Zdravljenje glomerulonefritisa

Zdravljenje glomerulonefritisa določa naslednje naloge:

• oceniti, kako velika je aktivnost in verjetnost napredovanja žada in ali upravičujejo tveganje uporabe določenih terapevtskih učinkov;
• doseči povratni razvoj okvare ledvic (idealno - popolno okrevanje);
• ustaviti napredovanje žada ali vsaj upočasnili stopnjo povečanja ledvične odpovedi.

Etična obravnava glomerulonefritisa

Povratni razvoj poškodbe ledvic lahko dosežemo predvsem z etiološkim pristopom k zdravljenju, vendar je to zdravljenje glomerulonefritisa mogoče le pri nekaj bolnikih. Etiološko zdravljenje je uporaba antibiotikov pri post-streptokoknem nefritisu in nefritisu, povezanem s subakutnim infektivnim endokarditisom; protivirusna zdravila za virusom povezani glomerulonefritis; specifično zdravljenje sifiličnega in malarialnega, paratuberkuloznega nefritisa s sproščanjem imunskih kompleksov in popolnega zdravljenja; odstranitev tumorja pri paraneoplastičnem nefrotičnem sindromu; prekinitev jemanja ustreznega zdravila, ki je povzročil drogni nefritis; vztrajna abstinenca pri alkoholnem nefritisu, izkljucitev alergijskih faktorjev pri atopicnem nefritisu.

Odprava na pravočasno odpravo etiološki dejavnik je zelo realna, kot je razvidno iz naše opazovanje bolnikov nefritis s subakutnim infektivnim endokarditisom, paraneoplastični jade paratuberkuloznym IgA-nefritis in drugim povzroča.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenetska obravnava glomerulonefritisa

Privede do regresije glomerulonefritis, ustaviti ali upočasniti njeno napredovanje moči patogenetsko zdravljenje glomerulonefritis, katerega cilj je tisti, ali drugi patogenezo: imunske procese, vnetja, intravaskularno koagulacijo. Antihipertenzivna terapija v določeni meri velja tudi za patogenetsko terapijo in v nekaterih primerih tudi za diuretično terapijo.

Večina sredstev patogeni terapija nefritis ( glukokortikoidi, citotoksičnih snovi, vključno s selektivnimi, heparina, plazmo), ima širok spekter ukrepov, ki posegajo v homeostatične procesi pogosto povzroči resne zaplete, ki omogoča, da pokličete svoje metode "aktivni" ali "agresivni" zdravljenje nefritis. Imenovanje aktivno zdravljenje prikazano v tistih fazah nefritis, ko je očitno vlogo imunskih vnetnih procesov ali intravaskularno koagulacijo v napredovanju bolezni.

Kompleksno vrednotenje kliničnih manifestacij in morfološke slike bolezni je optimalen pristop k določanju stopnje aktivnosti procesa in resnosti nefrokleroze.

Zdravljenje glomerulonefritisa je naslednje:

• z visokim delovanjem glomerulonefritisa, še posebej glomerulonefritisa z nefrotskim sindromom, je potrebno imunosupresivno zdravljenje. Samo ob prisotnosti kontraindikacij za aktivno zdravljenje ali nezmožnosti izvajanja iz kakršnega koli razloga je omejeno na simptomatsko zdravljenje, pa tudi na imenovanje zaviralcev ACE in statinov;
• s prvim nastalim nefrotskim sindromom, še posebej brez hematurije in hipertenzije, je indicirano zdravljenje glomerulonefritisa z glukokortikoidi. Pri kasnejših recidivih se zdravljenje začne z glukokortikoidi (če je bila prva epizoda zdravljenja z glukokortikoidi učinkovita), potem so predpisani citostatika ali ciklosporin;
• s progresivnimi oblikami nefritisa (s hitrim povečevanjem stopnje kreatinina), se v velikih odmerkih glukokortikoidov in citostatikov dajejo v notranjost in / ali v obliki impulzov;
• za latentni nefritis s proteinurijo> 1 g / dan so indicirani zaviralci ACE;
• za hematurne oblike ni enotne taktike (glejte "Zdravljenje IgA Nephropatije").

