Multipli mielom

Multipli mielom (mielomatoza; plazemskocelični mielom) je plazemskocelični tumor, ki proizvaja monoklonski imunoglobulin, ki vdre v bližnje kosti in jih uniči.

Najpogostejši znaki bolezni so bolečine v kosteh, odpoved ledvic, hiperkalciemija, anemija in ponavljajoče se okužbe. Diagnoza zahteva prisotnost M-proteina (pogosto prisotnega v urinu in odsotnega v serumu), destruktivne spremembe v kosteh, določitev lahkih verig v urinu in povečano število plazemskih celic v kostnem mozgu. Običajno je potrebna biopsija kostnega mozga. Specifično zdravljenje vključuje standardno kemoterapijo (običajno z alkilirajočimi sredstvi, glukokortikoidi, antraciklini, talidomidom) in visoke odmerke melfalana z avtologno presaditvijo perifernih krvotvornih matičnih celic.

Incidenca multiplega mieloma je 2 do 4 na 100.000 prebivalcev. Razmerje med moškimi in ženskami je 6:1, večina bolnikov pa je starejših od 40 let. Incidenca pri temnopoltih je dvakrat višja kot pri belcih. Etiologija ni znana, čeprav imajo vlogo kromosomski in genetski dejavniki, sevanje in kemične spojine.

[ 1 ], [ 2 ]

Patofiziologija multipli mielomi

Plazemskocelični tumorji (plazmocitomi) proizvajajo IgG pri približno 55 % in IgA pri približno 20 % bolnikov z multiplim mielomom. Bence-Jonesova proteinurija, ki je prisotnost prostih monoklonskih lahkih verig K ali X v urinu, se pojavi pri 40 % teh bolnikov. Pri 15–20 % bolnikov plazemske celice izločajo samo Bence-Jonesov protein. Ti bolniki imajo večjo incidenco uničenja kosti, hiperkalciemije, odpovedi ledvic in amiloidoze kot drugi bolniki z mielomom. Mielom IgD se pojavi v približno 1 % primerov.

Difuzna osteoporoza ali lokalizirano uničenje kostnega tkiva se najpogosteje razvije v medeničnih kosteh, hrbtenici, rebrih in lobanji. Lezije nastanejo zaradi nadomestitve kostnega tkiva s širjenjem plazmocitoma ali zaradi aktivacije osteoklastov s citokini, ki jih izločajo maligne plazemske celice. Osteolitične lezije so običajno večkratne, včasih pa se najdejo tudi posamezni intraosealni tumorji. Ekstraosealni plazmocitomi so redki, vendar jih je mogoče najti v katerem koli tkivu, zlasti v zgornjih dihalih.

Običajno sta prisotni hiperkalciemija in anemija. Pogosta je odpoved ledvic (mielom ledvic), ki jo povzroči zapolnitev ledvičnih tubulov z beljakovinskimi masami, atrofija epitelijskih celic tubulov in razvoj intersticijske fibroze.

Povečana dovzetnost za bakterijske okužbe je posledica zmanjšane proizvodnje normalnega imunoglobulina in drugih dejavnikov. Sekundarna amiloidoza se pojavi pri 10 % bolnikov z mielomom, najpogosteje pri bolnikih z Bence-Jonesovo proteinurijo.

Simptomi multiplega mieloma

Vztrajne bolečine v kosteh (zlasti v hrbtenici in prsnem košu), odpoved ledvic in ponavljajoče se bakterijske okužbe so najpogostejše manifestacije multiplega mieloma. Patološki zlomi so pogosti. Uničenje vretenc lahko povzroči stiskanje hrbtenjače in paraplegijo. Prevladujoči simptom je pogosto anemija, ki je lahko edini razlog za pregled bolnika; nekateri bolniki imajo manifestacije sindroma hiperviskoznosti (glejte spodaj). Pogosti so periferna nevropatija, sindrom karpalnega kanala, nenormalne krvavitve in simptomi hiperkalcemije (npr. poliurija, polidipsija). Limfadenopatija in hepatosplenomegalija sta pri bolnikih z multiplim mielomom redki.

Diagnoza multiplega mieloma

Na multipli mielom sumimo pri bolnikih, starejših od 40 let, z nepojasnjenimi bolečinami v kosteh (zlasti ponoči ali med počitkom), drugimi tipičnimi simptomi ali laboratorijskimi nepravilnostmi, kot so povišane ravni beljakovin v krvi in urinu, hiperkalciemija, odpoved ledvic ali anemija. Obravnava vključuje rutinsko krvno sliko, elektroforezo beljakovin, rentgenski pregled in pregled kostnega mozga.

