Zdravljenje glomerulonefritisa

Zdravljenje glomerulonefritisa ima naslednje cilje:

• oceniti, kako velika je aktivnost in verjetnost napredovanja nefritisa ter ali upravičujejo tveganje uporabe določenih terapevtskih posegov;
• doseči odpravo okvare ledvic (v idealnem primeru popolno okrevanje);
• ustaviti napredovanje nefritisa ali vsaj upočasniti stopnjo naraščanja ledvične odpovedi.

Etiološko zdravljenje glomerulonefritisa

Odprava ledvične okvare je mogoča predvsem z etiološkim pristopom k zdravljenju, vendar je takšno zdravljenje glomerulonefritisa mogoče le pri redkih bolnikih. Etiološko zdravljenje je uporaba antibiotikov za poststreptokokni nefritis in nefritis, povezan s subakutnim infekcijskim endokarditisom; protivirusna zdravila za glomerulonefritis, povezan z virusom; specifično zdravljenje sifilitičnega in malarijskega, paratuberkuloznega nefritisa s sproščanjem imunskih kompleksov in popolno ozdravitvijo; odstranitev tumorja pri paraneoplastičnem nefrotskem sindromu; prekinitev jemanja ustreznega zdravila, ki je povzročilo z zdravili povzročen nefritis; vztrajna abstinenca pri alkoholnem nefritisu, izključitev alergenih dejavnikov pri atopičnem nefritisu.

Možnost obratnega razvoja s pravočasno odpravo etiološkega dejavnika je precej resnična, kar dokazujejo naša opazovanja bolnikov z nefritisom, ki ga povzroča subakutni infekcijski endokarditis, paraneoplastični nefritis, paratuberkulozni IgA nefritis itd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenetsko zdravljenje glomerulonefritisa

Patogenetsko zdravljenje glomerulonefritisa, usmerjeno na določene povezave patogeneze: imunske procese, vnetje, intravaskularno koagulacijo, lahko privede do obratnega razvoja glomerulonefritisa, ustavi ali upočasni njegovo napredovanje. Do neke mere sta s patogenetskim zdravljenjem povezana tudi antihipertenzivna terapija in v nekaterih primerih diuretična terapija.

Večina sredstev patogenetskega zdravljenja nefritisa ( glukokortikoidi, citostatiki, vključno s selektivnimi, heparin, plazmafereza) ima širok spekter delovanja, moti homeostatske procese in pogosto povzroča hude zaplete, zaradi česar jih lahko imenujemo metode "aktivnega" ali "agresivnega" zdravljenja nefritisa. Imenovanje aktivnega zdravljenja je indicirano v tistih fazah nefritisa, ko je vloga imunsko-vnetnih procesov ali procesov intravaskularne koagulacije pri napredovanju bolezni očitna.

Celovita ocena kliničnih manifestacij in morfološke slike bolezni je optimalen pristop k določanju stopnje aktivnosti procesa in resnosti nefroskleroze.

Zdravljenje glomerulonefritisa je naslednje:

• V primeru visoke aktivnosti glomerulonefritisa, zlasti glomerulonefritisa z nefrotskim sindromom, je imunosupresivno zdravljenje potrebno. Le ob prisotnosti kontraindikacij za aktivno terapijo ali nemožnosti njenega izvajanja iz kakršnega koli razloga je simptomatsko zdravljenje omejeno, prav tako pa je predpisovanje zaviralcev ACE in statinov;
• V primeru novo razvitega nefrotskega sindroma, zlasti brez hematurije in hipertenzije, je indicirano zdravljenje glomerulonefritisa z glukokortikoidi. Pri nadaljnjih recidivih se zdravljenje začne z glukokortikoidi (če je bila prva epizoda zdravljenja z glukokortikoidi učinkovita), nato se predpišejo citostatiki ali ciklosporin;
• pri progresivnih oblikah nefritisa (s hitrim zvišanjem ravni kreatinina) se peroralno in/ali v obliki pulzov predpisujejo veliki odmerki glukokortikoidov in citostatikov;
• pri latentnem nefritisu s proteinurijo > 1 g/dan so indicirani zaviralci ACE;
• Za hematurične oblike ni enotne taktike (glejte »Zdravljenje nefropatije IgA«).

Trenutno se za zdravljenje nefritisa uporabljajo naslednje skupine zdravil: glukokortikoidi, citostatiki, zaviralci ACE, antikoagulanti, antitrombotiki, zdravila za zniževanje lipidov; v nekaterih primerih je zelo pomembna metoda "mehanske" imunosupresije - plazmafereza.

Glukokortikoidi in zdravljenje glomerulonefritisa

Glukokortikoidi že več desetletij ostajajo eno glavnih sredstev patogenetske terapije nefritisa.

