Virilizirajoči tumorji jajčnikov

Virilizirajoči tumorji (latinsko virilis - moški) so hormonsko aktivni tumorji, ki izločajo moške spolne hormone - androgene (T, A, DHEA). Virilizirajoči tumorji jajčnikov so redka oblika patologije. N. S. Torgušina je v 25 letih odkrila androblastome pri 0,09 % od 2309 tumorjev jajčnikov.

Epidemiologija

Virilizirajoči tumorji jajčnikov se lahko pojavijo v kateri koli starostni skupini, vendar je največ primerov pri bolnicah, starih 20 let.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vzroki virilizirajoči tumorji jajčnikov

Vzrok in patogeneza hormonsko aktivnih ali virilizirajočih tumorjev jajčnikov (VAT), pa tudi tumorjev na splošno, nista znana. Na splošno velja, da vsi nastanejo iz ostankov moškega dela gonade v jajčniku. Po sodobnih konceptih je patogeneza virilizirajočih tumorjev jajčnikov povezana tudi s stanjem hipotalamično-hipofiznega sistema. Po podatkih A. D. Dobračeve je lahko raven gonadotropnih hormonov pri bolnicah s takimi tumorji različna: nizka, visoka in normalna, njihovo izločanje pa nima značilnih značilnosti. Hkrati so pri bolnicah ugotovili motnje gonadotropne regulacije na ravni interakcije LH z receptorjem, HG pa niso potrebni za vzdrževanje izločanja androgenov s strani tumorja.

Vloga genetskih motenj ni bila ugotovljena.

Patološka anatomija. Virilizirajoči tumorji jajčnikov so neoplazme strome spolne vrvice, ki združujejo hormonsko odvisne in hormonsko odvisne tumorje kompleksne geneze. Po klasifikaciji WHO (1977) spadajo v skupino lipidnih celic ali lipoidnih celic. Granuloznocelični tumor, tekom in androblastom različnih stopenj diferenciacije lahko pri ženskah povzročijo razvoj virilizacijskega sindroma.

Granulozocelični tumorji so pogostejši pri ženskah, starejših od 40 let; običajno so enostranski in pogosto maligni. Makroskopsko so enkapsulirano vozlišče s premerom do 10 cm na prerezu trdne, trdno-cistične ali cistične vrste. Te značilnosti določajo njihovo konsistenco. Cistične votline so eno- ali večkomorne, napolnjene s prozorno in/ali hemoragično vsebino, serozno ali sluzasto. Mikroskopsko ima tumor raznoliko strukturo: razdrobljeno, folikularno, trabekularno, alveolarno, adenomatozno, sarkomatoidno itd. Tumorske celice so majhne. Jedra so relativno velika, gosta, redko vezikularna z žlebovi, zaradi česar spominjajo na kavna zrna. Pri malignih variantah najdemo velikanska grda jedra, mitotične figure, včasih atipične. Tumorske celice lahko tvorijo majhne rozetam podobne strukture z brezstrukturnimi bazofilnimi masami v središču, tako imenovana Koll-Exnerjeva telesca.

Njihova citoplazma pogosto vsebuje lipidne vključke. Virilizirajoče različice tumorjev granuloznih celic vsebujejo tekalno komponento, izraženo v različni stopnji, ki jo tvorijo bodisi tipične tekalne celice, ki tvorijo trdne strukture, bodisi skupki majhnih celic, podobnih fibroblastom. Tekalne celice obeh vrst kažejo visoko aktivnost encimov steroidogeneze: 3beta-hidroksisteroid dehidrogenaze, glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, NAD- in NADP-tetrazolijeve reduktaze, pa tudi znatno količino lipidov: holesterola, njegovih estrov in fosfolipidov. Zanje so značilne ultrastrukturne značilnosti, ki so lastne celicam, ki proizvajajo steroide. V celicah granulozne celične komponente so zaznani tudi encimi steroidogeneze, z izjemo 3beta-oksisteroid dehidrogenaze, vendar je njihova aktivnost neprimerljivo nižja kot v celicah tekalne komponente.