Trenutno se za zdravljenje nefritisa uporabljajo naslednje skupine zdravil: glukokortikoidi, citotoksična zdravila, zaviralci ACE, antikoagulanti, antiagageni, zdravila za zniževanje lipidov; v nekaterih primerih je zelo pomembna metoda "mehanske" imunosupresije - plazmefereze.

Glukokortikoidi in zdravljenje glomerulonefritisa

Glukokortikoidi že več desetletij ostajajo eden glavnih sredstev patogenetske terapije nefritisa.

Mehanizmi delovanja

Glukokortikoidi imajo tako protivnetne in imunosupresivnih učinkov, motečih po eni strani z delovanjem vnetnih celic in tvorbo humoralni vnetnih faktorjev in drugih - v imunskem odzivu, z več v celici kot protitelesa.

Glavni mehanizmi delovanja glukokortikoidov, ki vodijo v zatiranje vnetnega odziva in imunskega odziva, so:

• porazdelitev vnetnih celic in imunskega sistema iz krvnega obtoka v druge organe imunskega sistema, kar zmanjšuje njihov vstop v vnetno žarišče in s tem zavira razvoj vnetne reakcije;
• inhibicija proizvodnjo številnih posrednikov, vključenih v vztrajnosti in imunski odziv in vnetja (citokini, metabolitov arahidonske kisline, aktivnih ostankov kisika, proteolitičnih encimov, itd), kot tudi z zmanjšano občutljivost na ta mediatorjev vnetja in imunskih celic (inhibicija sinteze membranskih receptorjev za citokine, povečanje produkcije receptorskih antagonistov itd.).

Vpliv na vnetno reakcijo

Glukokortikoidi motijo v vseh stopnjah vnetnega odziva. Stopnja protivnetne aktivnosti glukokortikoidov je povezana z njihovo koncentracijo v mestih vnetja in je zato odvisna od odmerka in načina dajanja.

Glukokortikoidi moti adhezijo človeških nevtrofilcev na endotelij kapilar, zavira pritok makrofagov, vpliva na njegovo funkcijo blok sproščanje citokinov (IL-1, IL-6, TNF-alfa, in drugi.) In zavirajo nastajanje makrofagov nekaterih proteolitični encimi (kolagenaza, elastaze, aktivator plazminogena); medtem glukokortikoidi zavirajo antitumorsko in antimikrobno aktivnost makrofagov.

Poleg tega glukokortikoidi spreminjajo kemično strukturo bazalne membrane glomerulov z intravensko intravensko uporabo pri velikih odmerkih in posledično zmanjšajo proteinuijo.

Učinek na imunski odziv

Pri ljudeh, glukokortikoidi povzroči prehodno limfopenijo, inhibirajo predstavitev makrofagne antigena celicam T, aktivaciji limfocitov T (ki znižuje nastajanje IL-2) - pomočnika, supresorja in citotoksičnih dele.

V nasprotju s T celicami so B celice manj občutljive na glukokortikoide. Vpliv glukokortikoidov na proizvodnjo protiteles je odvisno od odmerka: nizka ga ne vplivajo, lahko zmanjša visoko stopnjo imunoglobulina (zaradi delovanja zaviranje T-celice pomagalke).

Po intravenski v visokih odmerkih glukokortikoidi imajo bolj izrazit učinek na celicah T: zaviranje produkcije citokinov, ki povečujejo prepustnost glomerularne bazalne membrane; zmanjšanje vaskularne prepustnosti, ki jo povzročajo imunski kompleksi.

S kliničnimi položajih je pomembno imeti v mislih: zatreti migracije levkocitov v vnetnih mest in celični imunski odziv zahtevajo nižje odmerke glukokortikoidov, in za zatiranje funkcionalno aktivnost levkocitov in humoralno imunost - višjih odmerkov glukokortikoidov.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indikacije za določitev glukokortikoidov v nefritisu

Skupni znaki za določitev glukokortikoidov pri nefritisu so:

• zaznamovana ledvična aktivnost;
• prisotnost nefrotičnega sindroma brez hude hipertenzije in hematurije (morfološko - minimalne glomerularne spremembe, mezangioproliferativni in membranski nefritis).