Mehanizmi delovanja

Glukokortikoidi imajo tako protivnetne kot imunosupresivne učinke, saj po eni strani vplivajo na delovanje vseh vnetnih celic in na nastanek humoralnih vnetnih dejavnikov, po drugi strani pa na imunski odziv, bolj na celičnem kot na humoralnem.

Glavni mehanizmi delovanja glukokortikoidov, ki vodijo do zatiranja vnetne reakcije in imunskega odziva, so:

• prerazporeditev vnetnih celic in imunskega sistema iz krvnega obtoka v druge organe imunskega sistema, kar zmanjša njihov pretok do mesta vnetja in s tem zavira razvoj vnetne reakcije;
• zaviranje proizvodnje številnih mediatorjev, ki sodelujejo pri izvajanju in vztrajnosti imunskega odziva in vnetja (citokini, presnovki arahidonske kisline, aktivni kisikovi radikali, proteolitični encimi itd.), kot tudi zmanjšanje občutljivosti vnetnih in imunskih celic na te mediatorje (zaviranje sinteze membranskih receptorjev za citokine, povečana proizvodnja antagonistov receptorjev itd.).

Vpliv na vnetni odziv

Glukokortikoidi vplivajo na vse faze vnetnega odziva. Stopnja protivnetnega delovanja glukokortikoidov je povezana z njihovo koncentracijo na mestih vnetja, zato je odvisna od odmerka in načina uporabe.

Glukokortikoidi motijo adhezijo nevtrofilcev na kapilarni endotelij, zavirajo pritok makrofagov, vplivajo na njihovo delovanje, blokirajo sproščanje citokinov (IL-1, IL-6, TNF-a itd.) in zavirajo tudi proizvodnjo nekaterih proteolitičnih encimov s strani makrofagov (kolagenaza, elastaza, aktivator plazminogena); hkrati glukokortikoidi zavirajo protitumorsko in protimikrobno aktivnost makrofagov.

Poleg tega glukokortikoidi pri intravenski uporabi v visokih odmerkih spremenijo kemijsko strukturo glomerularne bazalne membrane, kar povzroči zmanjšanje proteinurije.

Vpliv na imunski odziv

Pri ljudeh glukokortikoidi povzročajo prehodno limfopenijo, zavirajo predstavitev antigenov celicam T s strani makrofagov in aktivacijo limfocitov T (zaradi zmanjšanja proizvodnje IL-2) - pomočniških, supresorskih in citotoksičnih subpopulacij.

Za razliko od celic T so celice B manj občutljive na glukokortikoide. Učinek glukokortikoidov na nastajanje protiteles je odvisen od odmerka: nizki odmerki nanj ne vplivajo, visoki odmerki pa lahko znižajo raven imunoglobulinov (zaradi zaviranja aktivnosti celic T pomagalk).

Pri intravenski uporabi v visokih odmerkih imajo glukokortikoidi izrazitejši učinek na celice T: zaviranje proizvodnje številnih citokinov, ki povečajo prepustnost glomerularne bazalne membrane; zmanjšanje vaskularne prepustnosti, ki jo povzročajo imunski kompleksi.

S kliničnega vidika je pomembno vedeti, da so za zaviranje migracije levkocitov na mesta vnetja in celičnega imunskega odziva potrebni nižji odmerki glukokortikoidov, medtem ko so za zaviranje funkcionalne aktivnosti levkocitov in humoralne imunosti potrebni višji odmerki glukokortikoidov.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indikacije za uporabo glukokortikoidov pri nefritisu

Splošne indikacije za uporabo glukokortikoidov pri nefritisu so:

• izrazita aktivnost ledvičnega procesa;
• prisotnost nefrotskega sindroma brez izrazite hipertenzije in hematurije (morfološko - minimalne spremembe v glomerulih, mezangioproliferativni in membranski nefritis).

Zdravljenje je manj obetavno pri fokalni segmentni glomerulosklerozi, mezangiokapilarnem glomerulonefritisu in difuzni glomerulosklerozi, ki je posledica katere koli različice glomerulonefritisa.

Specifične indikacije za posamezne klinične in morfološke različice glomerulonefritisa bodo obravnavane v nadaljevanju.

Metode (sheme) glukokortikoidne terapije za nefritis

Obstajajo različni načini (načini) uporabe glukokortikoidov pri glomerulonefritisu. Za doseganje učinkovitih koncentracij glukokortikoidov na območjih imunskega vnetja in edema v ledvičnem tkivu, kjer je pretok krvi znatno zmanjšan, sta učinkovita 2 načina dajanja glukokortikoidov - dolgotrajno dnevno dajanje visokih in zmerno visokih odmerkov glukokortikoidov (prednizolon) peroralno in intravensko dajanje ultra visokih odmerkov (tako imenovanih pulzov) glukokortikoidov (metilprednizolon ali prednizolon).

