Non-Hodgkinovi limfomi

Limfomi Ne-Hodgkinov so heterogena skupina bolezni označen z maligno monoklonsko proliferacijo limfoidnih celic v limforetikularnem območjih, vključno bezgavke, kostni mozeg, vranica, jetra in prebavni trakt.

Bolezen ponavadi kaže periferna limfadenopatija. Vendar pa v nekaterih oblikah ni povečanja bezgavk, vendar so v krvni obtoki v nenormalnih limfocitih. V nasprotju s Hodgkinovim limfomom je za bolezen značilna širjenje procesa v času diagnoze. Diagnoza temelji na rezultatih biopsije limfnega vozla ali kostnega mozga. Zdravljenje vključuje obsevanje in / ali kemoterapijo, transplantacijo matičnih celic se ponavadi izvaja kot sanacijska terapija za nepopolno remisijo ali ponovitev bolezni.

Non-Hodgkinov limfom je bolj pogost kot Hodgkinov limfom. Kar se tiče pogostosti pojavljanja v ZDA, se uvršča na 6. Mesto med drugimi vrstami raka in približno 56.000 novih primerov ne-Hodgkinovih limfomov se vsako leto zabeleži med vsemi starostnimi skupinami. Vendar pa ne-Hodgkinov limfom ni ena bolezen, ampak celotna kategorija limfoproliferativnih malignomov. Stopnja incidence se poveča s starostjo (povprečna starost je 50 let).

[1], [2], [3]

Vzroki ne-Hodgkinovih limfomov

Večina ne-Hodgkinovih limfomov (80 do 85%) izhaja iz celic B, sicer je izvor tumorja T celice ali naravni morilci. V vseh primerih je vir zgodnje ali zrele progenice.

Razlog za ne-Hodgkinovega limfoma je znan, čeprav, kot pri levkemiji, pa močni znaki virusnih bolezni (na primer, virus T-celična levkemija / limfoma, Epstein-Barr virus, virus HIV). Dejavniki tveganja za razvoj Nehodgkinovega limfoma so imunske pomanjkljivosti (sekundarna po presaditvi imunosupresijo, AIDS, primarne imunske bolezni je "suho oko" sindrom, RA), infekcije s Helicobacter pylori, izpostavljenost nekaterim kemikalijam, prejšnjim zdravljenjem Hodgkinov limfom. Ne-Hodgkinov limfom je drugo v pogostosti pojavljanja raka pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, mnogi bolniki s primarnim limfomom je določena z AIDS-om. Ponovna ureditev C-tusa je značilna za nekatere limfome, povezane z aidsom.

Leukemije in ne-Hodgkinovi limfomi imajo veliko skupnih simptomov, saj pri tej in drugi patologiji pride do proliferacije limfocitov ali njihovih predhodnikov. Pri nekaterih vrstah ne-Hodgkinovega limfoma klinična slika podobna levkemijo s periferno limfocitoza in infiltracijo kostnega mozga, to je prisotna pri 50% otrok in 20% odraslih. Diferencialna diagnoza je lahko težavno, običajno pa je pri bolnikih z vključevanjem bezgavk mnogih (predvsem mediastinapnyh), majhna količina obtoku nenormalne celice in udarnimi oblike v kostnem mozgu (<25%) diagnozo limfoma. Faza levkemije se običajno razvije z agresivnimi limfomi, razen Burkittovega limfoma in limfoblastnih limfomov.

Hipogamaglobulinemija, ki jo povzroča postopno upadanje proizvodnje imunoglobulina, se pojavi pri 15% bolnikov in lahko povzroči nastanek hudih bakterijskih okužb.

