (zaradi odlaganja kristalov kalcijevega fosfata).

Leta 1957 je W. S. Goer, ko je povzel znane klinične simptome primarnega hiperparatiroidizma, prvi predlagal jedrnat mnemonični opis manifestacij bolezni v obliki triade »kamni, kosti in trebušni stoki«, ki jo je kasneje dopolnila še ena komponenta – duševne motnje, ki je v izvirniku dobila rimanje: »kamni, kosti, trebušni stoki in psihični stoki«.

Simptomi primarnega hiperparatiroidizma se danes redko umestijo v takšno shemo. Prevladujejo zamegljene klinične oblike, čeprav se urolitiaza še vedno pojavlja pri približno 30–50 % bolnikov. Žolčni kamni so precej pogosto prisotni kot sočasna bolezen (približno 5–10 % primerov). Tako je bila po podatkih ameriških avtorjev leta 1981 od 197 pregledanih bolnikov s primarnim hiperparatiroidizmom urolitiaza prisotna v 51 % primerov, radiološki znaki poškodbe kosti pa v 24 %. Konec 90. let prejšnjega stoletja je imelo nefrolitiazo le 20 % bolnikov, prizadetost kosti pa je postala zelo redka.

Tudi v državah, kjer je presejalni testi za hiperkalciemijo in primarni hiperparatiroidizem nizki (vključno z Ukrajino), bolniki vse redkeje kažejo izrazite simptome s hudo poškodbo skeletnih kosti, urolitiazo, prebavnimi manifestacijami, živčno-mišičnimi in duševnimi motnjami.

Močno povečanje pogostosti odkrivanja bolezni z začetkom široke uporabe biokemijskih preiskav krvi na avtomatskih analizatorjih v razvitih državah je privedlo do "izpiranja" klinično izraženih primerov primarnega hiperparatiroidizma, kar je posledično spremenilo strukturo klinike novih bolnikov v smeri velike prevlade asimptomatskih ali nizko simptomatskih oblik (z 10-20 % pred uvedbo presejalnih testov za hiperkalciemijo na 80-95 % takih bolnikov v zadnjih dveh desetletjih). V zvezi s tem se je zanimanje za opis klinične slike bolezni v sodobni literaturi znatno zmanjšalo. Obsežne monografije, posvečene primarnemu hiperparatiroidizmu, se le na kratko dotikajo vprašanja kliničnih simptomov. Poudarek v njih je na potrebi po neselektivnem (če obstaja sum na bolezen), temveč po stalnem pregledu prebivalstva s periodičnim določanjem ravni kalcija v krvi.

Hkrati lahko domnevamo, da bodo v razmerah omejenega financiranja medicinskih projektov v državah v razvoju klinično usmerjeni pristopi k diagnozi primarnega hiperparatiroidizma še dolgo časa pomembni. Zato bo poznavanje možnih manifestacij bolezni nedvomno koristilo tako z vidika diagnostike in diferencialne diagnostike kot tudi z vidika napovedovanja razvoja določenih patoloških stanj, povezanih s primarnim hiperparatiroidizmom.

Le spremembe v skeletnem sistemu so neposredno povezane s patološkim delovanjem presežka paratiroidnega hormona - sistemska osteoporoza in subperiostalna resorpcija dolgih kosti, ki ju spremlja zmanjšanje moči skeleta, povečana nagnjenost k zlomom in bolečine v kosteh. Delovanje paratiroidnega hormona na ledvične tubule lahko povzroči zmanjšanje delovanja ledvic tudi brez urolitiaze. Obravnavana je tudi možnost neposrednega delovanja paratiroidnega hormona na srčno mišico, ki povzroča hipertenzijo, hipertrofijo levega prekata in odpoved. Oba slednja sindroma (ledvični in srčni) se trenutno natančno preučujeta v kontekstu reverzibilnosti teh sprememb po ozdravitvi hiperparatiroidizma, vendar kontrolirane randomizirane študije še niso bile izvedene.

Preostali simptomi so pretežno posrednega (zaradi hiperkalciemije) izvora. Sem spadajo procesi nastajanja kalcijevih usedlin (kalcifikacija parenhimskih organov, žil, roženice, mehkih tkiv) in kamnov v ledvicah, žolčnih in trebušnih izvodih, vpliv povečanih koncentracij zunajceličnega kalcija na živčno-mišično prevodnost, kontraktilnost mišic, izločanje prebavnih žlez in številne druge fiziološke procese (glejte poglavji "Fiziologija presnove kalcija", "Etiologija in patogeneza primarnega hiperparatiroidizma").

Simptomi in težave, ki se lahko pojavijo pri bolnikih s primarnim hiperparatiroidizmom

Sečila

• Poliurija, bolečine v križu, ledvična kolika, hematurija

Mišično-skeletni sistem

• Bolečine v kosteh, zlasti v dolgih cevastih kosteh, bolečine v sklepih, njihovo otekanje, nagnjenost k zlomom, patološki zlomi kosti (radius, vrat stegnenice, ključnica, nadlahtnica itd.).

Prebavni

• Anoreksija, slabost (v hujših primerih - bruhanje), dispepsija, zaprtje, bolečine v trebuhu

Psihonevrološki

• Depresija, šibkost, utrujenost, apatija, letargija, zmedenost različnih stopenj resnosti, psihoza

Kardiovaskularni

• Arterijska hipertenzija, bradikardija, aritmija

Mnogi bolniki morda zdaj ne predstavljajo specifičnih pritožb, niti ko so zaslišani. Nekateri bolniki ocenijo svoje stanje šele retrospektivno, po uspešnem kirurškem zdravljenju primarnega hiperparatiroidizma, in ugotovijo, da so pridobili "novo, boljšo kakovost življenja", ki jo sestavljajo številne komponente: večja vitalna aktivnost, večja telesna zmogljivost, pozitiven odnos do življenja, izboljšan spomin, izginotje okorelosti sklepov in mišične šibkosti itd. Indikativna so dela, ki temeljijo na načelih medicine, ki temelji na dokazih, in so uporabljala subtilna orodja za ocenjevanje psihološkega in čustvenega stanja bolnikov (najbolj priljubljen vprašalnik psihosocialnega dobrega počutja - SF-36 in podrobna lestvica za ocenjevanje psihosomatskih simptomov - SCL-90R).

Prepričljivo so dokazali, da se po kirurškem zdravljenju primarnega hiperparatiroidizma v določenem časovnem obdobju (od 6 mesecev do 2 let) pojavijo pomembne pozitivne spremembe v kakovosti življenja, zmanjšanje bolečine, povečanje vitalnosti in druge pozitivne spremembe, ki jih bolnik le redko lahko opiše sam. V kontrolnih skupinah opazovanih bolnikov se takšne spremembe niso pojavile.

Študije, ki so preučevale dinamiko stanja nezdravljenih bolnikov, opažajo postopno napredovanje težav oziroma njihov pojav v 10 letih opazovanja. Ena študija je zabeležila jasne indikacije za kirurško zdravljenje pri 26 % bolnikov in smrt zaradi različnih vzrokov pri 24 %. Druga dolgoročna prospektivna študija poteka blagih oblik hiperparatiroidizma je ugotovila napredovanje bolezni pri 24 %, pojav novih kamnov v sečilih, hiperkalcemične krize in potrebo po nujni paratiroidektomiji. Veliko število študij kaže na stalno napredovanje zmanjševanja mineralne gostote kosti z naraščajočim trajanjem bolezni, ne glede na začetno stanje, spol in starost.

Kopičenje takšnih podatkov je privedlo do razumevanja potrebe po razvoju soglasja o indikacijah za kirurško zdravljenje asimptomatskih kliničnih oblik primarnega hiperparatiroidizma. Takšna soglasja pod okriljem ameriških Nacionalnih inštitutov za zdravje (NIH) so bila od leta 1991 sprejeta in spremenjena trikrat (zadnja revizija je bila leta 2009). Bistvo teh priporočil se nanaša na poskuse objektivizacije indikacij za operacijo pri latentnih oblikah bolezni na podlagi meril, kot so resnost hiperkalciemije, resnost osteoporoze, ledvična disfunkcija, prisotnost urolitiaze, starost bolnikov (mlajši ali starejši od 50 let) in njihova zavezanost skrbnemu zdravniškemu nadzoru. O tem bomo razpravljali v poglavju o kirurškem zdravljenju primarnega hiperparatiroidizma. Poleg tega temeljita študija psihonevrološkega stanja bolnikov kaže na prisotnost takšnih "manjših" simptomov pri skoraj vseh bolnikih, zaradi česar koncept asimptomatske variante bolezni ni povsem veljaven.

Ledvične manifestacije bolezni ostajajo med najpogosteje ponavljajočimi se kliničnimi simptomi, čeprav se njihova resnost in pogostost zmanjšujeta. Ni pojasnjeno, zakaj se ledvični kamni ne tvorijo pri nekaterih bolnikih z dolgo anamnezo hiperparatiroidizma, kot tudi pomanjkanje korelacije med resnostjo hiperparatiroidizma, resnostjo hiperkalciurije in prisotnostjo urolitiaze. Nastanek ledvičnih kamnov olajša tubularna acidoza, ki nastane zaradi povečanega izločanja bikarbonata pod vplivom paratiroidnega hormona. Poleg anatomskih sprememb v ledvicah (nastanek kamnov, nefrokalcinoza, sekundarno skrčena ledvica zaradi kroničnega pielonefritisa na ozadju dolgotrajne urolitiaze) je za primarni hiperparatiroidizem značilne tudi funkcionalne spremembe, ki se razvijejo z napredovanjem hiperparatiroidizma, kar povzroči kronično odpoved ledvic in je povezano predvsem s poškodbo proksimalnih ledvičnih tubulov. Tipične manifestacije funkcionalnih ledvičnih motenj so proksimalna tubularna acidoza tipa 2, amino- in glukozurija ter poliurija.