Različice manifestacij multipli mieloma

Obrazec	Značilnost
Ekstramedularni plazmocitom	Plazmacitomi se nahajajo zunaj kostnega mozga.
Solitarni kostni plazmocitom	Posamezna kostna lezija plazmocitoma, ki običajno proizvaja M protein
Osteosklerotični mielom (POEMS sindrom)	Polinevropatija (kronična vnetna polinevropatija), organomegalija (hepatomegalija, splenomegalija, limfadenopatija), endokrinopatija (npr. ginekomastija, atrofija testisov), M-protein, spremembe na koži (npr. hiperpigmentacija, povečana rast dlak)
Nesekretorni mielom	Odsotnost M-proteina v serumu in urinu, prisotnost M-proteina v plazemskih celicah

Standardne krvne preiskave vključujejo popolno krvno sliko, sedimentacijo eritrocitov in krvno biokemijo. Anemija je prisotna pri 80 % bolnikov, običajno normocitno-normokromna z nastankom več aglutinatov, ki običajno vključujejo od 3 do 12 rdečih krvničk.

Število belih krvničk in trombocitov je običajno normalno. Ravni sečnine v krvi, kreatinina v serumu in sečne kisline so pogosto povišane, sedimentacija eritrocitov (ESR) pa lahko preseže 100 mm/h. Anionska vrzel je včasih nizka. Hiperkalciemija je ob diagnozi prisotna pri 10 % bolnikov.

Izvede se elektroforeza serumskih beljakovin, in če ni dokončnega rezultata, se izvede 24-urna elektroforeza beljakovin koncentrata urina. Elektroforeza serumskih beljakovin zazna M-protein pri 80–90 % bolnikov. Preostalih 10–20 % bolnikov običajno zazna proste monoklonske lahke verige (Bence-Jonesov protein) ali IgD. Pri teh bolnikih elektroforeza beljakovin v urinu skoraj vedno zazna M-protein. Imunofiksacijska elektroforeza identificira imunoglobulinski razred M-proteina in pogosto zazna beljakovine lahke verige, če je bila imunoelektroforeza serumskih beljakovin lažno negativna. Imunofiksacijska elektroforeza je priporočljiva, če je bila elektroforeza serumskih beljakovin negativna in obstaja močan sum na mielom.

Rentgenski pregled vključuje splošne slike skeletnih kosti. V 80 % primerov gre za difuzno osteoporozo ali litične spremembe zaobljenih kosti. Radionuklidno skeniranje kosti običajno ni informativno. Magnetna resonanca (MRI) lahko zagotovi podrobnejšo sliko in je priporočljiva, če so prisotne bolečine in nevrološki simptomi, na konvencionalni radiografiji pa ni podatkov.

Izvajata se tudi aspiracija in biopsija kostnega mozga, ki razkrijeta difuzno porazdelitev ali kopičenje plazemskih celic, kar kaže na prisotnost tumorja kostnega mozga. Okvara kostnega mozga je običajno neenakomerna in pogosteje se ugotovi povečano število plazemskih celic z različno stopnjo zrelosti. Včasih je število plazemskih celic normalno. Morfologija plazemskih celic ni odvisna od razreda sintetiziranega imunoglobulina.

Pri bolniku s serumskim M-proteinom obstaja razlog za sum na mielom, če je raven Bence-Jonesove proteinurije večja od 300 mg/24 ur, so prisotne osteolitične lezije (brez znakov metastatskega raka ali granulomatozne bolezni) in povišane plazemske celice v kostnem mozgu.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Zdravljenje multiplega mieloma

Bolniki potrebujejo obsežno podporno oskrbo. Ambulantna podporna oskrba pomaga ohranjati gostoto kosti. Analgetiki in paliativni odmerki radioterapije (18–24 Gy) lahko lajšajo bolečine v kosteh. Vendar pa lahko radioterapija moti kemoterapijo. Vsi bolniki morajo prejemati tudi bisfosfonate, ki zmanjšujejo tveganje za skeletne zaplete, lajšajo bolečine v kosteh in imajo protitumorsko delovanje.