Zdravljenje pri manj obetavno fokusno segmentne glomeruloskleroze, mezangiokapilarno glomerulonefritis in razpršenega glomeruloskleroze v rezultatu vsake izvedbenem glomerulonefritis.

V nadaljevanju bomo obravnavali posebne indikacije za posamezne klinično-morfološke različice glomerulonefritisa.

Metode (sheme) zdravljenja z glukokortikoidi pri nefritisu

Obstajajo različni načini (načinov) uporabe glukokortikoida za glomerulonefritis. Za doseganje učinkovite koncentracije glukokortikoidov na področju imunskega vnetja in edema v ledvičnega tkiva, kjer je pretok krvi znatno zmanjša, učinkovito 2 načina dajanja kortikosteroida - globoko dnevno uporabo velikih in srednje velikih odmerkov glukokortikoidov (prednizolona) navznoter in intravenske ultravisokega odmerkih (ti stročnic) glukokortikoidi (metilprednizolon ali prednizolon).

Dnevni vnos velikih odmerkov prednizolona

Odvisno od resnosti glomerulonefritisa prednizolona v velikih odmerkih [1-2 mg / kghsut) 1-2 meseca] navznoter dobimo 2-3 uro (glavni del v jutranjih urah), ali eno zjutraj. V prvem primeru z delnim dajanjem prednizolona dosežemo boljši nadzor nad vnetjem ledvic, vendar se bolj verjetno pojavijo bolj neposredni neželeni učinki in bolj izraziti. Zato nekateri avtorji ob prvi priložnosti (klinične znake izboljšanja) priporočajo, da bolnika prenesejo z delnega na enkratni sprejem. Potem, ko je dosežen pozitivni učinek, se dnevni odmerek počasi zmanjša na najnižjo možno raven podpore.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Z velikimi odmerki prednizolona vsak drugi dan

Pri jemanju glukokortikoidov v enem dnevu je veliko manj kot pri dnevnem vnosu, funkcija hipotalamus-hipofizno-nadledvičnega sistema je zatrta. V tem primeru je odmerek prednizolona, ki ga bolnik jemlje vsak drugi dan vsak dan zjutraj, enakovreden dvojnemu dnevnemu odmerku dnevnega vnosa. Ta metoda se najpogosteje uporablja pri pediatrični praksi, manj pa pri odraslih. Učinkovitost je blizu običajne sheme, vendar so neželeni učinki manj pogosti, otroci nimajo zaviranja rasti. Takšen izmenični režim je posebej indiciran za vzdrževalno zdravljenje.

Pulzna terapija z metilprednizolonom

Za hitro doseže zelo visoke koncentracije glukokortikoidov v krvni plazmi s pulznim intravensko metilprednizolon že več let uporabljajo za zdravljenje ledvičnih kriz zavrnitve alogenskega presadka. Število zapletov je bilo praviloma majhno. Podoben pristop se uporablja za zdravljenje hitro progresivni polmesečasti glomerulonefritis in druge hude oblike glomerulonefritis, in ne teče tvorbo semilunar (npr difuzni proliferativno glomerulonefritis pri bolnikih s sistemski lupus eritematozus). Postopek je sestavljen iz intravensko kapalno za 20-40 minut 0,5-1,5 g metilprednizolon (ali prednizolon, nekoliko manj učinkovit v tem primeru), ki se ponovi še 2-krat v naslednjih dneh v skupnem odmerku 3-4 g droge . S skoraj 30 let izkušenj pri uporabi takšnega načina dajanja kortikosteroida (od leta 1977), menimo, da je relativno varen način, da hitro dosežemo nadzor nad hudo vnetje glomerulov. Metoda je kontraindicirana pri bolnikih s hudo hipertenzijo, pa tudi pri miokarditisu ali hudi kardiomiopatiji.