Delovanje paratiroidnega hormona na kosti, ki je prej veljalo za edino manifestacijo primarnega hiperparatiroidizma, lahko pri bolnikih z zelo hudim in dolgotrajnim primarnim hiperparatiroidizmom kaže destruktivne posledice, čeprav je v obliki klasične oblike fibrocističnega osteitisa vse redkejše. Po podatkih tujih avtorjev je bila pogostost tega sindroma v 30. letih 19. stoletja večja od 80 %, v 50. letih pa se je zmanjšala na 50 %, v 70. letih na 9 %, v dobi kalcijevega presejanja pa skoraj na nič. Danes je izjemno redko videti podrobno rentgensko sliko kostnih lezij - subperiostalno resorpcijo, nastanek cist, hipertrofijo periosta, patološke zlome, difuzno demineralizacijo ("prozorne" kosti), neenakomerno resorpcijo in reorganizacijo kostne snovi v kosteh lobanje, kar se kaže kot rentgenski simptom "soli in popra").

Delovanje paratiroidnega hormona je dvojno, kot je bilo ugotovljeno v 90. letih prejšnjega stoletja, in ni odvisno le od absolutne količine izločenega hormona, temveč tudi od narave izločanja - konstantnega ali pulzirajočega. Največji osteoresorptivni učinek opazimo v kosteh z izrazito kortikalno strukturo (dolge cevaste kosti), medtem ko lahko kosti trabekularne strukture (vretenca, iliakalni greben) ohranijo svojo gostoto ali jo celo povečajo. Ta učinek ima določeno diferencialno diagnostično vrednost, ko rentgenska absorpcijska denzitometrija pri bolnicah s primarnim hiperparatiroidizmom zabeleži zmanjšanje kostne gostote v predelu radiusa, manj v stegnenici in pogosto odsotno v vretencih. V tipičnem primeru postmenopavzalne hipoestrogene osteoporoze pri ženskah, starejših od 50 let, opazimo zmanjšanje gostote predvsem v vretencih.

Hkrati dejstvo povečanja mineralne gostote predvsem gobastih kosti (vretenc in proksimalnega dela stegnenice) in v manjši meri radiusa po kirurškem zdravljenju bolnikov s primarnim hiperparatiroidizmom ostaja nepojasnjeno. To dejstvo so potrdile neodvisne študije različnih let, ki so ocenile primerjalno dinamiko kostne gostote v skupinah bolnikov z zmernim hiperparatiroidizmom, ki so bili operirani ali so prejemali konzervativno zdravljenje (bisfosfonati, kalcijevi mimetiki) ali so bili pod nadzorom. Menijo, da je obnovitev normalnega (pulzirajočega) tipa izločanja paratiroidnega hormona močnejši spodbuda za obnovitev gostote gobastih kosti kot absolutno zmanjšanje koncentracije hormona. Poškodba kompaktne snovi cevastih kosti ostane skoraj nepopravljiva tudi po odpravi hiperparatiroidizma.

Med opazovanjem in celo zdravljenjem s kalcijevimi mimetiki (cinakalcet) ni bilo mogoče doseči pomembnega povečanja mineralne gostote kosti. Čeprav je cinakalcet povzročil znižanje ravni kalcija v krvi, praktično ni vplival na raven paratiroidnega hormona.

Dolgotrajni primarni hiperparatiroidizem je torej poln katastrofalnih posledic za okostje, ne glede na vrsto kostne strukture. Poleg tveganja za patološke zlome dolgih kosti opazimo tudi sploščenost vretenc, kifoskoliozo in močno zmanjšanje človeške višine.

Redek, a zelo specifičen radiološki simptom je nastanek "rjavih" ali "rjavih" tumorjev (v tuji literaturi - rjavi tumorji), pogosteje v gobastih kosteh - čeljustih, ključnicah. Te psevdotumorske tvorbe granulomatozne strukture simulirajo kostni neoplastični proces, postanejo vzrok za tragične diagnostične in terapevtske napake. Tako se zaradi lažne diagnoze kostnega sarkoma izvajajo amputacije, mutilirajoče operacije na čeljustih, medtem ko so podobne spremembe pri hiperparatiroidizmu reverzibilne in zahtevajo le odpravo vzroka primarnega hiperparatiroidizma.

Pomembno si je zapomniti možno kombinacijo takega tumorja čeljusti in primarnega hiperparatiroidizma v okviru istoimenskega dednega sindroma (sindrom JT-PHPT), pri katerem obstaja velika verjetnost malignega tumorja obščitnične žleze (do 20%), kar zahteva korekcijo taktike zdravljenja.

Tudi sklepi so šibka povezava v telesu bolnikov s primarnim hiperparatiroidizmom. Obremenitev nanje se poveča zaradi erozivnih sprememb v epifizah in motenj v geometriji kosti. Drug patogenetski dejavnik artropatije je odlaganje kalcijevih soli v sinovialnih membranah, hrustancu in periartikularno, kar vodi do kronične travme in hudega bolečinskega sindroma.

Nevromuskularne spremembe pri primarnem hiperparatiroidizmu se kažejo v šibkosti in utrujenosti, ki prizadenejo predvsem proksimalne mišice spodnjih okončin. Gre za reverzibilen sindrom, ki po operaciji hitro izgine, v hujših primerih pa ga zaznamuje tipična težava – težave pri vstajanju s stola brez pomoči.

Psihonevrološke motnje je včasih zelo težko oceniti zaradi osebnih ali starostnih značilnosti bolnikov. Na splošno ustrezajo simptomom depresivnih stanj, sprememb osebnosti, okvare spomina. Včasih, zlasti pri znatni hiperkalcemiji, lahko opazimo očitna psihotična stanja ali zmedenost, inhibicijo, letargijo vse do kome. Komunikacija s sorodniki ali ljudmi, ki so bolniku blizu, pomaga prepoznati spremembe osebnosti. Nekateri bolniki zaradi pomanjkanja pravočasne diagnoze hiperparatiroidizma postanejo odvisni od antidepresivov, zdravil proti bolečinam, nevroleptikov in drugih psihotropnih snovi.

Gastrointestinalni simptomi lahko vključujejo klinične značilnosti peptične razjede želodca ali dvanajstnika, hiperacidnega gastritisa, holelitiaze, kroničnega in včasih akutnega pankreatitisa. Motnje prebavnega sistema so lahko tako prave manifestacije hiperparatiroidizma in hiperkalciemije kot posledice sočasne hipergastrinemije v okviru sindroma MEN-1 ali Zollinger-Ellisonovega sindroma.

Vzročno-posledična povezava med hiperparatiroidizmom in pankreatitisom, ki ga opazimo pri 10–25 % bolnikov, ni povsem jasna. Med verjetne vzroke spadata hiperacidnost želodčnega soka in nastajanje kamnov v želodčnih kanalih. Zdravnike mora opozoriti ne le hiperkalciemija, temveč tudi normokalciemija pri akutnem pankreatitisu, saj proste maščobne kisline zaradi prekomerne lipolize vežejo kalcij, kar vodi do zmanjšanja njegove koncentracije v krvi.

Arterijska hipertenzija je veliko pogostejša pri bolnikih s primarnim hiperparatiroidizmom kot v splošni populaciji, čeprav natančni mehanizmi delovanja te bolezni še vedno niso dobro razumljeni. Med možne vzroke spadajo neposredno delovanje paratiroidnega hormona na srčno mišico, hipertrofija levega prekata, kalcifikacija srčnih zaklopk, miokarda in aorte (pri več kot polovici bolnikov). Paratiroidektomija sama po sebi ne vpliva vedno bistveno na nadaljnji potek hipertenzije, čeprav je hipertrofija levega prekata pri večini bolnikov reverzibilna.

Bradikardija, nelagodje v predelu srca in motnje v njegovem delovanju se pogosto pojavljajo pri primarnem hiperparatiroidizmu in so povezane z resnostjo hiperkalciemije.

Primarni hiperparatiroidizem lahko poleg postopnega razvoja patoloških sprememb v številnih organih in tkivih povzroči tudi nujna, življenjsko nevarna stanja, med katerimi je glavno hiperkalcemična kriza. Resnost kliničnih manifestacij se na splošno dobro ujema z resnostjo hiperkalciemije, vendar obstajajo primeri z relativno blagim potekom bolezni s kalcijem nad 4 mmol/l in primeri z izrazito klinično sliko hude hiperkalciemije z ravnijo kalcija 3,2–3,5 mmol/l. To je odvisno od hitrosti povečanja koncentracije kalcija v krvi in prisotnosti sočasnih bolezni.

Huda hiperkalciemija (običajno več kot 3,5 mmol/l) vodi v anoreksijo, slabost, bruhanje, kar še poslabša rast koncentracije kalcija. Šibkost in letargija, povezani s centralnimi in nevromuskularnimi učinki nenormalno visokih ravni kalcija, vodita do imobilizacije bolnika, kar okrepi osteoresorpcijske procese. Postopoma se patološke možganske motnje poslabšajo, pojavi se zmedenost zavesti in nato koma (raven kalcija običajno preseže 4,3–4,4 mmol/l). Če bolniku v tem stanju ne nudimo pomoči, se razvije oligurična odpoved ledvic, srčna aritmija in smrt.

Na splošno že zmeren primarni hiperparatiroidizem znatno poveča tveganje za prezgodnjo smrt, predvsem zaradi srčno-žilnih in krvožilnih zapletov, posledic zlomov kosti, peptičnih razjed in po nekaterih podatkih tudi pogostejših onkoloških bolezni. Nedavne populacijske študije škotskih znanstvenikov na ogromnem naboru podatkov (več kot 3000 primerov bolezni) so pokazale dvakratno povečanje tveganja za razvoj malignih tumorjev in trikratno povečanje tveganja za smrt pri bolnikih s primarnim hiperparatiroidizmom v primerjavi z ustreznimi kohortami ljudi brez hiperparatiroidizma.

Značilno je, da pri bolnikih, operiranih v obdobju pred presejanjem (tj. predvsem z dolgo anamnezo in živo klinično sliko), tveganje za prezgodnjo smrt ostane povišano 15 let ali več po operaciji. Hkrati se pri bolnikih, pri katerih je bila bolezen diagnosticirana v zgodnjih fazah, s kratko anamnezo, tveganje za prezgodnjo smrt postopoma izenači s kontrolnimi skupinami populacije. Danski znanstveniki so potrdili podobne podatke in ugotovili povečano tveganje za bolezni in smrt zaradi srčno-žilnih bolezni, bolezni kosti in peptičnih razjed na želodcu, ta tveganja pa so se po kirurškem zdravljenju zmanjšala, čeprav niso dosegla ravni kontrolnih skupin. Izračunati je bilo mogoče celo matematično odvisnost pričakovanega tveganja za smrt od spola, starosti in teže tumorja obščitnične žleze.