Tako je glavni vir androgenov v virilizirajočih granulozoceličnih tumorjih očitno njihova tekalna komponenta.

Tekom je najpogostejši virilizirajoči tumor jajčnika. Maligne variante so redke, v povprečju v 4-5 % primerov. Tekomi so običajno enostranski, brez vidne kapsule. Premer tumorjev se giblje od 1 do 5 cm, redko - do 20-25 cm. Po konsistenci so gosto elastični, njihova površina je gladka ali fino gomoljasta, na prerezu pa so oker rumeni, pogosto pikčasti. Distrofični procesi, zlasti pri velikih tumorjih, vodijo do pojava gladkostenskih votlin s serozno ali želatinasto vsebino, včasih s primesjo krvi. V jajčniku, kjer je lokaliziran tekom, je skorja ohranjena, vendar v stanju izrazite atrofije, zlasti njeno intersticijsko tkivo. Nasprotni jajčnik je hipoplastičen, včasih s fokalno hiperplazijo "strome" in/ali tekomatozo.

Virilizirajoči tekomi so vrsta luteiniziranih tekomov; tvorijo jih epitelioidne celice, podobne celicam theca interna folliculi. Tumorske celice tvorijo polja, vrvice in gnezda; citoplazma je obilna, oksifilna, drobnozrnata in vsebuje lutein ter različne lipide. Jedra so relativno velika, z jasno razločljivimi nukleoli. Tumorske celice kažejo visoko aktivnost encimov, ki zagotavljajo procese biosinteze spolnih steroidov, kar odraža njihovo visoko funkcionalno aktivnost. Obstaja določena povezava med aktivnostjo encimov steroidogeneze in vsebnostjo lipidov v celici: več lipidov, zlasti esterificiranega holesterola, nižja je aktivnost encimov in obratno. Majhen delež tekomov ima pojave jedrnega atipija; pri njih redko opazimo povečano mitotično aktivnost. Za maligne tekome je značilen jedrni in celični polimorfizem in atipizem, prisotnost atipičnih mitotičnih figur in destruktivna rast. Recidivi in metastaze se pojavljajo redko.

Androblastomi (arenoblastom, tubularni adenom, tumor sustentocitov in glandulocitov, maskulinomi itd.) so redko opaženi tumorji jajčnikov, ki povzročajo razvoj virilizacijskega sindroma. Pojavijo se v kateri koli starosti, najpogosteje pa med 20. in 30. letom starosti. Običajno so to enostranski benigni tumorji s premerom od 1 do 10 cm ali več. Mikroskopsko ločimo visoko diferencirane, srednje diferencirane in slabo diferencirane variante.

Med prvimi so 4 oblike, od katerih dve sestavljajo Sertolijeve celice: tubularni adenom (Pickov adenom) in androblastom z kopičenjem lipidov, Sertolijevi in Leydigovi celični tumor ter Leydigom. Vse te oblike lahko povzročijo virilizacijski sindrom, vendar se najpogosteje razvije pri zadnjih treh tipih. Tubularni adenom tvorijo tesno razporejene monomorfne tubularne ali psevdotubularne strukture celic Sertolijevega tipa. Psevdotubularne strukture ali tako imenovani trdni tubulusi so podolgovati in spominjajo na seminiferne tubule predpubertetnih testisov. V nekaterih primerih so prisotna tudi področja trabekularne, difuzne ali kribriformne strukture, pogosto s tipičnimi Kohlexnerjevimi telesci.