Jemanje visokih odmerkov prednizolona peroralno vsak dan

Glede na resnost glomerulonefritisa se lahko visoki odmerki prednizolona [1–2 mg/kg/dan) 1–2 meseca] dajejo peroralno v 2–3 odmerkih (glavni del zjutraj) ali enkrat zjutraj. V prvem primeru se s frakcioniranim dajanjem prednizolona doseže boljši nadzor nad vnetjem ledvic, vendar se takojšnji neželeni učinki razvijejo pogosteje in so bolj izraziti. Zato nekateri avtorji priporočajo, da se bolnik ob prvi priložnosti (klinični znaki izboljšanja) preklopi z frakcioniranega na enkratno dajanje. Nato se po doseganju pozitivnega učinka dnevni odmerek počasi zmanjša na najmanjši možni vzdrževalni odmerek.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Jemanje visokih odmerkov prednizolona vsak drugi dan

Pri jemanju glukokortikoidov vsak drugi dan je delovanje hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema zavirano v veliko manjši meri kot pri vsakodnevnem jemanju. V tem primeru je odmerek prednizolona, ki ga bolnik jemlje vsak drugi dan enkrat zjutraj, enakovreden dvojnemu dnevnemu odmerku dnevnega vnosa. Ta metoda se najpogosteje uporablja v pediatrični praksi, redkeje pri odraslih. Učinkovitost je blizu splošno sprejeti shemi, vendar so neželeni učinki opaženi manj pogosto, pri otrocih pa ni opaziti zaostanka v rasti. Takšen izmenični režim je še posebej indiciran za vzdrževalno zdravljenje.

Pulzna terapija z metilprednizolonom

Da bi hitro dosegli zelo visoke koncentracije glukokortikoidov v plazmi, se intravenski pulzni odmerki metilprednizolona že vrsto let uporabljajo za zdravljenje kriz zavrnitve ledvičnega alografta. Stopnje zapletov so bile na splošno nizke. Podoben pristop se uporablja za zdravljenje hitro napredujočega polmesečastega glomerulonefritisa in drugih hudih oblik glomerulonefritisa z nastankom polmeseca ali brez njega (npr. difuzni proliferativni glomerulonefritis pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom). Postopek vključuje intravensko kapalno infuzijo 0,5–1,5 g metilprednizolona (ali prednizolona, ki je v tej situaciji nekoliko manj učinkovit) v 20–40 minutah, ki se ponovi še dvakrat v naslednjih dneh, da se doseže skupni odmerek 3–4 g. S skoraj 30-letnimi izkušnjami z uporabo te metode dajanja glukokortikoidov (od leta 1977) jo smatramo za relativno varno metodo za hitro doseganje nadzora nad hudim glomerularnim vnetjem. Metoda je kontraindicirana pri bolnikih s hudo hipertenzijo, pa tudi z miokarditisom ali hudo kardiomiopatijo.

Podporna terapija

Po zdravljenju z visokimi odmerki (običajno 2 meseca) se odmerek zmanjša (običajno za enako obdobje, pri sistemskih boleznih pa počasneje) na vzdrževalni odmerek (10–20 mg/dan). Trajanje vzdrževalnega zdravljenja se določi empirično, običajno 2 meseca, včasih (zlasti pri glomerulonefritisu, povezanem s sistemskimi boleznimi) pa je potrebno daljše vzdrževalno zdravljenje, tudi več let, medtem ko jemanje zdravila vsak drugi dan povzroči manj stranskih učinkov kot vsakodnevno zdravljenje z glukokortikoidi, tudi kadar je odmerek glukokortikoidov pri izmeničnem zdravljenju 2–3-krat večji kot pri vsakodnevnem dajanju. V zvezi s tem velja za najboljšo taktiko vzdrževalnega zdravljenja z glukokortikoidi zmanjšanje dnevnega odmerka na najnižjo možno raven in nato prehod na izmeničnem režimu z 2-kratnim odmerkom dnevnega dajanja.

Če so za zatiranje aktivnosti glomerulonefritisa ali vzdrževanje normalnega delovanja ledvic potrebni nesprejemljivo visoki odmerki glukokortikoidov, če se stranski učinki zdravljenja z glukokortikoidi hitro pojavijo, je priporočljivo predpisati citostatike. To omogoča uporabo manjših odmerkov glukokortikoidov in s tem zmanjšanje tveganja za neželene učinke.

Neželeni učinki glukokortikoidov

Neželeni učinki glukokortikoidov se lahko pojavijo hitro (evforija, depresija, nespečnost, povečan apetit, kortikosteroidna psihoza, zastajanje tekočine, zmanjšana toleranca za glukozo) in nekaj časa po začetku zdravljenja (debelost, miopatija, strije, atrofija kože, hirzutizem, katarakta, zaostanek v rasti, steroidna sladkorna bolezen, osteoporoza, aseptična nekroza in zlomi kosti, akne in oportunistične okužbe). Prvi izginejo po prekinitvi zdravljenja z glukokortikoidi, drugi pa lahko trajajo dlje časa.