Zadostna hidracija preprečuje okvaro ledvic. Tudi bolniki z dolgotrajno, masivno Bence-Jonesovo proteinurijo (10–30 g/dan) lahko ohranijo delovanje ledvic, če vzdržujejo izločanje urina več kot 2000 ml/dan. Pri bolnikih z Bence-Jonesovo proteinurijo lahko dehidracija, ki spremlja dajanje visokoosmolarnega intravenskega kontrastnega sredstva, povzroči akutno odpoved ledvic.

Hiperkalcemijo zdravimo z obilno hidracijo in bisfosfonati, včasih s prednizolonom 60–80 mg peroralno na dan. Čeprav večina bolnikov ne potrebuje alopurinola, je v primeru odpovedi ledvic ali simptomov hiperurikemije indiciranih 300 mg na dan.

Indicirano je profilaktično cepljenje proti pnevmokokni okužbi in gripi. Antibiotiki se predpisujejo za dokumentirane bakterijske okužbe, rutinska profilaktična uporaba antibiotikov pa ni priporočljiva. Profilaktični intravenski imunoglobulin lahko zmanjša tveganje za infekcijske zaplete in se običajno predpiše bolnikom s pogostimi ponavljajočimi se okužbami.

Rekombinantni eritropoetin (40.000 enot subkutano 3-krat na teden) se uporablja pri bolnikih z anemijo, ki je kemoterapija ne odpravi. Če anemija povzroči srčno-žilne motnje, se uporabijo transfuzije rdečih krvničk. Če se razvije sindrom hiperviskoznosti, se izvede plazmafereza. Kemoterapija je indicirana za zmanjšanje M-proteina v serumu ali urinu. Postcitostatska nevtropenija lahko prispeva k razvoju infekcijskih zapletov.

Standardna kemoterapija običajno obsega cikle peroralnega melfalana [0,15 mg/(kg x dan) peroralno] in prednizolona (20 mg 3-krat na dan) vsakih 6 tednov, odziv pa se oceni po 3–6 mesecih. Polikemoterapijo je mogoče izvajati z različnimi režimi z intravenskim dajanjem zdravil. Ti režimi ne izboljšajo dolgoročnega preživetja v primerjavi s kombinacijo melfalana in prednizolona, vendar lahko pri bolnikih z ledvično disfunkcijo zagotovijo hitrejši odziv. Avtologna presaditev hematopoetskih matičnih celic je indicirana pri bolnikih, mlajših od 70 let, z ustreznim delovanjem srca, jeter, pljuč in ledvic s stabilno boleznijo ali dobrim odzivom po več ciklih standardne kemoterapije. Ti bolniki prejmejo začetno kemoterapijo z vinkristinom, doksorubicinom in deksametazonom ali deksametazonom s talidomidom. Kadar je potrebno dajanje mieloidnega rastnega faktorja, se ne predpisujejo zdravila, ki zavirajo delovanje kostnega mozga, alkilirajoča sredstva in nitrozouree. Alogenska presaditev z nemieloablativnimi režimi kondicioniranja (npr. nizki odmerki ciklofosfamida in fludarabina ali radioterapija) lahko pri nekaterih bolnikih izboljša preživetje brez bolezni na 5–10 let zaradi zmanjšane toksičnosti in prisotnosti imunskega alogenskega protimielomskega učinka. Ta metoda je indicirana pri bolnikih, mlajših od 55 let, z dobro fiziološko rezervo. Pri recidivnem ali refraktornem mielomu se uporabljajo nova zdravila (talidomid, imunomodulatorna zdravila, zaviralci proteasomov); učinkovitost teh zdravil kot terapije prve izbire se preučuje.

Vzdrževalno zdravljenje poteka z zdravili, ki niso kemoterapevtska, vključno z interferonom, ki zagotavljajo dolgotrajne učinke, vendar imajo nekatere stranske učinke. Uporaba glukokortikoidov kot vzdrževalnega zdravljenja se preučuje.

Prognoza za multipli mielom

Multipli mielom je progresivna bolezen z mediano preživetjem približno 3-4 leta s standardno kemoterapijo in približno 4-5 let z visokimi odmerki kemoterapije in presaditvijo matičnih celic. Zdravljenje izboljša kakovost življenja in pričakovano življenjsko dobo pri 60 % bolnikov. Neugodni prognostični znaki ob diagnozi vključujejo visoke ravni M-proteina v serumu ali urinu, povišane ravni beta ₂ -mikroglobulina v serumu (> 6 μg/ml), difuzne kostne lezije, hiperkalciemijo, anemijo in odpoved ledvic.