Primarni hiperparatiroidizem je torej kronična bolezen z večplastno klinično sliko (ki je trenutno daleč od klasičnih opisov bolezni), ki v patološki proces vključuje številne organe in sisteme, kar vodi do znatnega zmanjšanja kakovosti življenja, povečanega tveganja za prezgodnjo smrt in tveganja za maligne tumorje. Zgodnja diagnoza in pravočasno kirurško zdravljenje lahko znatno zmanjšata ali odpravita zgoraj navedena tveganja in znatno izboljšata kakovost življenja bolnikov.

Diagnostika primarni hiperparatiroidizem

Laboratorijska diagnostika primarnega hiperparatiroidizma je osnova za pravočasno prepoznavanje primarnega hiperparatiroidizma in čim širše odkrivanje bolezni v populaciji.

Ključna merila za laboratorijsko diagnozo primarnega hiperparatiroidizma sta dva kazalnika: povišane ravni paratiroidnega hormona in povišane ravni kalcija v krvni plazmi. Sočasno odkrivanje teh dveh laboratorijskih znakov pri bolniku praktično ne pušča dvoma o diagnozi primarnega hiperparatiroidizma. Tako pri klasičnih svetlih variantah bolezni njena laboratorijska diagnoza ne more le presenetiti s svojo preprostostjo. Zakaj so potem napake v diagnozi tako pogoste? Zakaj se neodkrita bolezen še desetletja razvija in pušča uničujoče sledi v telesu?

V nadaljevanju bomo poskušali analizirati možne pasti v laboratorijski diagnostiki primarnega hiperparatiroidizma, vzroke napak, načine preverjanja diagnoze, pa tudi patološka stanja, ki prikrivajo ali simulirajo biokemijsko sliko bolezni.

Začnimo z glavnimi kazalniki: kalcijem in paratiroidnim hormonom v krvi.

Kalcij v krvi so se naučili določati v kliniki pred nekaj več kot sto leti - leta 1907. V krvi se kalcij nahaja v treh glavnih oblikah: ionizirana frakcija elementa - 50 %, frakcija, povezana z beljakovinami - 40-45 %, frakcija, ki jo sestavljajo kompleksne fosfatne in citratne spojine - 5 %. Glavni klinični laboratorijski parametri za preučevanje tega elementa v telesu so koncentracija celotnega kalcija in koncentracija ioniziranega (ali prostega) kalcija v krvi.

Normalno območje vrednosti celotnega kalcija je 2,1–2,55 mmol/l; ioniziranega kalcija - 1,05–1,30 mmol/l.

Treba je opozoriti, da je bila zgornja meja normalnih vrednosti za celotni kalcij v zadnjih 30 letih večkrat revidirana, vsakič navzdol, in se je v najnovejših smernicah znižala z 2,75 na 2,65 oziroma 2,55 mmol/l. Celotni kalcij je najpogosteje uporabljen kazalnik, ki se uporablja kot ena glavnih komponent kompleksnih biokemijskih preiskav krvi z uporabo sodobnih avtomatskih analizatorjev. Uvedba avtomatske študije celotnega kalcija je pripomogla k odkritju prave pogostosti primarnega hiperparatiroidizma v populaciji.

Pri tej raziskovalni metodi je ta parameter precej zanesljiv, saj je ob izpolnjevanju standardnih zahtev za odvzem in določanje malo odvisen od človeškega dejavnika. Vendar pa se v resnični praksi domače medicine pogosto srečamo z ročnim biokemičnim krvnim testom za skupni kalcij, pri katerem so možna precej velika odstopanja tako v smeri zmanjšanja (dolgotrajna prisotnost krvi v epruveti pri sobni temperaturi, napake pri kalibraciji itd.) kot v smeri povečanja (steklovina, ne plastični vakuumski centrifugirni centrifugirni centri za odvzem in centrifugiranje krvi, nečistoče drugih reagentov itd.).

Poleg tega tudi pravilno opravljena analiza za določitev celotnega kalcija v krvi zahteva prilagoditev glede na raven beljakovin v krvi, predvsem albumina. Nižja kot je koncentracija albumina v primerjavi z normo (40 g/l), višja mora biti dejanska koncentracija kalcija v primerjavi z registrirano in obratno, s povečanjem koncentracije albumina je treba izvesti korekcijo v smeri zmanjšanja ravni kalcija v krvi. Metoda je precej približna in zahteva prilagoditev 0,2 mmol/l za vsakih 10 g/l odstopanja od povprečne normalne vrednosti albumina.

Na primer, če je laboratorijski kazalnik celotne koncentracije kalcija v krvi 2,5 mmol/L in raven albumina 20 g/L, bo popravljena koncentracija kalcija 2,9 mmol/L, tj. 2,5 + (40-20): 10 KAKO

Druga metoda za korekcijo vrednosti skupnega kalcija glede na raven beljakovin v krvi vključuje prilagoditev vrednosti skupnega kalcija glede na koncentracijo skupnih beljakovin v krvi.

Tako je povsem mogoče, da ne spregledamo prave hiperkalciemije z znižano ravnjo albumina ali celotnih beljakovin v krvi. Nasprotno sliko lahko opazimo pri povečanju koncentracije plazemskih beljakovin, kar se na primer zgodi pri mielomu. Močno povečanje deleža kalcija, vezanega na beljakovine, bo povzročilo povečan indikator celotnega kalcija v krvi. Takšnim napakam se je mogoče izogniti z neposrednim določanjem ioniziranega kalcija v krvi. Ta indikator je manj spremenljiv, vendar je za njegovo določanje potrebna posebna oprema - analizator z ionsko-selektivnimi elektrodami.

Pravilnost določanja in interpretacije ravni ioniziranega kalcija je odvisna od tehničnega stanja in skrbne kalibracije opreme, pa tudi od upoštevanja vpliva pH krvi na koncentracijo kalcija. Kislinsko-bazično stanje vpliva na vsebnost ioniziranega kalcija v krvi tako, da vpliva na proces vezave kalcija na beljakovine. Acidoza zmanjša vezavo kalcija na krvne beljakovine in vodi do povečanja ravni ioniziranega kalcija, medtem ko alkaloza poveča proces vezave kalcija na beljakovine in zmanjša raven ioniziranega kalcija. Ta popravek je vgrajen v avtomatski program sodobnih analizatorjev ioniziranega kalcija, vendar v prejšnjih modelih ni bil uporabljen, kar lahko privede do napačne ocene indikatorja in je eden od razlogov za zamudo pri postavitvi pravilne diagnoze primarnega hiperparatiroidizma.

Glavna zunanjega dejavnika, ki vplivata na raven kalcija v krvi, sta vnos vitamina D in tiazidnih diuretikov (oba dejavnika prispevata k njenemu zvišanju). Več podrobnosti o uravnavanju presnove kalcija in vzrokih za hiperkalciemijo je navedenih v ustreznih poglavjih monografije.

Druga glavna komponenta laboratorijske diagnostike primarnega hiperparatiroidizma - raven paratiroidnega hormona v krvi - zahteva tudi kompetentno oceno in upoštevanje objektivnih in subjektivnih dejavnikov, ki lahko izkrivljajo njegovo resnično vrednost.

Značilnosti prej uporabljenih laboratorijskih testov za fragmente molekule paratiroidnega hormona (C- in N-terminalni deli molekule) ne bomo obravnavali. Imeli so številne omejitve in napake, zato se zdaj praktično ne uporabljajo in so se umaknili imunoradiometričnemu ali imunoencimskemu določanju celotne (nedotaknjene) molekule paratiroidnega hormona, ki jo sestavlja 84 aminokislinskih ostankov.

Normalno območje koncentracij obščitničnega hormona pri zdravih osebah je 10–65 μg/L (pg/ml) ali 12–60 pmol/dl.

Čeprav ima določanje intaktnega paratiroidnega hormona nedvomne prednosti pred terminalnimi fragmenti molekule paratiroidnega hormona glede ustreznosti parametra za preučevane namene, je povezano s številnimi težavami. Najprej gre za zelo kratek razpolovni čas molekule v telesu (nekaj minut) in občutljivost analize na čas, ko je kri in serum pri sobni temperaturi. Zato se včasih analize, opravljene istega dne v različnih laboratorijih, tako zelo razlikujejo. Navsezadnje je dovolj, da kri odvzamemo ne v vakuumskem centrifugatorju, temveč v odprti epruveti, pustimo epruveto pri sobni temperaturi 10–15 minut ali uporabimo nehlajeno centrifugo – in rezultat analize se lahko bistveno spremeni v smeri podcenjevanja koncentracije. Praviloma v praksi pride prav do lažnega podcenjevanja rezultatov študije, zato je treba od več serijskih študij v kratkem času zaupati najvišjemu rezultatu. Zato ni kritično pomembna le standardizacija same hormonske študije, temveč tudi faza odvzema krvi in priprave seruma za analizo. To je treba storiti v najkrajšem možnem času, ko kri ni ohlajena. Skratka, bolj standardiziran in avtomatiziran kot je postopek odvzema in analize krvi, bolj zanesljivi so rezultati.

V zadnjem desetletju so se pojavili reagenti 2. in 3. generacije ter avtomatske naprave za takojšnje testiranje krvi na paratiroidni hormon, ki se uporabljajo predvsem intraoperativno za oceno radikalnosti operacije. Najnovejši razvoj nizozemskega podjetja Phillips, predstavljen na kongresu Evropskega združenja endokrinih kirurgov (ESES-2010, Dunaj), obljublja minimalno poenostavitev postopka, avtomatizacijo vseh procesov (v napravo se ne nalaga plazma, temveč polna kri!) in skrajšanje časa študije na 3-5 minut.

Pri ocenjevanju rezultatov študije paratiroidnega hormona v krvi je treba upoštevati dnevni ritem izločanja hormona (z najvišjo koncentracijo ob 2. uri zjutraj in minimalno ob 14. uri) ter možnost motenj med nočnim delovanjem.

Nekatera zdravila lahko spremenijo naravno koncentracijo paratiroidnega hormona. Na primer, fosfati, antikonvulzivi, steroidi, izoniazid, litij, rifampicin povečajo koncentracijo, cimetidin in propranolol pa znižata raven paratiroidnega hormona v krvi.