Nenadna ukinitev glukokortikoidov po dolgotrajni uporabi vodi do smrtno nevarne adrenalne krize. Znaki bližajoče se adrenalne krize vključujejo slabo počutje, vročino, bolečine v mišicah in glavobol, potenje in hipotenzijo s toplimi okončinami zaradi razširitve perifernih žil.

Citostatična (citotoksična) zdravila in zdravljenje glomerulonefritisa

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkilirna sredstva (ciklofosfamid in klorbutin)

Ciklofosfamid (CFA) in klorbutin sta alkilirajoči spojini, ki se po peroralnem zaužitju absorbirata v črevesju in nato v jetrih pretvorita v aktivne presnovke. Glavni mehanizem delovanja teh presnovkov je zamreženje nukleinskih kislin, kar moti proces transkripcijskih informacij, potrebnih za sintezo beljakovin in posledično delitev celic.

[ 26 ], [ 27 ]

Ciklofosfamid

Razpolovni čas ciklofosfamida je 6 ur in se podaljša s sočasno uporabo alopurinola. V zelo visokih odmerkih ciklofosfamid zavira delitev vseh celic v telesu, pri čemer so klinično najpomembnejši učinki zaviranja kostnega mozga. Pri peroralnem jemanju v odmerkih, ki zmanjšajo število belih krvničk na 3000 celic/µl (število nevtrofilcev 1500 celic/µl), se imunski odziv na nove antigene (posredovane s celicami T in B) zavira. Pri teh odmerkih ima ciklofosfamid manjši učinek na vnetje, lahko zavira proliferacijo fibroblastov in s tem razvoj fibroze, vendar je njegov glavni učinek zaviranje imunskega sistema.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Peroralno jemanje ciklofosfamida

Ciklofosfamid se običajno jemlje peroralno v odmerku 2–2,5 mg/(kg x dan). Pri hudi okvari ledvic (kot je hitro progresivni glomerulonefritis) pri sistemskem vaskulitisu se lahko začne z odmerkom 3,5–4 mg/kg x dan. Pričakuje se zmanjšanje števila levkocitov v periferni krvi na približno 3500 celic/μl (vendar ne manj kot 3000 celic/μl), medtem ko naj bi bila vsebnost nevtrofilcev 1000–1500 celic/μl. Število levkocitov se zmanjšuje v nekaj dneh ali tednih. V tem obdobju indukcije imunosupresije je zelo pomembno preverjati število levkocitov v periferni krvi vsaj vsak drugi dan, tako da se lahko odmerek zdravila zmanjša ali ukine, če se število levkocitov zmanjša pod dovoljeno raven.

Od trenutka, ko se raven levkocitov stabilizira, je treba njihovo vsebnost spremljati vsaj enkrat na 2 tedna. Sčasoma je treba odmerek ciklofosfamida, potreben za vzdrževanje ustrezne ravni levkocitov, zmanjšati. Če se prednizolon (ki ščiti kostni mozeg pred supresijo) predpiše sočasno s ciklofosfamidom, je treba ob zmanjšanju odmerka prednizolona zmanjšati tudi odmerek ciklofosfamida.

Neželeni učinki zdravljenja s ciklofosfamidom

Neželeni učinki med zdravljenjem s ciklofosfamidom so lahko kratkotrajni, ki izginejo po prekinitvi zdravljenja (slabost, bruhanje, driska, alopecija in okužbe, ki se razvijejo v obdobju levkopenije), in dolgotrajni (odpoved gonad z možnostjo poznejše neplodnosti, na kar je treba bolnike opozoriti; hemoragični cistitis, teratogeni učinek, tumorji in kronične okužbe). Pri kumulativnem odmerku do 200 mg/kg je verjetnost hudih neželenih učinkov majhna, vendar se znatno poveča pri kumulativnem odmerku nad 700 mg/kg. V zvezi s tem je treba bolnike (zlasti mlade moške) pri odločanju o dolgotrajnem zdravljenju s ciklofosfamidom obvestiti o morebitnih zapletih. Pri zelo visokih odmerkih se lahko razvije sindrom neustreznega izločanja ADH.