Podporno zdravljenje

Po zdravljenju z visokimi odmerki (običajno v roku 2 mesecev) zmanjšali odmerek (običajno v istem obdobju in sistemskih bolezni počasneje) podpiranje (10-20 mg / dan). Timing vzdrževalno zdravljenje empirično odločeni, ponavadi 2 meseca, včasih (še posebej v glomerulonefritis, povezane s sistemskimi boleznimi) zahteva dolgotrajno vzdrževalno zdravljenje, tudi za več let, pri čemer se zdravilo vsak drugi dan povzroča manj stranskih učinkov kot dnevno glukokortikoidne terapije, v tudi če je odmerek glukokortikoidov za izmenično zdravljenje 2-3 krat višji kot pri dnevnem vnosu. V zvezi s tem se šteje, da je najboljša taktika vzdrževalno zdravljenje z glukokortikoidi zmanjšati dnevni odmerek na najnižji možni ravni in nato prehod na režim izmenično uporabo dnevni odmerek 2-krat sprejema.

Če ukinitev dejavnosti glomerulonefritis ali vzdrževati normalno ledvično funkcijo zahteva nesprejemljivo visoke odmerke glukokortikoidov, če obstajajo hitrih stranski učinki glukokortikoidne terapije, je priporočljivo receptov citostatično učinek. To omogoča uporabo manjših odmerkov glukokortikoidov in tako zmanjša tveganje za neželene učinke.

Neželeni učinki glukokortikoidov

Neželeni učinki glukokortikoidov se lahko pojavijo hitro (evforija, depresija, nespečnost, povečan apetit, kortikosteroidi psihoza, zastajanje tekočine, zmanjšano toleranco za glukozo), in nekaj časa po začetku zdravljenja (debelost, miopatije, strij, atrofija kože, hirzutizem, sive mrene, rast zaviralno steroid diabetes, osteoporoza, avaskulama nekroza in zlomi kosti, akne in oportunistične okužbe). Prvo izgine po odpravi glukokortikoidne terapije, ki lahko traja dlje časa.

Nenadna izločitev glukokortikoidov po dolgem sprejemu povzroči življenjsko nevarno adrenalno krizo. Znaki prihajajoče adrenalne krize vključujejo slabo počutje, zvišano telesno temperaturo, mišice in glavobol, znojenje in hipotonijo s toplimi okončinami zaradi dilatacije perifernih posod.

Citostatična (citotoksična) zdravila in zdravljenje glomerulonefritisa

[22], [23], [24], [25]

Alkilacijska sredstva (ciklofosfamid in klorobutin)

Ciklofosfamid (CFA) in klorbutin sta alkilirne spojine, ki se absorbirajo v črevo, ko jih zaužijejo in nato pretvorijo v aktivne presnovke v jetrih. Glavni mehanizem delovanja teh metabolitov je navzkrižno povezovanje nukleinskih kislin, ki moti proces informacijskega transkripcije, potrebnega za sintezo proteinov in s tem delitev celic.

[26], [27]

Ciklofosfamid

Razpolovni čas ciklofosfamida je 6 ur in podaljša s sočasnim sprejemom alopurinola. V zelo visokih odmerkih ciklofosfamid zavira delitev vseh celic v telesu in klinično najpomembnejše posledice zatiranja kostnega mozga. Ko peroralno v odmerkih, ki zmanjšujejo raven levkocitov 3000 celic. / Ml (število celic 1500 nevtrofilcev. / L), imunski odziv na nove antigene (posredovano s tako celice T in B) inhibirana. Ti odmerki ciklofosfamid manj vpliva na vnetje, lahko inhibira proliferacijo fibroblastov in s tem razvoja fibroze, vendar glavni učinek - supresijo imunskega sistema.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Jemanje ciklofosfamida v notranjosti

Ciklofosfamid se peroralno uporablja v odmerku 2-2,5 mg / (kilogram). S hudo poškodbo ledvic (po vrsti hitro progresivnega glomerulonefritisa) s sistemskim vaskulitisom se lahko začne z odmerkom 3,5-4 mg / kghsut). Pričakovan padec števila levkocitov v periferni krvi približno 3500 celic. / Ul (vendar ne manj kot 3000 celic. / L), vsebnost nevtrofilcev 1000-1500 Cl. / Ml. Število belih krvnih celic se zmanjša v nekaj dneh ali tednih. V tem obdobju je zelo pomembno, da povzroči imunosupresijo vsaj vsak drugi dan, da preverite število levkocitov v periferni krvi, tako da bi se pri zmanjševanju števila šteje pod dovoljeno raven odmerka je treba zmanjšati ali odpraviti.