Večina tumorskih celic je bogata s citoplazemskimi lipidi. To je tubularni androblastom z kopičenjem lipidov ali tako imenovani lipidni folikulom. Toda elektronska mikroskopija je dokazala, da jih v vseh teh primerih tvorijo Sertolijeve celice. Virilni sindrom se najpogosteje pojavlja pri ženskah s tumorji mešane strukture - iz Sertolijevih in Leydigovih celic. Razmerje med tubularnimi strukturami in Leydigovimi celicami se razlikuje od tumorja do tumorja, prav tako pa tudi stopnja diferenciacije žlezne komponente. Tumorji samo iz Leydigovih celic očitno izvirajo iz predhodnikov hilusnih ali stromalnih celic jajčnikov. V prvem primeru so lokalizirani v obliki vozlišča v mezovariju, v drugem pa v sredici jajčnika.

Večina tumorjev je benignih, čeprav so v literaturi opisani primeri metastaz takšnih tumorjev, ki so povzročili smrt bolnikov. Glavni vir testosterona v tumorjih so Leydigove celice in v manjši meri Sertolijeve celice.

Androblastomi intermediatnega tipa se od visoko diferenciranih razlikujejo po močnem razvoju mezenhimski podobne strome. Za nizko diferencirane androblastome je značilna prevlada stromalne komponente, ki spominja na sarkom, nad epitelno komponento, ki jo predstavljajo psevdotubularne strukture iz atipičnih Sertolijevih celic. V kontralateralnem jajčniku opazimo izrazito stromalno hiperplazijo.

Lipidnocelični tumorji jajčnikov so skupni izraz, ki vključuje neoplazme z nejasno ali vprašljivo histogenezo. Vključujejo tumorje iz distopij nadledvične skorje, Leydigovih celic (iz njihovih analogov v jajčnikih - hilusnih celic), pa tudi luteome, stromalne luteome ali, če je ženska noseča, luteome nosečnosti. Vsi ti tumorji so združeni v eno skupino na podlagi tega, da so sestavljeni iz celic z morfologijo, značilno za celice, ki proizvajajo steroide, in vsebujejo velike količine lipokromnega pigmenta, pa tudi lipide, povezane s procesi steroidogeneze (holesterol in njegovi estri).

Vendar pa tem tumorjem manjkajo topografske in mikroskopske značilnosti, potrebne za njihovo identifikacijo. Tumorji lipidnih celic so večinoma benigni. Maligne variante najdemo med tumorji distopije nadledvične skorje. Neoplazme lipidnih celic je treba razlikovati od androblastomov nadledvične skorje, jajčnikov, drugih virilizirajočih tumorjev in stromalne tekomatoze jajčnikov, ki jo spremlja virilizacijski sindrom. Patohistološki pregled odstranjenega tumorja, ob upoštevanju njegove lokalizacije, je odločilen za postavitev diagnoze.

Neoplazme iz distopije nadledvičnega tkiva so redke. Pojavljajo se v kateri koli starosti. Večinoma so enostranske, lahko dosežejo velike velikosti, imajo obliko jasno definiranega vozlišča oker rumene barve. Tumorske celice tvorijo obilno vaskularizirane vrvice in stebre, njihova citoplazma je bogata z lipidi (prosti in vezani holesterol). Na histoloških preparatih je videti penasta ali "prazna". Močan dokaz za izvor tumorja iz ektopičnega nadledvičnega tkiva je njegovo izločanje kortizola. Ti tumorji so pogosto maligni.

Neoplazme iz hilusnih (Leydigovih) celic, ki spadajo v to skupino, so značilne po majhnosti, rumeni barvi na prerezu, obilici citoplazemskih lipidov in včasih Reinkejevih kristalov.

Stromalni luteomi so redek tumor jajčnikov. Pogostejši so pri ženskah po menopavzi. Nahajajo se v debelini skorje; sestavljeni so iz luteiniziranih celic intersticijskega tkiva skorje. Ti tumorji so običajno večkratni, pogosto dvostranski in jih pogosto spremlja stromalna tekomatoza jajčnikov.