Intravenska pulzna terapija s ciklofosfamidom

Skupina nefrologov pod vodstvom J. Balowa in A. Steinberga (Nacionalni inštituti za zdravje, ZDA) je v začetku osemdesetih let prejšnjega stoletja predlagala "pulzno terapijo" s ciklofosfamidom za zdravljenje bolnikov z lupusnim glomerulonefritisom. Trenutno velja za zelo učinkovito in ima hkrati manj stranskih učinkov kot običajni peroralni ciklofosfamid. Uporabljeni so bili odmerki 0,5–2,0 g/m2 telesne površine ^, kar je povzročilo padec ravni levkocitov na največ 2000–3000 celic/μl, kar se pojavi med 8. in 12. dnem, nato pa se levkociti vrnejo v normalno stanje približno v 3. tednu. Pulze so uporabljali vsake 3 mesece, trajanje zdravljenja pa je bilo 2 leti ali več. Ugotovljeno je bilo, da se pogostost zapletov s strani sečnega mehurja pri tem režimu (1 pulz v 3 mesecih) znatno zmanjša. To je verjetno posledica dejstva, da se trajanje stika strupenih presnovkov ciklofosfamida s steno mehurja skrajša na približno 36 ur vsake 3 mesece, zmanjša pa se tudi skupni odmerek zdravila v teh 3 mesecih. Okužbe, tako hude kot manj hude (npr. herpes zoster), so se še naprej opažale, zlasti v obdobju največjega upada števila belih krvničk. Amenoreja je ostala resen problem, čeprav se je njena incidenca nekoliko zmanjšala (45 % namesto 71 %, kar opazimo pri dolgotrajnem peroralnem zdravljenju).

V naslednjih letih je naš center in več drugih centrov predlagal nove načine uporabe ciklofosfamida, zlasti povečanje pulza na enkrat na mesec v začetni fazi zdravljenja lupusa in kroničnega idiopatskega glomerulonefritisa. Učinkovitost zdravljenja je mogoče oceniti šele po 6 mesecih. Če se pojavijo znaki izboljšanja, je treba zdravljenje glomerulonefritisa nadaljevati še 3 mesece; nato pa je treba, če je potrebno nadaljevati zdravljenje, intervale med pulzi povečati na 2-3 mesece. Tveganje za razvoj neželenih učinkov je odvisno od skupnega odmerka zdravila.

Pri dajanju pulzne terapije s ciklofosfamidom morajo biti izpolnjeni naslednji pogoji:

• Da bi preprečili hudo supresijo kostnega mozga, mora odmerek zdravila ustrezati ravni SCF, saj se presnovki ciklofosfamida izločajo skozi ledvice (zdravilo se daje intravensko v 150-200 ml izotonične raztopine natrijevega klorida 30-60 minut):
  • z normalno CF - 15 mg/kg bolnikove telesne teže (ali približno 0,6-0,75 g/m2 ^telesne površine);
  • s CF manj kot 30 ml/min - 10 mg/kg (ali približno 0,5 g/m2 ⁾.
• 10. in 14. dan po pulzni terapiji je potrebno strogo spremljanje ravni levkocitov: če raven levkocitov pade na <2000 celic/μl, naslednji odmerek zmanjšajte za 25 %; če je raven levkocitov >4000 celic/μl, naslednji odmerek ciklofosfamida povečajte za 25 % (do 1 g/m2 ⁾;
• Za preprečevanje slabosti in bruhanja se priporočajo antagonisti serotoninskih receptorjev: cerucal 10 mg 3-krat na dan, ondansetron 4-8 mg peroralno 3-4-krat vsake 4 ure (kot alternativa - navoban ali latran); lahko se kombinira z enkratnim odmerkom 10 mg deksametazona peroralno;
• za preprečevanje toksičnega učinka presnovkov ciklofosfamida na sluznico mehurja: spodbujanje pogostega uriniranja (povečan vnos tekočine) in jemanje mesne, ki veže strupene presnovke v mehurju (4-krat na 3 ure, skupni odmerek ustreza 80 % odmerka ciklofosfamida).

Z uporabo matematičnega modeliranja so bile ugotovljene prognostične značilnosti, ki omogočajo vnaprejšnje napovedovanje bolnikove občutljivosti na zdravljenje z ultra visokimi odmerki ciklofosfamida, s čimer se izognemo neupravičenemu predpisovanju imunosupresivov. Rezultati analize, opravljene pri 44 bolnikih z glomerulonefritisom, kažejo, da:

• zdravljenje glomerulonefritisa z ultra visokimi odmerki ciklofosfamida zadovoljivo prenaša večina (89 %) bolnikov s kroničnim glomerulonefritisom;
• do konca zdravljenja je bil pozitiven učinek zabeležen pri skoraj 50 % bolnikov, ki so bili predhodno odporni na peroralno imunosupresivno zdravljenje;
• Dober dolgoročni rezultat lahko pričakujemo pri bolnikih z normalno ravnjo kreatinina in trajanjem bolezni največ 2 leti. Natančnost prognoze (zlasti pri povišanih ravneh kreatinina in trajanju bolezni več kot 2 leti) se poveča z izvedbo biopsije ledvic: večjo učinkovitost lahko predvidevamo pri MN, MPGN in MCGN, nižjo - pri fokalni segmentni glomerulosklerozi in sklerozirajočem glomerulonefritisu. Vendar pa je stopnja aktivnosti imunsko-vnetnega procesa odločilnega pomena: pri vseh morfoloških variantah je preživetje večje pri visokem indeksu morfološke aktivnosti;
• Za dosego učinka (pri bolnikih, ki so potencialno občutljivi na ciklofosfamid), je potrebno dolgotrajno zdravljenje glomerulonefritisa (vsaj 6,0 g ciklofosfamida 6 mesecev ali več). Nezadostno zdravljenje znatno poslabša prognozo, zlasti pri povišanih ravneh kreatinina;
• pozitiven odziv bolnika na koncu zdravljenja (popolna ali delna remisija) je pokazatelj dobre dolgoročne prognoze;
• Zaradi pomanjkanja takojšnjega odgovora je dobra prognoza malo verjetna.