Očitno imata največji vpliv na pravilno oceno glavnega laboratorijskega para kriterijev - kalcija/paratiroidnega hormona - zmanjšano delovanje ledvic in pomanjkanje vitamina D, katerega pogostost zdravniki znatno podcenjujejo.

Okvarjeno delovanje ledvic ima večplasten vpliv tako na začetno diagnozo kot na klinično oceno poteka primarnega hiperparatiroidizma. Tako sta 30-odstotno zmanjšanje očistka kreatinina in v najnovejši izdaji smernic za asimptomatski primarni hiperparatiroidizem zmanjšanje glomerularne filtracije pod 60 ml/min prepoznana kot indikacija za kirurško zdravljenje nizko simptomatskih variant bolezni. Vendar pa dolgotrajno ledvično disfunkcijo, ki jo lahko povzroči neposredno delovanje paratiroidnega hormona ali sekundarni pielonefritis zaradi urolitiaze, spremlja povečana izguba kalcija z urinom (predvsem kot odziv na zmanjšano izločanje fosfata zaradi izgube njegovega izločanja s prizadetimi ledvicami). Zgodnji pojav pomanjkanja aktivnega 1,25(OH)2-vitamina D3 pri odpovedi ledvic (zaradi zmanjšane aktivnosti ledvične la-hidroksilaze) prav tako prispeva k določenemu zmanjšanju koncentracije kalcija v serumu zaradi zmanjšane absorpcije v črevesju. Ti dejavniki lahko v veliki meri pojasnijo pogoste primere normokalcemičnega primarnega hiperparatiroidizma ali odsotnost perzistentne hiperkalciemije, kar otežuje diagnozo.

Normokalcemični primarni hiperparatiroidizem je po mnenju avtoritativnih sodobnih znanstvenikov resničen diagnostični problem in izziv za sodobno laboratorijsko diagnostiko; razlikovati ga je treba od primerov idiopatske hiperkalciurije, povezane s povečano absorpcijo kalcija v črevesju, zmanjšano reabsorpcijo kalcija v tubulih ali primarno hiperfosfaturijo, da bi se izognili nepotrebnim operacijam. Po drugi strani pa bo nepravočasna diagnoza primarnega normokalcemičnega hiperparatiroidizma povzročila povečanje odpovedi ledvic in nastanek novih sečnih kamnov.

Test s tiazidnimi diuretiki lahko pomaga razlikovati med tema dvema stanjema, ki sta si po laboratorijskih znakih podobna. Slednji bodo odpravili hiperkalciurijo, povezano z "odmetavanjem" presežnega kalcija, in normalizirali raven paratiroidnega hormona. Pri normokalcemičnem primarnem hiperparatiroidizmu bodo tiazidni diuretiki spodbujali hiperkalcemijo in ne bodo znižali ravni paratiroidnega hormona.

V povezavi z zgoraj navedenimi okoliščinami je treba omeniti še eno zelo pomembno merilo laboratorijske diagnostike - raven dnevne kalciurije. Ta kazalnik ima bolj diferencialno kot diagnostično vrednost. Omogoča razlikovanje bolezni, podobne po glavnih merilih (sočasno zvišanje ravni kalcija in paratiroidnega hormona v krvi) - družinske benigne hipokalciurične hiperkalciemije. Ta patologija je zdaj postala bolj razumljiva in ni eno samo stanje, temveč celotna skupina stanj, povezanih z moteno regulacijo presnove kalcija, ki temeljijo na mutacijah gena za kalcijev receptor (znanih jih je že več kot 30). Temeljna razlika tega stanja, pri katerem se opazi stabilna hiperkalciemija in rahlo zvišanje ravni paratiroidnega hormona, je zmanjšanje ravni kalciurije (običajno manj kot 2 mmol/dan), medtem ko pri primarnem hiperparatiroidizmu raven kalciurije ostane normalna ali se zviša (več kot 6-8 mmol/l), odvisno od resnosti procesa in stanja delovanja ledvic.

Najbolj natančna metoda za oceno kalciurije je izračun razmerja med očistkom kalcija in očistkom kreatinina, saj je izločanje kalcija neposredno odvisno od hitrosti glomerularne filtracije. Formula za izračun je naslednja:

Očistek Ca / Očistek Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Kjer je Cau kalcij v urinu, Cr kreatinin v serumu, Cru kreatinin v urinu, Cas pa kalcij v serumu.

Pomembno je, da se vsi kazalniki pretvorijo v iste merske enote (npr. mmol/l). Razmerje 1:100 (ali 0,01) je diferencialno (v korist družinske hipokalciurične hiperkalciemije), medtem ko je pri primarnem hiperparatiroidizmu običajno 3:100 - 4:100. Pri diagnozi bo pomagala tudi študija krvnih sorodnikov (bratov prve linije), saj je bolezen avtosomno dominantna in verjetno prizadene polovico potomcev (z razvojem laboratorijskih manifestacij že v zgodnjem otroštvu). Zaradi nizkosimptomskega poteka bolezni zdravljenje običajno ni potrebno, operacija pa nima pomembnega kliničnega učinka.

Vpliv pomanjkanja vitamina D na klinične manifestacije in laboratorijsko diagnostiko primarnega hiperparatiroidizma se zdi nič manj zapleten.

Vitamin D običajno deluje sinergistično s paratiroidnim hormonom in povzroča hiperkalcemični učinek. Vendar pa obstaja tudi neposredna negativna interakcija vitamina D s paratirociti, ki zavira sintezo paratiroidnega hormona (ob presežku vitamina) in spodbuja njegovo proizvodnjo (ob pomanjkanju) prek molekularnih mehanizmov transkripcije genov in morda z neposrednim delovanjem na določene receptorje.

Pomanjkanje vitamina D, ki je bilo prej povezano izključno s pediatričnimi težavami, se je izkazalo za izjemno pogosto v vseh starostnih skupinah, tudi v razvitih državah. Tako so med hospitaliziranimi bolniki v Združenih državah Amerike pomanjkanje vitamina D odkrili s frekvenco 57 %. Problem je zdaj tako pereč, da se razpravlja o vprašanju revizije normalnih meja koncentracij paratiroidnega hormona v krvi (z določitvijo optimalne minimalne in varne zgornje meje), pri čemer se upošteva stopnja pomanjkanja vitamina D. Konsenzne smernice za diagnozo in zdravljenje asimptomatskega primarnega hiperparatiroidizma zahtevajo določanje ravni 25(OH) vitamina D pri vseh bolnikih, pri katerih obstaja sum na primarni hiperparatiroidizem.

V primeru odkritja znižane (manj kot 20 ng/ml) ali nižje od normalne ravni 25(OH) vitamina D je treba izvesti skrbno korekcijo s poznejšim ponovnim pregledom, da se določi taktika zdravljenja. Hkrati se mnogi avtorji osredotočajo na spremembo kliničnega poteka primarnega hiperparatiroidizma v pogojih pomanjkanja vitamina D (predvsem v smeri poslabšanja), kljub manj izrazitim biokemičnim premikom. Žal določanje koncentracije vitamina D v Ukrajini ostaja nedostopno zaradi visokih stroškov študije in njenega izvajanja le v komercialnih laboratorijih.

Primarni dodatni kriteriji za diagnosticiranje in razlikovanje primarnega hiperparatiroidizma od nekaterih drugih stanj s podobnimi kliničnimi in laboratorijskimi parametri vključujejo raven fosforja v krvi. Normalna vrednost fosfatemije za odrasle je med 0,85 in 1,45 mmol/l. Za primarni hiperparatiroidizem je značilno znižanje tega kazalnika na spodnjo mejo norme ali pod njo pri hudi hiperkalcemiji, ki se pojavi pri približno 30 % bolnikov. Ta parameter je še posebej indikativen pri sočasnem povečanju ledvičnega izločanja fosforja, povezanega z zaviranjem reabsorpcije fosfata s paratiroidnim hormonom. Hipofosfatemija se lahko pojavi pri nekaterih bolnikih s holestatsko boleznijo jeter.

Spomnimo se, da sta ravni kalcija in fosforja v krvi izjemno tesno povezani v obratno sorazmernem razmerju; produkt serumskih koncentracij celotnega kalcija in fosforja (Ca x P) je zelo pomemben in stabilen parameter človeške homeostaze, ki ga nadzorujejo številni sistemi. Preseganje tega produkta na vrednosti, večje od 4,5 (mmol/l)2 ali 70 (mg/l)2, vodi do množičnega nastajanja netopnih kalcijevih fosfatnih spojin v krvi, kar lahko povzroči vse vrste ishemičnih in nekrotičnih lezij. Poleg diagnostične vrednosti (za potrditev diagnoze primarnega hiperparatiroidizma) služi raven fosforja v krvi kot razlikovalni kriterij za razlikovanje med primarnim in sekundarnim hiperparatiroidizmom, ki ga povzroča kronična ledvična odpoved.

V tem primeru se raven fosforja ponavadi poveča, odvisno od resnosti ledvične disfunkcije, kar je povezano z izgubo sposobnosti aktivnega izločanja fosfatov. Hudo hiperfosfatemijo v terminalnih fazah kronične ledvične odpovedi je mogoče odpraviti le s hemodializo, zato je treba ta indikator oceniti pred dializo. Poleg hiperfosfatemije bo značilnost sekundarnega hiperparatiroidizma vedno normalna ali znižana raven kalcija v krvi, dokler bolezen ne preide v naslednjo fazo - terciarni hiperparatiroidizem (razvoj adenomov na ozadju dolgotrajne hiperplazije obščitničnih žlez z avtonomizacijo njihove funkcije).

Zmerna hiperkloremija je prav tako dodatno laboratorijsko diagnostično merilo. Povezana je z nestalnimi simptomi. Natančnejši kazalnik je razmerje med koncentracijo klora in fosforja v krvi – pri primarnem hiperparatiroidizmu presega 100, merjeno v mmol/l, normalno pa je manjše od 100.