[4], [5], [6], [7], [8]

Simptomi ne-Hodgkinovih limfomov

Pri mnogih bolnikih bolezen kaže asimptomatsko periferno limfadenopatijo. Povečane bezgavke so elastične in mobilne, kasneje pa se združijo v konglomerate. Nekateri bolniki imajo lokalizirano bolezen, večina pa ima več področij škode. Medstična in retroperitonealna limfadenopatija so lahko vzrok simptomov stiskanja v različnih organih. Na klinično sliko lahko prevladujejo ekstranodalne lezije (na primer, želodčne lezije lahko simulirajo rak, limfom črevesja lahko povzroči malabsorpcijski sindrom, pri bolnikih z virusom HIV je pogosto prizadet).

Na koži in kosteh so najprej prizadeli 15% bolnikov z agresivnimi limfomi in 7% z indolentnimi limfomi. Včasih bolniki z izrazitim procesom v trebušni votlini ali prsni votlini razvijejo perifernega ascita ali plevralnega izliva, ki ga povzročajo oviranje limfnih kanalov. Izguba telesne mase, zvišana telesna temperatura, nočni potenci in astenija kažejo na razširjeno bolezen. Bolniki imajo lahko tudi splenomegalijo in hepatomegalijo.

Dva značilnost so značilni z NHL in redke Hodgkinove bolezni: lahko zgodi hiperemije in edeme obraza in vratu zaradi stiskanja vrhunsko vena cava (sindrom nadrejenega vena cava ali zgornji mediastinalni-th sindroma), stiskanje sečnice retroperitonealnih in / ali medeničnega bezgavk daje urin prehaja skozi sečil in lahko povzroči sekundarno ledvično odpoved.

Anemija je na začetku prisotna pri 33% bolnikov in se pri večini bolnikov postopoma razvija. Anemija je lahko posledica: krvavitve z limfomom prebavnega trakta s trombocitopenijo ali brez nje; hipersplenizem ali Coombs-pozitivno hemolitično anemijo; infiltracija kostnega mozga s celicami limfoma; Mielosupresija, ki jo povzroča kemoterapija ali radioterapija.

T-celični limfom / levkemija (povezano s HTLV-1), ima akutno, hitro kliničnega poteka z infiltracijo kože, limfadenopatija hepatosplenomegalija, in levkemije. Celice levkemije so maligne T celice z spremenjenimi jedri. Hiperkalcemija se pogosto pojavi, bolj povezana s humoralnimi dejavniki kot pri kosteh.

Bolniki z anaplastičnim velikoceličnim limfomom imajo hitro napredne kožne lezije, adenopatijo in lezijo visceralnih organov. To bolezen lahko zamenjamo za Hodgkinovega limfoma ali metastaze nediferenciranega raka.

Staging ne-Hodgkinovega limfoma

Čeprav se včasih nahajajo lokalizirani ne-Hodgkinovi limfomi, običajno v času diagnoze, ima bolezen diseminiran značaj. Potrebni pregledi za uprizoritev so CT prsnega koša, trebuha in medenice, PET in biopsije kostnega mozga. Končna postavitev ne-Hodgkinovih limfomov, kot pri Hodgkinovem limfomu, temelji na kliničnih in histoloških podatkih.

Klasifikacija ne-Hodgkinovih limfomov

Klasifikacija ne-Hodgkinovim limfomom še naprej razvijati, da odražajo nova spoznanja o naravi in celic biološko osnovo teh heterogenih bolezni. Najbolj pogosta je klasifikacija WHO, ki odraža immunophenotype, genotip in citogenetiko celice; obstaja še druga sistematizacija limfomov (npr. Klasifikacija Lyons). Najpomembnejše nove vrste limfomov, vključene v klasifikacijo WHO, so limfoidni tumorji, povezani s sluznicami; limfom, limfom plaščnih celic (zlasti difuzen majhen razcepljen celični limfom) in anaplastičnega velikoceličnega limfoma, heterogeno bolezni v 75% primerov, ki se pojavljajo v T-celicah, 15% - B-celic v 10% primerov - razvrstiti. Vendar pa se kljub raznolikosti vrst limfom njihovo zdravljenje pogosto ne razlikuje, razen posameznih vrst limfomov T-celic.