Če luteiniziranega virilizirajočega tumorja jajčnikov ni mogoče uvrstiti v eno od zgornjih vrst, ga je treba vključiti v kategorijo nespecifičnih lipidnih celičnih tumorjev. Jajčnik z virilizirajočim tumorjem kaže atrofične spremembe z izgubo dela folikularnega aparata in pojavi kompresije. Drugi jajčnik je bodisi hipotrofičen bodisi mikroskopsko nespremenjen. Mikroskopsko lahko opazimo patologijo, značilno za stromalno tekomatozo.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Simptomi virilizirajoči tumorji jajčnikov

Simptomi virilizirajočih tumorjev jajčnikov so določeni z ravnijo in biološko aktivnostjo androgenov, ki jih izloča tumor, in niso odvisni od morfološke strukture tumorja. Znano je, da so lahko tumorji z isto histologijo androgeni in estrogeni ter povzročajo ustrezno klinično sliko.

Eden prvih simptomov virilizirajočih tumorjev jajčnikov je nenadna prekinitev menstruacije - amenoreja, redkeje pa ji predhodi kratko obdobje nepravilne, skromne menstruacije - oligoopsomenoreja. V primeru mešane proizvodnje androgenov s strani tumorja je možna tudi metroragija (aciklična krvavitev iz maternice), pogosto v obliki madežev in krvavega izcedka.

Progresivni hirzutizem se pojavi sočasno z menstrualno disfunkcijo, nato pa tako imenovana androgena alopecija, tj. moška plešavost. Glas precej hitro postane hrapav. Opazna postane defeminizacija - izginotje sekundarnih ženskih spolnih značilnosti. Mlečne žleze se zmanjšajo in postanejo "mlahe", maščobne obloge na bokih izginejo, tip postave se približa moškemu. Med ginekološkim pregledom pritegneta pozornost hipertrofija in virilizacija klitorisa. Sluznice postanejo atrofične, s cianotičnim odtenkom. Velikost maternice se zmanjša, včasih je mogoče palpirati povečan jajčnik.

Kolpocitološki pregled pokaže zmanjšanje IZ na 0 in prevlado parabazalnih in bazalnih epitelijskih celic. Simptom "zenice" je negativen.

Vsi našteti znaki so ostro izraženi, pojavijo se nenadoma (bolniki lahko natančno navedejo, od katerega meseca so zboleli) in hitro napredujejo. V primeru mešanega izločanja androgenov in estrogenov navedeni simptomi morda niso tako izraziti.

Pri virilizirajočih tumorjih jajčnikov je lahko izločanje estrogena zmanjšano, normalno ali povečano. Raven izločanja 17-KS z urinom je zelo individualna, po naših podatkih se giblje od 22,53 do 206,63 μmol/s, v povprečju - (53,73±3,81) μmol/s, n=38, kar bistveno zmanjša diagnostično vrednost tega kazalnika. Pri določanju frakcij 17-KS je bil androsteron bistveno povečan - (9,36±1,04) μmol/s pri n=7 in 11-oksidirani 17-KS - (7,62±0,93) μmol/s pri n=6. Izločanje 17=OCS se ni razlikovalo od norme - (12,9±1,15) μmol/s pri n=37.

Zanesljivejši pokazatelj androgene funkcije jajčnikov je raven T4 v plazmi. Njegova raven pri vseh bolnicah z OVF znatno presega normo - (15,58 ± 0,92) nmol/l, norma pa je (1,47 ± 0,41) nmol/l. Stopnja njegove rasti določa resnost virilizacijskega sindroma kot celote. Med ravnjo T4 in velikostjo tumorja ni bila ugotovljena nobena korelacija.

Vsebnost HG (LH in FSH) v virilizirajočih tumorjih jajčnikov običajno ni motena. Po naših podatkih je bila raven LH v povprečju (11,53 ± 2,5) U/l za n=8; FSH - (8,1 ± 2,7) U/l za n=7. Pri 4 bolnicah je bila raven prolaktina normalna - (588 ± 177) mU/l, pri ostalih pa je bila znatno povišana - (3249 ± 1011) mU/l. Galaktoreje pri teh bolnicah niso opazili.