Od stabilizacije ravni levkocitov je treba njihovo vsebino nadzorovati ne manj kot enkrat v 2 tednih. Sčasoma je treba zmanjšati odmerek ciklofosfamida, ki je potreben za vzdrževanje levkocitov na ustrezni ravni. Če istočasno s ciklofosfamidom prednizolon (ki ščiti kostni mozeg zatiranja), potem pa zmanjšamo odmerek prednizona treba zmanjšati in odmerek ciklofosfamid.

Neželeni učinki zdravljenja s ciklofosfamidom

Neželeni učinki pri zdravljenju ciklofosfamidom lahko kratkoročno, po prenehanju zdravljenja (slabost, bruhanje, driska, alopecija in okužbe v razvoju v obdobju levkopenija), in dolgoročne (okvare na spolnih žlezah z verjetnostjo kasnejše neplodnosti, kar je potrebno, da opozori bolnike, hemoragični cistitis, teratogeni izginejo učinek, tumorji in kronične okužbe). Ko je kumulativni odmerek 200 mg / kg težkega verjetnosti neželenih učinkov nizka, vendar pa se znatno povečuje z večjim kumulativni odmerek 700 mg / kg. V zvezi s tem, da pri obravnavi vprašanja dolgotrajnem zdravljenju z bolniki ciklofosfamid (predvsem mladi moški), da jih je treba obvestiti o morebitnih zapletov. Pri zelo veliki odmerki lahko razvije sindrom neustreznega izločanja ADH.

Intravenska pulzna terapija ciklofosfamida

Raziskovalna skupina nefrologijo J. Balow in A. Steinberg (National Institutes of Health, ZDA) vodil, v zgodnjih 80-ih predlagal za zdravljenje bolnikov z lupusom glomerulonefritis "impulza terapijo" ciklofosfamidom, ki se šteje v tem trenutku, in je zelo učinkovit hkrati ima manj neželenih učinkov kot običajno zaužitje ciklofosfamida. Uporabili smo odmerek 0,5-2,0 g / m ² telesne površine, povzroči znižanje največje število celic bele krvi 2000- 3000 celic. / L, ki se pojavlja med dnevi 8-12 m, nato pa so levkociti normalizira približno 3 minute teden. Stres je bil uporabljen vsake 3 mesece, trajanje zdravljenja pa je bilo 2 leti ali več. Ugotovljeno je bilo, da je pogostost zapletov iz mehurja v tem načinu (1 impulz v 3 mesecih) znatno zmanjšana. To je verjetno posledica dejstva, da je trajanje stika strupenih presnovkov ciklofosfamidom s steno mehurja zmanjša na približno 36 ur na vsake 3 mesece in skupni odmerek čez 3 mesece tudi zmanjša. Okužbe s tako težke in manj resne (npr, herpes zoster), še vedno pojavljajo, še posebej v času maksimalne padec števila levkocitov. Resen problem je ostal amenoreja, čeprav se je njegova pogostost nekoliko zmanjšala (45% namesto 71%, kar je opaziti pri dolgotrajni oralni terapiji).

V naslednjih letih je bilo to in še več v nekaj centrih ponujajo nove načine uporabe ciklofosfamidom, zlasti povečanje srčnega utripa do 1-krat na mesec v začetni fazi terapije pri zdravljenju lupus, kot tudi kronično idiopatsko glomerulonefritis. Učinkovitost zdravljenja se lahko oceni ne prej kot 6 mesecev. Če pride do znakov izboljšanja, nadaljujte z zdravljenjem z glomerulonefritisom še 3 mesece; v prihodnosti - če je potrebno za nadaljevanje zdravljenja, je treba odmere med pulzami povečati na 2-3 mesece. Tveganje za nastanek neželenih učinkov je odvisno od skupnega odmerka zdravila.