Klorbutin

Predpisuje se v odmerku 0,1–0,2 mg/kg x dan. Razpolovna doba je 1 ura; popolnoma se presnovi. Klorbutin deluje počasneje kot ciklofosfamid, z njim povezana supresija kostnega mozga pa se razvije počasneje in je pogosto reverzibilna. Med stranskimi učinki so prebavne motnje in odpoved žlez. Manj pogosti stranski učinki so pljučna fibroza, epileptični napadi, dermatitis in toksična poškodba jeter. Tumorji se razvijejo manj pogosto kot pri ciklofosfamidu.

Pri mladih moških je bolj zaželen ciklofosfamid (manj gonadotoksičen kot klorbutin) v odmerku < 2 mg/(kg x dan); pri ženskah in starejših moških - klorbutin (jajčniki so manj občutljivi na toksične učinke alkilirajočih zdravil) v odmerku 0,15 mg/(kg x dan).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetaboliti in zdravljenje glomerulonefritisa

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatioprin

Azatioprin, analog purinske baze hipoksantina, je derivat 6-merkaptopurina. Presnovki azatioprina zavirajo encime, potrebne za sintezo DNK, s čimer zavirajo vsak imunski odziv, ki zahteva delitev celic. Azatioprin se jemlje v odmerku 1–3 mg/mg/kg/dan, pri čemer je odmerek izbran tako, da se število belih krvničk ohranja vsaj 5000 celic/μl. Glavni neželeni učinek je zaviranje kostnega mozga, zlasti nevgropenija z razvojem okužb. Drugi zapleti vključujejo anemijo, trombocitopenijo, hepatitis, dermatitis, stomatitis, alopecijo, prebavne motnje in povečano tveganje za tumorje, zlasti kožnega raka in limfome.

Na splošno azatioprin v primerjavi s ciklofosfamidom manj aktivno deluje na vnetje ledvic, vendar povzroča manj hudih zapletov. Pri bolnikih z znaki odpovedi ledvic azatioprina ni priporočljivo predpisovati skupaj z alopurinolom, ki blokira njegovo inaktivacijo.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektivni imunosupresivi in zdravljenje glomerulonefritisa

Ciklosporin A

Ciklosporin A je ciklični polipeptid glivičnega izvora, sintetiziran leta 1980. Iz telesa ga izločajo jetra skozi žolčne kanale. Učinek ciklosporina A na imunski odziv je posledica zaviranja ne le aktivnosti T-pomožnih celic v času predstavitve antigena, temveč tudi nastajanja interlevkina-2, proliferacije citotoksičnih T-celic in posredno (prek zaviranja T-celic) aktivacije B-celic. Ciklosporin A nima vpliva na že razvit protitelesni odziv.

Največ izkušenj z uporabo ciklosporina A je bilo nabranih pri presaditvi ledvic. V zadnjih letih se uporablja za zdravljenje steroidno odpornega nefrotskega sindroma, pri čemer se za preprečevanje nefrotoksičnosti predpisujejo nižji odmerki kot pri presaditvi ledvic. Po nekaterih podatkih učinkovitost ciklosporina A pri bolnikih z glomerulonefritisom v nasprotju z bolniki s presajeno ledvico ni tako jasno povezana s koncentracijo zdravila v krvni plazmi.

Ciklosporin A je lahko alternativno zdravljenje za bolnike z glomerulonefritisom s steroidno odpornim ali steroidno odvisnim nefrotskim sindromom. To so predvsem bolniki z minimalnimi spremembami (lipoidna nefroza) in fokalno segmentno glomerulosklerozo, v patogenezi katere igra vlogo hiperprodukcija limfokinov, ki jo zavira ciklosporin A.

Pogostost pozitivnih rezultatov zdravljenja je približno 80 % z minimalnimi spremembami in 50 % pri FSGS. V naših opazovanjih je zdravljenje glomerulonefritisa s ciklosporinom A spremljala remisija pri 20 od 25 bolnikov s steroidno odvisnim in steroidno odpornim nefrotskim sindromom.

Pred zdravljenjem je obvezna biopsija ledvic: intersticijska skleroza, tubularna atrofija ali žilna poškodba preprečujejo dajanje ciklosporina A. Pri bolnikih, starejših od 60 let, zdravilo poveča tveganje za razvoj tumorjev.