Limfomi so običajno razdeljeni na indolentne in agresivne. Indolentni limfomi počasi napredujejo in se "odzivajo" na terapijo, vendar so neozdravljivi. Agresivni limfomi hitro napredujejo, vendar se "odzovejo" na terapijo in so pogosto lahko ozdravljivi.

Pri otrocih so ne-Hodgkinovi limfomi skoraj vedno agresivni. Folikularni in drugi indolentni limfomi so zelo redki. Zdravljenje agresivnih limfomov (Burkittovega, difuzni velikocelični in limfoblastno limfoma), zahteva posebne pristope zaradi udeležbe v procesu področjih, kot prebavil (zlasti v terminalni ileum); cerebralne membrane in drugih organov (kot so možgani, modrice). Prav tako je treba upoštevati možen razvoj neželenih učinkov zdravljenja, kot so sekundarni maligni tumorji, kardiorespiratorni zapleti in potreba po ohranjanju plodnosti. Raziskovalna dela so trenutno namenjena reševanju teh problemov in proučevanju razvoja tumorskega procesa na molekularni ravni, prognostičnih dejavnikov pri otroškem limfomu.

Podtipi ne-Hodgkinovega limfoma (klasifikacija WHO)

B-celični tumorji

T- in NK-celični tumorji

Iz predhodnih sestavin B celic B-limfoblastna levkemija / limfom iz prednikov B-celic Zrelih celic B B-celična kronična limfocitna levkemija / limfocitni limfocitni limfom. B-celična prolimfocitna levkemija. Limfoplazmocitni limfom. B-celični limfom iz celic marginalnega območja vranice. Dlakavica levkemija. Plazmokinetični mielom / plazmacitom. Extranodalni B-celični limfom marginalnega območja limfoidnega tkiva (MALT-limfom). Nodalni B-celični limfom iz celic v obrobni coni. Folikularni limfom. Limfom iz celic plaščnega območja. Difuzijo velike B-celične limfome. (vključno z velikosteličnim celičnim B-celičnim limfomom medijev, predvsem izzudativnim limfomom). Burkittov limfom

Iz T-celičnih progenitorjev T-limfoblastna levkemija / limfom iz T-celičnih progenitorjev. Zrelih T celic T-celična prolimfocitna levkemija. T-celična levkemija iz velikih zrnatih belih krvnih celic. Agresivna NK celična levkemija. T-celična levkemija / odrasli limfom (HTLV1-pozitivna). Extranodalni 1MKD-celični limfom, nazalni tip. Hepatosplenski T-celični limfom. Podkožni limfom T-celic, podoben pankikulitisu. Gobovi mikoziji / cesarski sindrom. Anomalasti velik celični limfom iz T / NK celic, primarni kožni tip. Periferni T-celični limfom, nespecifični. Angioimmunoglastični T-celični limfom

MALT - limfoidno tkivo, povezano s sluznicami.

NK je naravni morilec.

HTLV 1 (človeški virus levkemije T-celice 1) je človeški virus levkemije T-celic 1.

Agresivno.

Indolenten.

Indolenten, vendar hitro progresiven.

[9]

Diagnoza ne-Hodgkinovih limfomov

Ne-Hodgkinov limfom se sumi pri bolnikih z bolečino brez limfadenopatije ali pri detekciji mediastinalne adenopatije med rentgenskim rentgenskim rentgenjem. Brezbarvna limfadenopatija je lahko posledica infekcijske mononukleoze, toksoplazmoze, okužbe s citomegalovirusom ali levkemije.

Podatki o rentgenskih žarkih so lahko podobni pljučnemu raku, sarkoidozi ali tuberkulozi. Manj pogosto se odkrije bolezen v povezavi z limfocitozo v periferni krvi in prisotnostjo nespecifičnih simptomov. V takih primerih je diferencialna diagnosticirana z levkemijo, okužbo, ki jo povzroča virus Epstein-Barr in Duncanov sindrom.