Kazalniki povečanega preoblikovanja kosti in osteoresorpcije pod vplivom dolgotrajnega prekomernega izločanja paratiroidnega hormona v kri so uporabni za diagnozo in določanje resnosti bolezni. Med označevalce osteoresorpcije spadajo povišane ravni alkalne fosfataze (njene kostne frakcije), osteokalcina v krvi ter izločanje hidroksiprolina in cikličnega adenozin monofosfata z urinom. Vendar pa so ti kazalniki nespecifični in jih je mogoče najti pri kateri koli obliki hiperparatiroidizma in drugih stanjih, povezanih z aktivnim preoblikovanjem kosti (na primer pri Pagetovi bolezni). Njihove vrednosti so bolj informativne kot kazalniki resnosti poškodbe kosti.

Če torej povzamemo načela laboratorijske diagnostike primarnega hiperparatiroidizma, lahko oblikujemo naslednje ključne točke.

Presejalni testi za hiperkalciemijo so najbolj racionalna metoda za odkrivanje primarnega hiperparatiroidizma v populaciji.

Najpomembnejša diagnostična kazalnika sta sočasno povečanje kalcija in paratiroidnega hormona v krvi. V tem primeru je treba upoštevati določene deleže tega povečanja: kalcij pri primarnem hiperparatiroidizmu redko preseže 3 mmol/l; hudo hiperkalcemijo običajno spremlja zelo visoka raven paratiroidnega hormona (vsaj 5-10-kratna).

Izrazita hiperkalciemija in rahlo zvišanje paratiroidnega hormona (ali njegovih zgornjih normalnih vrednosti) sta bolj značilna za družinsko hipokalciurično hiperkalcemijo. Potrdimo jo lahko s preučevanjem dnevne kalciurije (ki mora biti zmanjšana), po možnosti v povezavi z očistkom kreatinina, pa tudi s pregledom krvnih sorodnikov.

Zmerno zvišanje (ali zgornje normalne vrednosti) kalcija v krvi in rahlo zvišanje ravni paratiroidnega hormona bolj kažeta na primarni hiperparatiroidizem (njegove latentne oblike) zaradi nezatiranega nivoja paratiroidnega hormona, ki se običajno hitro zmanjša zaradi memontalnega reaktivnega zmanjšanja njegovega izločanja s strani obščitničnih žlez kot odziv na rahlo zvišanje ravni kalcija v krvi.

Vse primere hiperkalciemije endogenega (maligni tumorji, mielom, granulomatoza, tirotoksikoza itd.) ali eksogenega (hipervitaminoza D, tiazidni diuretiki, mlečno-alkalni sindrom itd.) izvora spremlja zavirana ali celo ničelna raven paratiroidnega hormona v krvi.

Sekundarni hiperparatiroidizem je diagnostični problem pogostejši pri primarnem pomanjkanju vitamina D, ko pride do zmernega povišanja ravni paratiroidnega hormona in normalne ravni kalcija v krvi. Sekundarni hiperparatiroidizem ledvične geneze je lažje diagnosticirati zaradi prisotnosti hiperfosfatemije in znižane ali podnormalne ravni kalcija v krvi, pa tudi zaradi znakov okvarjenega delovanja ledvic.

Pri kateri koli klinični varianti bolezni je zaradi temeljnih razlik v taktiki zdravljenja primarnega hiperparatiroidizma in drugih stanj zelo pomembna uravnotežena odločitev o končni diagnozi, serijski pregled parametrov in preučevanje dodatnih diagnostičnih dejavnikov.

Potrebni laboratorijski testi za primarni hiperparatiroidizem bi morali vključevati tudi genetsko testiranje na morebitne mutacije, ki določajo razvoj dednih oblik hiperparatiroidizma (MEN-1, MEN-2a, PHT-JT sindrom) in variante patologije gena, ki kodira kalcijev receptor. Vendar pa moramo zaenkrat priznati praktično nedostopnost genetskih metod za široko klinično uporabo v Ukrajini.

Kako se diagnosticira primarni hiperparatiroidizem?

Instrumentalne raziskovalne metode za primarni hiperparatiroidizem so namenjene:

1. potrditev diagnoze;
2. določanje resnosti bolezni in poškodb drugih organov in sistemov (kosti, ledvic);
3. topikalna diagnostika in vizualizacija patološko spremenjenih in hiperfunkcionalnih obščitničnih žlez.

Prava diagnostična vloga instrumentalnih metod pregleda bolnikov s sumom na primarni hiperparatiroidizem je majhna. Odkrivanje določenih posrednih simptomov bo še vedno pomožne narave in ne bo veljavno pri postavljanju diagnoze brez glavnih laboratorijskih meril bolezni. Hkrati ne gre pozabiti, da je za pomemben del bolnikov spodbuda za ciljno diagnostiko še vedno naključno odkrivanje določenih kliničnih, radioloških, sonografskih ali denzitometričnih znakov bolezni. Zato je v celoti podatkov, ki omogočajo razmišljanje o diagnozi, vsekakor vredno upoštevati podatke ultrazvočnega pregleda trebušne votline in retroperitonealnega prostora: ehopozitivni kamni v ledvicah in sečilih, kamni v žolčevodih in žolčniku, nefrokalcinoza. Še posebej zaskrbljujoči bi morali biti ponavljajoči se ledvični kamni in koralni kamni. Pogostost primarnega hiperparatiroidizma med njihovimi lastniki doseže 17 %.

Čeprav ultrazvočni pregled ledvic ne velja za obvezen pregled za primarni hiperparatiroidizem, bo prisotnost urolitiaze, tudi z manjšimi biokemičnimi spremembami, kazala na klinično izraženo bolezen, ki zahteva kirurško zdravljenje.

Radiološke metode pregleda primarnega hiperparatiroidizma vključujejo navadno radiografijo prsnega koša, trebušne votline (omogočajo naključno odkrivanje konsolidiranih zlomov reber, kalcifikacije srčnih zaklopk, osrčnika in aorte, radiopozitivnih ledvičnih kamnov, tako imenovanih "rjavih" tumorjev ali granulomatoznih izrastkov v gobastih kosteh - iliakalnem grebenu, rebrih, vretencih, za ugotavljanje kifoskoliotične ukrivljenosti hrbtenice, za odkrivanje žarišč metastatske kalcifikacije mehkih tkiv, kalcifikacije tetiv, sinovialnih vrečk, sklepov), pa tudi ciljno rentgensko preiskavo skeletnih kosti.

Največ izkušenj z rentgensko semiotiko primarnega hiperparatiroidizma je bilo nabranih v času ogromne razširjenosti kostnih oblik primarnega hiperparatiroidizma, v obdobju pred presejanjem v prvi polovici 20. stoletja. Zdaj, ko bolezen prepoznavamo predvsem z laboratorijskimi metodami v zgodnjih fazah razvoja patologije, se je pogostost rentgenskih znakov hiperparatiroidizma znatno zmanjšala. Še bolj nesprejemljive so napake radiologov, ki ne opazijo ali napačno interpretirajo izrazitih osteodistrofičnih sprememb v okostju, značilnih za primarni hiperparatiroidizem.

Po padajoči pogostosti pojavljanja radiografskih sprememb v kosteh pri primarnem hiperparatiroidizmu ločimo naslednje:

1. difuzno tanjšanje kostne skorje;
2. osteoskleroza (predvsem medeničnih kosti in lobanje);
3. osteoliza nohtnih falang na rokah in nogah;
4. subperiostalna resorpcija (predvsem radialnih površin srednjih falang prstov, distalnega dela ulne);
5. nastanek kostnih cist v dolgih cevastih kosteh ter zgornji in spodnji čeljusti, rebrih, ključnici;
6. patološki zlomi in sledi njihove zapoznele konsolidacije.

Radiografski znaki okvare skeleta pri primarnem hiperparatiroidizmu (neenakomerna fokalna resorpcija in preoblikovanje kostne snovi lobanje - "sol in poper").

Ena od značilnih značilnosti hudega sekundarnega hiperparatiroidizma so masivne difuzne in fokalne usedline netopnih kalcijevih fosfatnih spojin v mehkih tkivih različnih lokalizacij, ki jih je mogoče jasno videti tako na običajni planarni rentgenski sliki kot na računalniški tomografiji. Pri primarnem hiperparatiroidizmu in ohranjenem delovanju ledvic so metastatske usedline kalcifikacij redke zaradi sočasnega znižanja ravni fosforja v krvi s hiperkalciemijo.

Elektrokardiografske spremembe, značilne za primarni hiperparatiroidizem in ki odražajo predvsem hiperkalcemično stanje bolnikov, pa tudi miokardno hipertrofijo, imajo prav tako določeno diagnostično vrednost. Takšne spremembe v EKG krivulji vključujejo skrajšanje intervala QT, podaljšanje intervala PR, razširitev kompleksa QRS, skrajšanje intervala ST, sploščitev ali inverzijo vala T in njegovo razširitev.

Rezultati kostnih denzitometričnih študij so zelo pomembni za diagnostiko in napoved. Tumorju podobno kopičenje kalcijevih fosfatov (metastatska ekstravaskularna kalcifikacija) v kolčnem sklepu pri bolniku s hudim sekundarnim hiperparatiroidizmom je pridobilo poseben pomen v zadnjih dveh desetletjih, ko so klasični radiografski znaki poškodbe kosti za večino bolnikov izgubili svoj pomen. Natančne neinvazivne metode za ocenjevanje osteoresorptivnega učinka kroničnega presežka paratiroidnega hormona v takšnih pogojih pomagajo preprečiti resne skeletne zaplete, napovedati neugoden razvoj bolezni in preprečiti podaljšanje s kirurškim zdravljenjem.

Metoda za preučevanje mineralne gostote kosti z uporabo dvojne rentgenske absorpciometrije (DXA) se je v svetu razširila. Naprava je računalniški kompleks, ki vsebuje dva vira rentgenskega sevanja različnih energijskih ravni, usmerjenih na področja bolnikovega okostja. Po odštevanju sevanja, ki ga absorbirajo mehka tkiva, se izračuna absorpcija energije vsakega oddajnika s strani kostnega tkiva in končni kazalnik mineralne gostote kosti. Ta metoda ni le najbolj natančna in standardizirana, ampak zaradi minimalnih doznih obremenitev (približno 1 μSv) tudi ne nosi tveganja sevanja. Običajno je študija namenjena preučevanju mineralne gostote okostja na področjih, ki so najbolj dovzetna za zlome zaradi osteoporoze (kolk, vretenca, radius), lahko pa tudi meri gostoto kostne snovi v celotnem telesu. Pomembno je ne le zabeležiti zmanjšanje mineralne gostote kosti, temveč tudi natančno oceniti to zmanjšanje, pa tudi odziv skeletnega sistema na zdravljenje in dinamiko sprememb pri spremljanju bolnikov.