Začetni dnevni odmerek ciklosporina A za odrasle je 2,5–5 mg/kg, za otroke pa 6 mg/kg. Glede na morfologijo glomerulonefritisa se zmanjšanje proteinurije običajno opazi v 1–3 mesecih. Raven ciklosporina A v krvi ni vedno povezana z učinkovitostjo zdravljenja, vendar je koristna za spremljanje natančnosti vnosa zdravila s strani bolnika in odkrivanje morebitnih interakcij ciklosporina A z drugimi zdravili. Spremljanje delovanja ledvic je obvezno: povečanje kreatinina za 30 % glede na začetno raven zahteva zmanjšanje odmerka ciklosporina A za 30–50 %.

Najresnejša neželena učinka sta nefrotoksičnost, ki je odvisna od odmerka in običajno reverzibilna, ter razvoj arterijske hipertenzije, ki je povezana s spazmom aferentne glomerularne arteriole.

Drugi neželeni učinki vključujejo hipertrihozo in hipertrofijo dlesni (pri slednjem pomaga azitromicin; pomaga lahko tudi metronidazol).

Nefrotoksičnost ciklosporina med dolgotrajno uporabo je pogosto težko klinično oceniti. Neprekinjeno dajanje ciklosporina v trajanju 12–38 mesecev spremlja znatno povečanje tubulointersticijske fibroze, njena resnost v ponavljajočih se biopsijah pa je povezana s številom glomerulov s segmentno sklerozo v prvi biopsiji, ravnjo kreatinina v času prve biopsije in z odmerkom ciklosporina, ki presega 5,5 mg/kg na dan. Razvoj nefrotoksičnosti morda ni klinično opazen, saj ni neposredne povezave med resnostjo strukturne poškodbe in stanjem delovanja ledvic. Za preprečevanje nefrotoksičnosti je potreben zadosten vnos tekočine in čim večja izključitev drugih nefrotoksičnih zdravil, zlasti nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), saj lahko pri bolnikih s hipovolemijo blokada proizvodnje prostaglandinov močno poslabša ledvični pretok krvi.

Po prekinitvi zdravljenja s ciklosporinom A je možen ponovitev nefrotskega sindroma, steroidno odvisni nefrotski sindrom pa lahko postane odvisen od ciklosporina A. Vendar pa bolniki z zapleti steroidne terapije ciklosporin A precej dobro prenašajo.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolimus (FK-506) in mikofenolat mofetil

Trenutno se v nefrologiji poskušajo uporabiti nova imunosupresiva - takrolimus in mikofenolat mofetil.

Takrolimus (FK-506) je zaviralec kalcinevrina, po mehanizmu delovanja podoben ciklosporinu A, relativno selektivno zavira CD4 T-pomožne celice; morda nekoliko močneje zavira sproščanje citokinov; zaviralnega učinka na nastajanje faktorja vaskularne permeabilnosti ni mogoče izključiti. V poskusu je uvedba FK-506 preprečila razvoj avtoimunskega nefritisa pri podganah.

Takrolimus ima enak spekter številnih neželenih učinkov kot ciklosporin A: akutno in kronično nefrotoksičnost, nevrotoksičnost, hipertenzijo, hiperlipidemijo, povišane ravni kalija in sečne kisline.

Mikofenolat mofetil, derivat mikofenolne kisline, je zaviralec inozin monofosfat dehidrogenaze, ki izčrpava gvanidinske nukleotide v celicah, selektivno zavira proliferacijo limfocitov T in B, nastajanje protiteles in nastanek citotoksičnih limfocitov T. Poleg tega zavira glikozilacijo adhezijskih molekul, kar lahko vpliva na pritok limfocitov v vnetna mesta pri zavrnjenih presadkih. Uporablja se predvsem v transplantologiji. Zavira proliferacijo mezangialnih celic podgan in ljudi v tkivnih kulturah brez razvoja celične nekroze ali apoptoze.

Mofetilmikofenolat povzroča številne resne prebavne neželene učinke: slabost, bruhanje, drisko, ki zahtevajo zmanjšanje odmerka zdravila ali celo prekinitev zdravljenja glomerulonefritisa. Levkopenija se razvija z enako pogostostjo kot pri predpisovanju azatioprina. Tveganje za oportunistične okužbe se poveča.

Nova oblika zdravila (Mayfortic), ki je topna le v črevesju, povzroča manj prebavnih stranskih učinkov in odpira pot širši uporabi tega zdravila.