Radiografija prsnega koša se izvede, če ni bila opravljena vnaprej, pa tudi biopsijo bezgavke, če je potrjena limfadenopatija pri pregledu CG ali PET. Če obstajajo razširjene limfne vozle medij, se bolniku podvrže biopsiji bezgavke pod nadzorom CG ali medijastinoskopije. Redno se izvajajo naslednji testi: splošna preiskava krvi, alkalna fosfataza, ledvični in jetrni funkcionalni testi, LDH, sečna kislina. Drugi pregledi se izvajajo na podlagi predhodnih podatkov (npr. MRI s simptomi kompresije hrbtenjače ali nenormalnosti CNS).

Histološka merila za biopsijo so kršitev normalne strukture bezgavka in invazije kapsule ter odkrivanje značilnih tumorskih celic v sosednjem maščobnem tkivu. Imunofenotipizacija določa naravo celic, identificira specifične podvrste in pomaga pri določanju prognoze in taktike obvladovanja bolnikov; te študije je treba opraviti tudi na perifernih krvnih celicah. Prisotnost panelocitnega antigena CD45 pomaga izključiti metastatski rak, ki ga pogosto najdemo pri diferencialni diagnostiki nediferenciranih vrst raka. Določitev skupnega levkocitnega antigena in preureditve genov (dokumentacija B-ali T-celične klonarije) nujno poteka na fiksnih tkivih. Citogenetske študije in pretočna citometrija zahtevajo sveže vzorce biopsije.

[10], [11], [12], [13], [14]

Zdravljenje ne-Hodgkinovih limfomov

Zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma se močno razlikuje glede na celični tip limfoma, in obstaja veliko programov zdravljenja, ki nam ne dovoljujejo, da bi se zadrževali na podrobnem zdravljenju. Bistveno drugačni pristopi k terapiji lokaliziranih in razširjenih stopenj limfoma, pa tudi agresivnih in indolentnih limfomov.

Lokalizirana oblika ne-Hodgkinovega limfoma (I. In II. Faza)

Diagnoza indolentnega limfoma se redko ugotavlja v stadiju lokalizirane lezije, vendar ob prisotnosti takšne lezije lahko regionalna radioterapija privede do dolgoročne remisije. Kljub temu se lahko bolezen več kot 10 let po obsevanju zdravljenja ponovi.

Približno polovica bolnikov z agresivnimi limfomi je odkrita v stadiju lokaliziranih lezij, pri katerih je polikemoterapija v kombinaciji z regionalno radioterapijo ali brez nje običajno učinkovita. Bolnike z limfoblastnimi limfomi ali Burkittovim limfomom, tudi pri lokaliziranih lezijah, je treba zdraviti z intenzivnimi režimi za polikemijo, s preprečevanjem poškodbe CNS. Potrebno je podporno zdravljenje (z limfoblastnim limfomom), vendar je kljub temu mogoče popolno okrevanje.

Skupna oblika ne-Hodgkinovega limfoma (III in IV faze)

Obstajajo različni pristopi k zdravljenju indolentnih limfomov. Uporabimo lahko pristop »pazi in čakaj«, zdravljenje z enim alkilirajočim zdravilom ali kombinacijo dveh ali treh kemoterapevtskih zdravil. Izbira taktike zdravljenja temelji na številnih merilih, vključno s starostjo, splošnim statusom, razširjenostjo bolezni, velikostjo tumorja, histološko varianto in pričakovano učinkovitostjo zdravljenja. Učinkovit rituksimab (anti-CD20 protitelesa proti celicam B) in druga biološka zdravila, ki se uporabljajo v kombinaciji s kemoterapijo ali monoterapijo. Obetavna so nedavna poročila o uporabi protiteles, konjugiranih z radioizotopi. Čeprav je preživetje bolnikov mogoče oceniti v letih, je dolgoročna prognoza neugodna zaradi pojava poznih relapsov.