V praksi so znane in se uporabljajo tudi druge metode za določanje kostne mase in gostote. Mednje spadajo periferna DXA (pDXA), ki izvaja denzitometrijo perifernih kostnih fragmentov (prsti, zapestje, peta); periferna kvantitativna računalniška tomografija (pQCT), ki zahteva posebno opremo in se uporablja predvsem v raziskovalne namene za preučevanje kortikalne in gobaste kostne snovi; kvantitativna računalniška tomografija na konvencionalni opremi, vendar s posebnimi volumetričnimi programi (čeprav vključuje več sevanja, lahko služi kot alternativa DXA); ultrazvočna kvantitativna denzitometrija, namenjena preučevanju distalnih kostnih fragmentov (petnica, komolec, zapestje), z uporabo približne ocene mineralne gostote kosti na podlagi sprememb hitrosti ultrazvočnih valov (uporablja se kot metoda presejanja in vrednotenja, zagotavlja izračunan indikator, enakovreden T-kriteriju); radiografska absorpciometrija (ali fotodenzitometrija), ki uporablja konvencionalne rentgenske žarke za fotografiranje kosti prstov in nato analizira slike s programsko opremo; Enojna rentgenska absorpciometrija (z enim rentgenskim oddajnikom), ki se uporablja za preučevanje gostote perifernih kostnih segmentov (petnice, zapestja), potopljenih v vodo.

Strokovnjaki SZO za diagnozo in zdravljenje osteoporoze za klinično uporabo priporočajo le dvojno rentgensko absorpciometrijo.

Pomembno je razumeti osnovne kazalnike kostne denzitometrije. To sta T-vrednost in Z-vrednost. T-vrednost prikazuje mineralno gostoto kostne snovi posameznika v primerjavi s povprečnimi kazalniki skupine zdravih mladih odraslih prostovoljcev, za katere velja, da so dosegli najvišjo kostno maso (običajno ženske, stare 30–40 let).

Odstopanje od povprečja, merjeno s številom standardnih odklonov v diagramu preproste porazdelitve, bo določilo numerično značilnost T-kriterija.

Leta 1994 je delovna skupina SZO razvila klasifikacijo osteoporoze na podlagi indeksa mineralne gostote kosti, pridobljenega z dvojno rentgensko absorpciometrijo. Štiri predlagane klasifikacijske kategorije odražajo celotno tveganje za zlome v življenju:

• norma: mineralna gostota kosti v proksimalnem femurju je znotraj 1 standardnega odklona pod povprečno referenčno vrednostjo za mlade odrasle ženske - T-vrednost večja od -1;
• nizka kostna masa (osteopenija) - T-kriterij v območju -1...-2,5;
• osteoporoza - T-vrednost stegnenice nižja od -2,5 v primerjavi z mladimi odraslimi ženskami;
• huda osteoporoza (ali klinično manifestirana osteoporoza) - T-vrednost manjša od -2,5 in prisoten je eden ali več zlomov zaradi krhkosti.

Drug ključni kazalnik, ki se uporablja pri preučevanju mineralne gostote kosti, je Z-vrednost, ki primerja stanje kostne snovi posameznika z relativno normo, izbrano glede na starost, spol in etnično skupino. Z-vrednost tako omogoča oceno, kako se mineralna gostota kosti posameznika primerja s pričakovano vrednostjo za dano starost in telesno težo.

V smernicah za zdravljenje primarnega hiperparatiroidizma se uporabljata tako T- kot Z-vrednost. Medtem ko je prvi konsenz NIH (1991) predlagal ocenjevanje indikacij za operacijo le na podlagi T-vrednosti (manj kot -2), poznejše smernice kažejo na pomen preučevanja tudi Z-vrednosti pri ženskah pred menopavzo in moških, mlajših od 50 let.

Ker je osteoresorptivni učinek paratiroidnega hormona najbolj izrazit v kompaktnem kostnem tkivu, in sicer v distalnem delu radiusa, manj v stegnenici, ki vsebuje enako količino kompaktnega in gobastega tkiva, in še manj v vretencih, je pri bolnikih s hiperparatiroidizmom priporočljivo uporabljati vse tri te točke za denzitometrijo.

Najnovejše smernice Nacionalnega inštituta za zdravje (NIH) uporabljajo T-vrednost -2,5 ali manj za ženske po in v perimenopavzi ter moške, starejše od 50 let, pri pregledu ledvene hrbtenice, vratu stegnenice, celotne stegnenice ali distalnega radiusa kot merilo za določitev indikacije za operacijo pri asimptomatskem primarnem hiperparatiroidizmu. Za ženske pred menopavzo in moške, mlajše od 50 let, se Z-vrednost -2,5 ali manj šteje za ustreznejšo.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Slikovne tehnike za hiperfunkcionalne obščitnične žleze

Zadnji dve desetletji sta zaznamovani z revolucionarnimi spremembami v klinični uporabi sodobnih metod slikanja obščitničnih žlez. Klasična paratiroidologija je skeptična glede vrednosti slikovnih metod za diagnozo in izboljšanje zdravljenja primarnega hiperparatiroidizma. Konsenzne smernice za zdravljenje asimptomatskega hiperparatiroidizma iz leta 2002 so ponovno potrdile znano postulat, da je najboljša tehnologija za odkrivanje obščitničnih žlez prisotnost izkušenega kirurga, ki izvaja tradicionalno operacijo z revizijo vseh štirih obščitničnih žlez.

Primer učinkovitosti takšnega pristopa je lahko izkušnja enega od svetil sodobne endokrine kirurgije, JA Van Heerdena, ki navaja neprekosljive rezultate (99,5 %) kirurškega zdravljenja bolnikov s primarnim hiperparatiroidizmom v seriji 384 zaporednih operacij s tradicionalno metodo v obdobju dveh let, doseženih brez uporabe kakršnih koli tehničnih sredstev za predoperativno vizualizacijo obščitničnih adenomov.

Vendar pa razvoj novih slikovnih metod, predvsem scintigrafije obščitničnih žlez z uporabo radiofarmacevtika 99mTc-MIBI, ponuja edinstveno priložnost za preverjanje ektopične lokacije obščitničnega adenoma pred operacijo, kar samo po sebi ne more ne privabiti kirurgov.

Za vizualizacijo obščitničnih žlez se uporabljajo naslednje metode:

• Ultrazvok v realnem času z Dopplerjevim pregledom;
• scintigrafija obščitničnih žlez z različnimi radiofarmacevtiki in izotopi;
• spiralna računalniška tomografija;
• slikanje z magnetno resonanco;
• angiografija žil obščitničnih žlez;
• pozitronska emisijska tomografija.

Najbolj dostopna in privlačna metoda zaradi možnosti volumetričnega in strukturnega pregleda patološke obščitnične žleze je ultrazvočni pregled, ki je sposoben odkriti hiperplastične obščitnične žleze, večje od 5-7 mm, v njihovi cervikalni lokalizaciji. Slabosti metode vključujejo njeno neuporabnost v primeru retrosternalne (intratimične ali mediastinalne) lokacije adenomov, pa tudi neposredno sorazmerno odvisnost uspešnosti lokalizacije od velikosti žleze in izkušenj zdravnika. Občutljivost sonografske metode za vizualizacijo hiperfunkcionalnih obščitničnih žlez je v povprečju 75-80 % (od 40 % do 86 % po različnih podatkih). Specifičnost metode je precej nižja (35-50 %) zaradi številnih objektivnih in subjektivnih dejavnikov (prisotnost povečane ščitnice in nastanek vozličev v njej, avtoimunski tiroiditis, cervikalni limfadenitis, brazgotinske spremembe, povezane s predhodnimi operacijami, individualne značilnosti anatomske strukture vratu, izkušnje in intuicija sonografa).

Slednji dejavnik trenutno igra odločilno vlogo v Ukrajini. Z razširjeno uporabo ultrazvočnih aparatov v velikih in majhnih mestih, v specializiranih in nespecializiranih ustanovah ostaja razširjena "strast" sonografov do težav s ščitnico s skoraj popolnim pomanjkanjem izkušenj pri diagnosticiranju primarnega hiperparatiroidizma in povečanih obščitničnih žlez. Navsezadnje bi tudi ob naključnem odkritju sumljive tvorbe obščitničnega adenoma na vratu v državi vsako leto diagnosticirali na tisoče novih bolnikov, glede na ogromno število preiskav ščitnice (pogosto neutemeljenih in neuporabnih), ki se izvajajo v klinikah, diagnostičnih centrih in bolnišnicah. V resnici se moramo ukvarjati z dolgotrajnim (včasih 5-10 let) ultrazvočnim spremljanjem vozličev ščitnice, pogosto celo s punkcijsko biopsijo slednjih (!), ki so v resnici obščitnični adenomi.

Prisotnost stalnih povratnih informacij med sonografi, endokrinologi in kirurgi znotraj ene specializirane ustanove, v pogojih, ko je mogoče slediti procesu preverjanja diagnoze primarnega hiperparatiroidizma od suma (po sonografskih podatkih) do laboratorijske in intraoperativne potrditve, omogoča znatno povečanje usposobljenosti zdravnikov in učinkovitosti ultrazvočne diagnostike povečanih obščitničnih žlez. Potrebno je čim bolj spodbujati prakso znotraj- in medinstitucionalnega izpopolnjevanja zdravnikov ter napotiti zdravnike ultrazvočne diagnostike, ki pregledujejo vratne organe, na tečaje izpopolnjevanja v specializiranih endokrinoloških zdravstvenih centrih.

Ultrazvočni pregled obščitničnih žlez se izvaja tako, da pacient leži na hrbtu z rahlo nazaj nagnjeno glavo in majhno blazino pod rameni (slednje je še posebej pomembno pri kratkem vratu). Uporablja se linearni pretvornik (podoben senzorju za ščitnico) s frekvenco 5-7,5 MHz, ki zagotavlja optimalno globino pregleda 3-5 cm. Skeniranje se izvaja sistematično, bilateralno in primerjalno za obe strani. Najprej se izvede transverzalno skeniranje, nato longitudinalno. Sprva se pregleda območje tipične lokacije obščitničnih žlez - od dolgih mišic vratu zadaj do ščitnice spredaj in od sapnika medialno do karotidnih arterij lateralno.