Kliničnih opazovanj glomerulonefritisa je še vedno malo. Tako so F. Schweda in sodelavci (1997) dosegli remisijo med zdravljenjem s takrolimusom pri mladi ženski z minimalnimi spremembami v glomerulih in NS, odporni na glukokortikoide in ciklosporin A, 20 mesecev brez vidnih stranskih učinkov. M. Choi in sodelavci (1997) so uporabili mikofenolat mofetil za zdravljenje 8 bolnikov z nefrotskim sindromom, odvisnim od steroidov ali ciklosporina A (z različno morfološko osnovo) - stanje se je izboljšalo pri 6 bolnikih. Največ izkušenj so pridobili v kontroliranih preskušanjih pri bolnikih z difuznim proliferativnim lupusnim nefritisom, kjer so mikofenolat mofetil uporabljali kot supresivno [Chan, 2000] ali vzdrževalno [Contreras, 2004] zdravljenje. Glavni zaključek teh študij je, da je mikofenolat mofetil enako učinkovit kot ciklofosfamid pri povzročanju remisije nefritisa, vendar zaradi manjšega števila septičnih zapletov poveča preživetje bolnikov.

Kombinirani režimi zdravljenja glomerulonefritisa

Med kombiniranimi režimi zdravljenja so najpogostejši režimi zdravljenja glukokortikoidi s citostatiki in tako imenovani 4-komponentni režim.

Glukokortikoide v kombinaciji z različnimi citostatiki lahko dajemo peroralno in parenteralno. Na primer, pulzna terapija se izvaja z metilprednizolonom, ki ji sledi peroralno dajanje prednizolona in citostatikov, pulzna terapija s ciklofosfamidom in metilprednizolonom. Uporabljajo se naslednji kombinirani režimi pulzne terapije: prvi dan se intravensko daje 800–1200 mg ciklofosfamida in 1000 mg metilprednizolona ali prednizolona, naslednja dva dni pa samo metilprednizolon ali prednizolon.

Edinstven režim zdravljenja z izmeničnimi glukokortikoidi in citostatiki so predlagali S. Ponticelli in sodelavci (1984). V prvih 3 dneh 1. meseca zdravljenja se metilprednizolon daje intravensko (1000 mg), v naslednjih 27 dneh se metilprednizolon daje peroralno dnevno v odmerku 0,4 mg/kg, tj. 28 mg za telesno težo 70 kg; v drugem mesecu zdravljenja bolnik jemlje le klorbutin v zelo visokem odmerku (0,2 mg/kg x dan), tj. 14 mg za telesno težo 70 kg. Ta 2-mesečni cikel se ponovi 3-krat; skupno trajanje zdravljenja je 6 mesecev.

[ 53 ], [ 54 ]

Šestmesečno zdravljenje z metilprednizolonom in klorbutinom (režim PONTICELLI)

A. 1., 3., 5. mesec

Metilprednizolon - 1000 mg intravensko 3 dni, nato pa peroralno dajanje prednizolona, 0,5 mg/kg/dan) - 27 dni.

B. 2., 4., 6. mesec

Klorbutin - 0,2 mg/kg/dan) - 30 dni

Priporočila:

Intravenski metilprednizolon - odmerek se lahko zmanjša na 500 mg na pulz pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg.

Klorbutin - odmerek je treba zmanjšati na 0,1 mg/kg/dan), če je raven levkocitov manjša od 5000 celic/mm3, ⁱⁿ ga popolnoma ukiniti, če je raven manjša od 3000 celic/ ^mm3.

Možne spremembe

Klorbutin je indiciran v odmerku 0,1 mg/kg na dan:

• pri mladih moških za preprečevanje azoospermije;
• pri bolnikih, pri katerih se je levkopenija razvila po enem mesecu zdravljenja.

Leta 1968 je P. Kincaid-Smith predlagal kombinacijo imunosupresivov (prednizolon in citostatiki) z antikoagulanti (heparin, ki mu sledi zamenjava z varfarinom) in antitrombotičnimi zdravili (dipiridamol 400 mg/dan) pri zdravljenju hitro napredujočega glomerulonefritisa. Kasneje so takšno kombinacijo poimenovali 4-komponentna shema. Uporabljajo se tudi podobne sheme, kjer se namesto ciklofosfamida predpiše klorbutin. Poleg tega je bila predlagana spremenjena shema: 8 tednov se predpiše prednizolon v odmerku 60 mg/dan, azatioprin 2 mg/kg x dan, dipiridamol 10 mg/kg x dan, heparin v odmerku, ki povzroči podvojitev trombinijskega časa. Nato se eno leto zdravljenje glomerulonefritisa nadaljuje z azatioprinom in dipiridamolom v enakih odmerkih, heparin pa se nadomesti s fenilinom (v odmerku, ki povzroči podvojitev protrombinskega časa). Priporočljivi so podobni režimi brez prednizolona.

Pri nekaterih bolnikih s počasi napredujočo ledvično odpovedjo lahko agresivno zdravljenje s kortikosteroidi in/ali citostatiki izboljša delovanje ledvic. Vendar pa so bolniki z ledvično odpovedjo bolj občutljivi na neželene učinke imunosupresivov. Zato je treba zdravljenje glomerulonefritisa uporabljati le, če obstaja resnična možnost izboljšanja.