Pri vseh bolnicah, mlajših od 18 let, je kostna starost na rentgenskih slikah roke ustrezala spolni zrelosti - rastne cone so bile zaprte, kar je verjetno posledica anaboličnega učinka androgenov. Pri bolnicah z virilizirajočimi tumorji jajčnikov niso ugotovili motenj presnove beljakovin, ogljikovih hidratov in mineralov. Približno četrtina bolnic je bila debelih.

Med značilnostmi poteka je treba omeniti hitro napredovanje vseh simptomov bolezni. Razvoj virilizirajočih tumorjev jajčnikov med nosečnostjo ni izključen. Nekatere bolnice imajo znake hipotalamo-hipofiznih motenj, kot so debelost II (15 %) in III (10 %) stopnje, rožnate strije na stegnih (5 %), prisotnost endokranioze na rentgenskem posnetku lobanje (32 %), zvišan krvni tlak, nevrološka mikrosimptomatologija (10 %), značilne spremembe v EEG (3 %). Prisotnost teh simptomov včasih znatno oteži diagnozo.

Zanimivi so podatki o stanju nadledvičnih žlez pri virilizirajočih tumorjih jajčnikov.

Diagnostika virilizirajoči tumorji jajčnikov

Diagnostika in diferencialna diagnostika virilizirajočih tumorjev jajčnikov. Ni težko posumiti na virilizirajoči tumor z izrazito klinično sliko, vendar je pogosto precej težko prepoznati vir hiperandrogenizma. Diagnoza temelji na navedenih kliničnih manifestacijah, znatnem povečanju ravni T v plazmi in ni težka, če je tumor dovolj velik, da ga je mogoče enostavno otipati. Vendar pa so virilizirajoči tumorji jajčnikov redko veliki, pogosto je njihov premer 1-2 cm, kar ne omogoča odkrivanja tumorja niti s pnevmopelvigrafijo ali laparoskopijo.

Poleg tega je možna prisotnost bilateralnih virilizirajočih tumorjev jajčnikov, kar prav tako otežuje diagnostiko. Hkrati je uvedba laparoskopije in ultrazvoka v prakso znatno razširila diagnostične možnosti. Vendar pa je pri zelo majhnih velikostih tumorjev in spremembah nadledvičnih žlez tudi lokalna diagnoza težka. V takih primerih je zelo dragocena metoda ločene kateterizacije ven jajčnikov in nadledvičnih žlez z odvzemom krvi za raven androgenov. Uporabita se lahko limfografija in flebografija.

Funkcionalni test z DM in hCG pri virilizirajočih tumorjih jajčnikov ni informativen, saj ni opaziti zanesljivega znižanja ali zvišanja ravni T v krvi, vendar prisotnost tumorja v telesu kaže visoka začetna raven T.

Pri določanju virilizirajočih tumorjev jajčnikov ne smemo pozabiti na možnost metastaz. Rentgenski pregled bolnic je obvezen.

Virilizirajoče tumorje jajčnikov je treba razlikovati od androsteromov, glukandrosteromov, stromalne tekomatoze jajčnikov in postpubertalne disfunkcije nadledvične skorje.

Pri androsteromih je klinična slika enaka kot pri virilizirajočih tumorjih jajčnikov, edina razlika je vir hiperandrogenizma. Poleg tega se pri teh tumorjih praviloma poveča izločanje 17-KS z urinom, pri glukandrosteromih pa tudi 17-OCS. Uvedba DM ne zmanjša njihove povečane ravni.

Metode lokalne diagnostike (retropneumoperitoneum, ultrazvok, računalniška tomografija) pomagajo prepoznati tumor nadledvične žleze, medtem ko podobne metode pregleda jajčnikov določajo njihovo hipoplazijo.