Pri bolnikih z agresivnim B-celičnega limfoma (npr difuzni velikocelični B limfom) standard je kombinacija R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon). Popolna regresija bolezni se pojavi pri več kot 70% bolnikov in je odvisna od kategorije tveganja (ki jo opredeljuje MPI). Več kot 70% bolnikov s popolnim odzivom na zdravljenje se zdravi, recidiva 2 leti po zaključku zdravljenja so redki.

Preučujemo učinkovitost avtologne presaditve v prvi liniji terapije. V skladu z MPI lahko bolnike z visokim tveganjem izberejo za zdravljenje z režimi z intenzivnim odmerkom. Trenutno se preučuje, ali taka terapevtska taktika poveča možnosti zdravljenja. Za to vrsto terapije so lahko tudi kandidati posamezniki z limfomom iz celic v plaščnem območju.

Relapse agresivnega limfoma

Prvi relaps po prvi liniji zdravljenja se skoraj vedno zdravi z avtolognimi transplantacijami matičnih celic. Bolniki morajo biti mlajši od 70 let z zadovoljivim splošnim statusom, se odzivati na standardno kemoterapijo in imeti potrebno število zbranih izvornih celic CD34 + (ograja je narejena iz periferne krvi ali kostnega mozga). Konsolidacijsko mieloablativno zdravljenje vključuje kemoterapijo z ali brez radioterapije. Raziskava je izvedljivost uporabe imunoterapije (npr. Rituksimaba, cepljenja, IL-2) po zaključku kemoterapije.

Z alogensko presaditvijo se matične celice zbirajo iz združljivega darovalca (brat, sestra ali združljiv nepovezan donator). Alogenska transplantacija zagotavlja dvojni učinek: obnova normalne hematopoeze in učinek "presadek proti bolezni".

Pričakuje se okrevanje pri 30-50% bolnikov z agresivnimi limfomi, ki so izpostavljeni mieloablativnemu zdravljenju. Z indolentnimi limfomi je okrevanje po avtologni presaditvi dvomljivo, čeprav je remisijo mogoče doseči pogosteje kot samo s paliativno zdravljenjem. Smrtnost bolnikov po aplikaciji mieloablativnega režima je 2 do 5% po avtologni presaditvi in približno 15% po alogeni.

Posledice standardne kemoterapije in visokega odmerka so sekundarni tumorji, mielodisplazija in akutna mieloblastna levkemija. Kemoterapija v kombinaciji z radioterapijo poveča to tveganje, čeprav pogostnost teh zapletov ne presega 3%.

Prognoza ne-Hodgkinovih limfomov

Napoved bolnikov s limfomom T celic je ponavadi slabša kot pri bolnikih z limfomi B celic, čeprav uporaba novih intenzivnih programov zdravljenja izboljša prognozo.

Preživetje je odvisno tudi od številnih dejavnikov. Mednarodni prognostični indeks (IPI) se pogosto uporablja v agresivnih limfoma. Temelji na petih dejavnikih tveganja: starost nad 60 let, slabi splošni status [po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], povečana LDH, ekstranodalne lezije, III. Ali IV. Faza. Učinkovitost zdravljenja se poslabša s povečanim številom dejavnikov tveganja; resnično preživetje je odvisno tudi od vrste tumorski celici, npr velikoceličnega limfoma s 5-letno preživetje bolnikov z faktorjem 0 ali 1 tveganj je 76%, medtem ko pri bolnikih s 4 ali 5 dejavnikov tveganja - samo 26%. Obicajno bolniki z vec kot dvema dejavnikoma tveganja morajo biti bolj agresivno ali eksperimentalno zdravljeni. Pri indolentnih limfoma se uporablja modificiran mednarodni prognostični indeks za folikularni limfom (FLIPI).