Pregled se nato nadaljuje v širših mejah, ki zajemajo submandibularna področja, žilne snope vratu in anteriorno-superioren mediastinum (za to je senzor maksimalno potopljen v jugularno zarezo). Na levi je treba pregledati paraezofagealni prostor, za kar se bolnikova glava obrne v nasprotno smer. Preučujejo se tako linearne dimenzije obščitničnih žlez kot njihova oblika, ehogenost, homogenost in lokacija. Na koncu se študija dopolni z barvnim Dopplerjevim kartiranjem za oceno vaskularizacije, interpozicije z velikimi žilami. Poleg tega se preučuje struktura ščitnice, prisotnost fokalnih formacij v njej in morebitna intratiroidna lokacija obščitničnih žlez.

V tipičnih primerih je ultrazvočna slika posameznega adenoma obščitnične žleze precej značilna in ima številne specifične znake. Izkušen raziskovalec lahko ne le odkrije obščitnični adenom (ali pomembno hiperplazijo) in ga loči od bezgavk ščitnice in vratu, temveč tudi določi njegovo verjetno pripadnost zgornjim ali spodnjim obščitničnim žlezam. Poleg tega slednje vprašanje ni rešeno toliko z višino patološkega substrata vzdolž vzdolžne osi ščitnice, temveč s prostorskimi odnosi z zadnjo površino ščitnice, sapnikom in požiralnikom.

Adenomi, ki izvirajo iz zgornjih obščitničnih žlez, se običajno nahajajo na ravni zgornjih dveh tretjin ščitničnega režnja, ob njegovi zadnji površini, pogosto zasedajo prostor med stransko površino sapnika in posteromedialno površino ščitnice. V tem primeru obščitnični adenom nastane zaradi pritiska teh sosednjih organov in ker je po konsistenci veliko mehkejši in bolj občutljiv, pridobi poligonalno-nepravilne obrise (običajno trikotne, včasih zaobljene z zožitvami iz bližnjih žil ali rekurentnega laringealnega živca, ki se običajno nahaja vzdolž ventralne površine takega adenoma).

Tipična sonografska slika obščitničnega adenoma je majhna (1-2 cm), jasno definirana hipoehogena tvorba nepravilne jajčaste oblike s povečanim intraglandularnim pretokom krvi, ki se nahaja za ščitnico, od nje pa je ločena s fascialno plastjo. Za adenom (hiperplazijo) obščitnične žleze je značilna zelo nizka ehogenost, ki je vedno nižja od ehogenosti ščitnice, včasih skoraj nerazločljiva od ehogenosti cistične tekočinske tvorbe. Eho struktura obščitničnega tkiva je zelo nežna, drobnozrnata, pogosto popolnoma homogena.

Izjeme so dolgotrajni adenomi s sekundarnimi spremembami (skleroza, krvavitve, kalcifikacije) ali maligni tumorji, ki so običajno veliki (več kot 3–4 cm) in jih spremljajo klinične značilnosti hude hiperkalciemije. Težave se lahko pojavijo pri razlikovanju intratiroidnega adenoma obščitnične žleze in ščitničnih bezgavk.

Prav tako je treba vedeti, da se naravna migracija adenomov zgornjih obščitničnih žlez odvija v smeri zgornjega zadnjega mediastinuma, na levi - vzdolž traheoezofagealnega žleba, na desni - retrotrahealno pred hrbtenico. Spodnji adenomi se selijo v anteriorni superiorni mediastinum, ki se nahaja v bolj površinski ravnini glede na sprednjo steno prsnega koša.

Patološko povečane spodnje obščitnične žleze se običajno nahajajo blizu spodnjih polov ščitnice, včasih vzdolž posteriorne, včasih vzdolž anterolateralne površine.

V 40–50 % primerov se nahajajo v tirotimičnem traktu ali zgornjih polih timusa. Na splošno velja, da bolj kot je adenom površinski, večja je verjetnost, da izvira iz spodnjih obščitničnih žlez.

Punkcijska biopsija adenomov obščitničnih žlez je nezaželen element pregleda pacienta zaradi morebitnega paratiroidizma (semenitve tumorskih celic) okoliškega tkiva. Če pa je bila takšna študija izvedena (diferenciacija s ščitničnimi vozlički), je treba upoštevati verjetno podobnost citološke slike s koloidnimi ali atipičnimi (sumljivimi na raka) ščitničnimi vozlički. Kriterij za razlikovanje bi v takih primerih bilo barvanje za tiroglobulin ali paratiroidni hormon, vendar so realne možnosti takšnih študij zelo omejene in zahtevajo vsaj začetni sum na hiperparatiroidizem.

Druga najpogosteje uporabljena in prva po zmogljivostih diagnostičnega slikanja je radioizotopska scintigrafska preiskava obščitničnih žlez z uporabo radiofarmacevtika 99mTc-MIBI.

Prej, v 80. in 90. letih 20. stoletja, se je preučevanje obščitničnih žlez z izotopom talija (201T1) uporabljalo samostojno ali v metodi odštevanja slik skupaj s scintigrafijo z 99mTc z občutljivostjo približno 40–70 %. Z odkritjem selektivnosti absorpcije radiofarmacevtika 91raTc-M1B1 – izotopa tehnecija v kombinaciji z metoksiizobutil-izonitrilom (kationski lipofilni derivat izonitrila) v obščitničnem tkivu v zgodnjih devetdesetih letih prejšnjega stoletja so drugi izotopski pripravki izgubili svoj pomen. Scintigrafija z 99rаTc-MGB1 ima določen funkcionalni značaj, čeprav ni absolutno specifična za obščitnično tkivo, saj ima organsko vezani izotop tropizem za druga tkiva z visoko mitohondrijsko aktivnostjo (v predelu vratu – to so ščitnica in obščitnične žleze, žleze slinavke). Slike, pridobljene med skeniranjem, so lahko statična planarna slika ali pa so kombinirane z računalniško tomografijo (tako imenovana enofotonska emisijska računalniška tomografija - SPECT), ki daje tridimenzionalno sliko.

Za pridobitev slike obščitničnih žlez se uporablja dvofazni protokol ali protokol z dvema izotopoma (odštevanje, ki temelji na odštevanju slike). Dvofazni protokol temelji na različnih hitrostih izpiranja izotopov iz ščitnice in obščitničnih žlez. Statične slike se posnamejo v 10–15, 60 in 120 minutah študije po intravenski aplikaciji 740 MBq 99gaTc-M1B1. Pozitiven rezultat se šteje za zadržanje izotopa v območju možne lokalizacije obščitničnega adenoma na zapoznelih slikah. Pomembno je, da se slike posnamejo tako v 60. kot v 120. minuti (v Ukrajini se uporablja predvsem 120-minutni interval), saj se lahko hitrost izpiranja izotopov znatno razlikuje (slika 10.14).

Protokol odštevanja pri scintigrafiji temelji na "odštevanju" slike ščitnice, pridobljene z uporabo 99mTc-MIBI (ki se kopiči tako v ščitnici kot v obščitničnih žlezah), od slike ščitnice, pridobljene z uporabo samo trojnega izotopa - zaželeno je uporabiti jod-123 (v Ukrajini se zaradi visokih stroškov slednjega uporablja tehnecij-99m-natrijev pertehnetat). V ta namen se 2 uri pred pregledom najprej predpiše 12 MBq joda-123. Dve uri kasneje se izvede prvo slikanje, nato se da 740 MBq 99mTc-MIBI in slikanje se ponovi. Slika se oceni po "odštevanju" slik, normaliziranih glede na položaj pacienta. Fokus akumulacije, pridobljen po "odštevanju", se šteje za pozitiven.

SPECT (ali OREST) preiskavo je mogoče izvesti z obema scintigrafskima protokoloma 45 minut po injekciji 99mTc-MIBI. Skeniranje zajema ne le predel vratu, temveč tudi mediastinum in predel prsnega koša. Velika prednost metode je možnost ocene relativnega položaja ščitnice in obščitničnih žlez ter žarišč ektopičnega kopičenja izotopa z njihovo natančno referenco na anatomske strukture.

"Posteriorna" lokacija žarišča kopičenja izotopov glede na frontalno ravnino ščitnice na scintigramu, ki ustreza zgornji obščitnični žlezi

Žarišča lokalnega kopičenja izotopa so razvrščena kot posteriorna in anteriorna (glede na zadnjo površino ščitnice), kar je bolj informativno. Čelna ravnina, ki poteka skozi vrh spodnjega pola ščitnice, ločuje zadnja (skoraj vedno ustrezajo zgornjim obščitničnim žlezam) žarišča privzema izotopov od sprednjih (pogosteje ustrezajo spodnjim obščitničnim žlezam

Serijske slike v študiji EFECT so bistveno natančnejše od planarne scintigrafije.

Uporaba paratiroidne scintigrafije postane še posebej pomembna v primerih ponovnih operacij vratu, po enem ali več neuspešnih poskusih kirurškega zdravljenja primarnega hiperparatiroidizma, v primerih ponovitve slednjega ali v primerih suma na metastaze paratiroidnega karcinoma.

Učinkovitost metode doseže 80–95 %, vendar se znatno zmanjša pri nizki hormonski aktivnosti in velikosti adenoma, pri hiperplaziji obščitničnih žlez ali poškodbi več žlez. Tako občutljivost za odkrivanje posameznih obščitničnih adenomov doseže 95–100 %, pri hiperplaziji žleze se zmanjša na 50–62 %, pri več adenomih pa na 37 %. Treba se je zavedati možnosti lažno negativnih podatkov pri dvojnem adenomu, ko na sliki prevladuje velik in bolj aktiven tumor, ki posnema eno samo lezijo, čeprav pravilno odkrivanje dvojnih adenomov ni redko.

Trenutno potekajo študije drugih radiofarmacevtikov, ki obljubljajo večjo diagnostično učinkovitost v primerjavi z 99mTc-MIBI – to so spojine tehnecija-99m s tetrofosminom in furifosminom, vendar še niso bile uvedene v klinično prakso.