Pri postpubertalni disfunkciji nadledvične skorje s simptomi virilizacije in menstrualno disfunkcijo se odkrije povečano izločanje 17-KS z urinom in visoke ravni testosterona v krvi, ki jih DM dobro zavira. Sočasno odkrita bilateralna hiperplazija nadledvične skorje in hipoplazija jajčnikov dokončno razrešita diagnozo.

Pri hudi stromalni tekomatozi jajčnikov se pogosto opazijo simptomi virilizacije, vključno z alopecijo, virilizacijo klitorisa in hrapavostjo glasu, tj. klinična slika je v veliki meri podobna kot pri OVS. Vendar pa se pri stromalni tekomatozi jajčnikov praviloma pojavijo simptomi hipotalamo-hipofiznih motenj, področja hiperpigmentacije kože in motnje presnove ogljikovih hidratov. Bolezen običajno napreduje počasi, raven T4 pa je nižja kot pri OVS. Pod vplivom DM se raven T4 znatno zmanjša, stimulacija s hCG pa povzroči znatno povečanje. Povečanje velikosti jajčnikov je dvostransko.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Zdravljenje virilizirajoči tumorji jajčnikov

Zdravljenje virilizirajočih tumorjev jajčnikov je samo kirurško. Glede na podatke, ki so na voljo v literaturi o nevroendokrinih motnjah po odstranitvi jajčnika, tudi enega, in mlado starost bolnic, se mnogi avtorji držijo nežne, organoohranitvene taktike - odstranitve tumorja z maksimalnim ohranjanjem zdravega tkiva jajčnikov in obvezno biopsijo drugega jajčnika.

Maternica se v vseh primerih ohrani. Kot poudarja S. S. Selitskaja (1973), je ohranitev zdravega jajčnika preprečevanje endokrinih motenj, ki so ozadje za razvoj tumorja in ponovitve bolezni. Le pri bolnicah v menopavzi je mogoče odstraniti oba jajčnika in izvesti supravaginalno amputacijo telesa maternice. Pregled celotne medenice in omentuma je obvezen za izključitev metastaz. R. T. Dtsamyan priporoča aktivnejšo kirurško taktiko: ekstirpacijo ali supravaginalno amputacijo telesa maternice z dodatki, vendar ugotavlja, da so rezultati zdravljenja bolnic z virilizirajočimi tumorji jajčnikov bolj odvisni od histološkega tipa kot od razlik v metodah zdravljenja.

Glede na podatke raziskav so vse bolnice v rodni dobi pokazale obnovitev menstrualne funkcije, izginotje znakov defeminizacije, hirzutizma in alopecije ter mehčanje glasu. Nekatere ženske so zanosile v različnih obdobjih po operaciji, kar se je končalo z nujnim porodom ali umetnim splavom.

V nobenem primeru nismo zaznali ponovitve bolezni ali poznih metastaz.

Po operaciji pride do hitrega in stabilnega znižanja ravni T na normalne vrednosti. Po našem mnenju lahko raven T po operaciji uporabimo kot indikator ponovitve tumorja. Kemoterapija v pooperativnem obdobju se izvaja le v primeru obstoječih oddaljenih metastaz. Bolnice morajo biti pod ambulantnim opazovanjem z obveznim nadzorom delovanja jajčnikov s TFD. V primeru motenj ovulacije uporabljamo terapijo, namenjeno njeni stimulaciji, za kar se lahko uporabi celoten arzenal hormonskih sredstev (SEGP, čisti progestini, klomifen itd.). Obnovitev ovulacije kot indikatorja polnega delovanja jajčnikov smatramo za nujen pogoj za preprečevanje ponovitve.

Napoved

Prognoza za virilizirajoče tumorje jajčnikov v odsotnosti metastaz je ugodna.

Delovna sposobnost ni oslabljena.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]