Druge slikovne metode imajo bistveno manjšo občutljivost, bistveno manjšo specifičnost in se uporabljajo predvsem takrat, ko so zgoraj navedene metode neučinkovite.

Torej, spiralna multidetektorska računalniška tomografija z uporabo 3 mm rezin in intravenskega kontrastnega sredstva (potrebno je vedeti težavnost naknadnega radioizotopskega pregleda ščitnice).

Slikanje z magnetno resonanco nima pomembnih prednosti pred računalniško tomografijo in se uporablja manj pogosto. Med njene pomanjkljivosti, tako kot pri računalniški tomografiji, spadajo pojav artefaktov, povezanih s požiranjem, dihanjem in drugimi gibi bolnika, ter nizka specifičnost rezultatov. Običajno obščitnični adenomi kažejo povečano intenzivnost signala pri T2-uteženem signalu in izointenzivnost pri T1-uteženem signalu. Izboljšanje signala je možno z gadolinijevim kontrastom.

Angiografija žil, ki hranijo obščitnične žleze, se uporablja kazuistično redko in predvsem v primerih neuspešne lokalizacije ponavljajočega se ali persistentnega tumorja (včasih skupaj z odvzemom krvi za določitev primerjalne koncentracije paratiroidnega hormona iz desne in leve jugularne vene za lokalizacijo strani lezije).

Metoda pozitronske emisijske tomografije (PET) je v zadnjih letih pokazala izjemno priljubljenost in obetavnost. Že v prvih primerjalnih študijah z 11T-fluorodeoksiglukozo (FDG) je pokazala večjo občutljivost v primerjavi s scintigrafijo, pa tudi z uporabo nO-metionina. Visoki stroški študije ostajajo ovira za široko uvedbo metode PET.

V zadnjih nekaj letih so se pojavila poročila o možnosti kombiniranja (računalniške fuzije) slik, pridobljenih z uporabo več metod vizualizacije - scintigrafije, računalniške tomografije, PET, angiografije, sonografije. Takšna "virtualna" slika je po mnenju številnih avtorjev omogočila znatno povečanje učinkovitosti zdravljenja recidivov primarnega hiperparatiroidizma.

Poleg že omenjenih prednosti pravilne predoperativne lokalizacije patološko spremenjenih obščitničnih žlez je treba omeniti, da so pozitivni in sočasni (ultrazvok + scintigrafija) rezultati vizualizacijskih študij nepogrešljiv pogoj za izvajanje minimalno invazivnih kirurških posegov pri primarnem hiperparatiroidizmu, ki so v zadnjem desetletju postali tako priljubljeni (v specializiranih klinikah ti posegi predstavljajo 45–80 % vseh posegov).

Zdravljenje primarni hiperparatiroidizem

Pomanjkanje učinkovite alternative kirurškemu zdravljenju primarnega hiperparatiroidizma, pa tudi uničujoč učinek bolezni na številne telesne sisteme med njenim dolgim potekom, naredijo operacijo edino pravilno taktično možnost za zdravljenje bolnikov po diagnozi. To olajšujejo tudi napredek pri izboljšanju tehnike kirurškega zdravljenja primarnega hiperparatiroidizma, visoka stopnja ozdravitve (do 99 %) in nizko tveganje za zaplete.

Izkušnje kirurga pri operacijah obščitničnih žlez, tako kot pred 80 leti (v času uveljavljanja obščitnične kirurgije), ostajajo glavni dejavnik, ki določa uspeh kirurškega posega. To jasno ponazarjajo naslednje izjave vodilnih osebnosti v študiji primarnega hiperparatiroidizma.

"Uspeh operacije obščitnice mora biti odvisen od kirurgove sposobnosti, da prepozna obščitnično žlezo, ko jo vidi, da pozna verjetna mesta skritih žlez in da ima občutljivo operativno tehniko, ki mu bo omogočila uporabo tega znanja."

"Odkrivanje paratiroidnega adenoma s strani izkušenega paratiroidnega kirurga je učinkovitejše od uporabe predoperativnih slikovnih testov; paratiroidektomijo naj bi izvajali le najbolj izkušeni kirurgi, ki so strokovnjaki na tem področju, in so odgovorni za usposabljanje naslednje generacije strokovnjakov za paratiroidno kirurgijo."

"Operacija obščitnice zahteva sodelovanje le zelo izkušenega specialista na tem področju, sicer bo pogostost neuspešnih operacij in stopnja zapletov nesprejemljivo visoka."

Cilj kirurškega posega je odstranitev ene ali več patološko povečanih obščitničnih žlez, s čimer se zagotovi vzpostavitev konstantne normokalcemije. Operacijo je treba čim bolj poškodovati okoliška tkiva in normalne obščitnične žleze.

Kljub očitnim prednostim hitrega in učinkovitega kirurškega zdravljenja primarnega hiperparatiroidizma ostaja vprašanje uravnotežene določitve indikacij za operacijo še vedno aktualno za številne bolnike. Razlog za to je več okoliščin: vse večje število primerov bolezni z malo simptomi ali asimptomatsko, njeno zelo počasno napredovanje pri 2/3 bolnikov z asimptomatsko varianto bolezni, potencialna (čeprav nizka) tveganja kirurškega posega in anestezije, ki se lahko povečajo pri sočasnih patoloških stanjih. Pomen tega vidika problema potrjujejo tri mednarodne konsenzne smernice za zdravljenje bolnikov z asimptomatskim primarnim hiperparatiroidizmom, pripravljene pod okriljem ameriškega Nacionalnega inštituta za zdravje (NIH) in objavljene v letih 1991, 2002 in 2009. Seveda za Ukrajino to vprašanje danes ni tako pereče, saj se odkrivajo predvsem še vedno precej izraziti primeri bolezni, pogosto v napredovalem stanju, ko ni alternativ kirurškemu zdravljenju. Vendar pa se bomo z uvedbo presejalnih testov za primarni hiperparatiroidizem neizogibno soočili z dejstvom, da obstaja veliko število bolnikov z "blagimi" oblikami bolezni, pri katerih je tveganje za operacijo zaradi starostnih ali drugih zdravstvenih težav lahko večje od potencialnih koristi kirurškega zdravljenja.

Indikacije za operacijo

Operacija je indicirana za vse klinično simptomatske oblike primarnega hiperparatiroidizma, torej za laboratorijsko potrjeno bolezen s tipičnimi kliničnimi manifestacijami ali posledicami dolgotrajne hiperkalciemije ali povišanih ravni paratiroidnega hormona.

Klinične manifestacije smo že obravnavali v ustreznem poglavju. Omeniti velja le, da bo s temeljitim zaslišanjem in pregledom bolnika ter registracijo subtilnih motenj psihonevrološkega stanja zelo malo primerov resnično asimptomatskih variant bolezni.

Nosečnost ni kontraindikacija za kirurško zdravljenje. Zaželeno je operirati v drugem trimesečju, vendar v primeru hude hiperkalciemije gestacijska starost ni pomembna zaradi transplacentalnega negativnega učinka visokih ravni kalcija in tveganja za zaplete za plod (80%), grožnje splava, šibkosti poroda in drugih zapletov za mater (67%). Operacija v zadnjih tednih nosečnosti je indicirana v primeru kritične hiperkalciemije, hkrati pa se upošteva vprašanje poroda s carskim rezom.

Višja kot je raven kalcija v krvi, bolj nujna mora biti operacija, saj je zelo težko napovedati razvoj hiperkalcemične krize, potencialno smrtnega zapleta.

Bolnike s hudo ledvično okvaro je treba operirati v pogojih, kjer je možna hemodializa, zaradi tveganja za začasno poslabšanje ledvične filtracije.

Pri izbiri strategij zdravljenja bolnikov z resnično asimptomatskim primarnim hiperparatiroidizmom se je treba zanašati na priporočila mednarodne delovne skupine, ki se je prvič sklicala pod okriljem ameriških nacionalnih inštitutov za zdravje leta 1990. Tretja revizija teh smernic, ki je bila na srečanju leta 2008, je bila objavljena leta 2009. Zanimivo bo spremljati trende pri zdravljenju asimptomatskega hiperparatiroidizma v zadnjih 20 letih s primerjavo prejšnjih in sedanjih smernic.

Avtorji v teh priporočilih večkrat poudarjajo, da je le kirurško zdravljenje izčrpno in dokončno, zato je pri izbiri opazovalne taktike zdravljenja pomembno ne le dosledno upoštevati predlagana merila, temveč upoštevati tudi potrebo po rednem spremljanju glavnih kazalnikov (raven kalcija, paratiroidnega hormona, hitrosti glomerularne filtracije ali očistka kreatinina ter dinamike mineralne gostote kosti) vsaj enkrat letno.

Poleg tega je treba poudariti, da je pri bolnikih, mlajših od 50 let, operacija vedno bolj zaželena, saj je za bolnike te starosti bolj pomembno stalno zmanjševanje mineralne gostote kosti z naraščajočim tveganjem za zlome in vseživljenjsko tveganje za razvoj drugih nepopravljivih sistemskih sprememb. Drugo resno merilo je stopnja hiperkalciemije. Raven kalcija, ki presega zgornjo mejo normale za več kot 0,25 mmol/l (tj. > 2,8 mmol/l), je nezdružljiva s konceptom asimptomatskega primarnega hiperparatiroidizma in izbiro druge strategije zdravljenja, razen operacije.

Posebna pozornost je namenjena značilnostim delovanja ledvic. V skladu s priporočili K/DOQI je bilo odločeno, da se vrednost ocenjene hitrosti glomerularne filtracije manjša od 60 ml/min (tj. kronična ledvična bolezen 3. stopnje) šteje za resen argument v prid operaciji, kljub dejstvu, da vzroki, ki vplivajo na delovanje ledvic, niso lahko povezani le s hiperparatiroidizmom.

Najbolj utemeljene se zdijo določbe o nujnosti kirurškega posega v primeru napredovanja osteoporoze pri primarnem hiperparatiroidizmu. Temeljijo na več randomiziranih kontroliranih študijah, ki potrjujejo mnenje, da se progresivno zmanjšanje mineralne gostote kosti opazi tudi pri blagem asimptomatskem primarnem hiperparatiroidizmu, po drugi strani pa, da lahko le kirurški poseg ustavi razvoj in privede do regresije osteoporoze pri bolezni, kot je primarni hiperparatiroidizem.