Pri izvajanju impulznega zdravljenja s ciklofosfamidom je treba izpolniti naslednje pogoje:

• preprečiti hude kostnega mozga zatirati odmerek zdravila morajo ustrezati stopnji GFR, kot ciklofosfamid metaboliti izločajo preko ledvic (pripravek dajemo intravensko v 150-200 ml izotonične raztopine natrijevega klorida 30-60 minut):
  • pri normalni CF, 15 mg / kg telesne mase bolnika (ali približno 0,6-0,75 g / m ² telesne površine);
  • s CF manj kot 30 ml / min - 10 mg / kg (ali približno 0,5 g / m ² ).
• strog nadzor levkocitov v 10. In 14. Dan po zdravljenju impulza: padajočimi belih krvnih celic - 4000 celic / mm - poveča naslednji odmerek <2000 celic / mm zmanjša naslednji odmerek za 25%, z vrednostmi levkocitov.>. Ciklofosfamid za 25% (do 1 g / m ² );
• za preprečevanje slabosti in bruhanja priporočamo antagonisti receptorjev serotonina: reglan 10 mg 3-krat na dan, 4-8 mg ondansetrona navznoter 3-4 krat na 4 h (alternativno - ali navoban Latran); se lahko kombinira z enim odmerkom 10 mg deksametazona znotraj;
• preprečiti toksični učinek metabolitov ciklofosfamidom na sluznico mehurja: urinske frekvenca stimulacije (visoka poraba notranjosti tekočine) in prejme mesne veznim mehurju toksičnih metabolitov (4-krat na vsake 3 ure, je celotna doza ustreza 80% odmerka ciklofosfamid).

Uporaba matematične modele prepoznavanje napovednih znakov, ki omogoča pacientu, da prevzame vnaprej občutljivost na ultra visokih odmerkih terapijo ciklofosfamid v, s čimer se izognemo neupravičenim ciljne imunosupresivi. Rezultati analize, izvedeni pri 44 bolnikih z glomerulonefritisom, kažejo, da:

• zdravljenje glomerulonefritisa z ultra visokimi odmerki ciklofosfamida zadovoljivo prenašajo večino (89%) bolnikov s kroničnim glomerulonefritisom;
• na koncu zdravljenja je bil pozitiven učinek pri skoraj 50% bolnikov, ki so bili prej odporni na oralno imunosupresivno zdravljenje;
• dober dolgoročni rezultat lahko pričakujemo pri bolnikih z normalno raven kreatinina in trajanja bolezni ni več kot 2 leti. Natančnost napovedi (zlasti pri povišani omejevanju ravni kreatinina in več kot 2 leti bolezni) poveča med ledvično biopsijo: večja učinkovitost lahko domnevamo, MN in MPGN uh, nižji - z goriščno segmentne glomeruloskleroze in sklerozirajoči glomerulonefritisa izvedbi. Vendar ključnega pomena imunološko aktivnost dvostopenjskega postopka: kadar vsi morfološki Zgornji izvedbeni preživetja pri visoki morfološkega indeksa aktivnosti;
• Za doseganje učinka (pri bolnikih, ki so lahko občutljivi na ciklofosfamid) je potrebno dolgoročno zdravljenje z glomerulonefritisom (vsaj 6,0 g ciklofosfamida 6 mesecev ali več). Neustrezno zdravljenje močno poslabša napoved, zlasti z zvišano raven kreatinina;
• pozitiven odziv pacienta do konca zdravljenja (popolna ali delna odpustitev) - kazalnik dobrih dolgoročnih napovedi;
• odsotnost takojšnjega odgovora ni verjetna dobra napoved.

Klorbutin

Določite odmerek 0,1-0,2 mg / kght). Razpolovna doba je 1 ura; popolnoma se presnavlja. Klorobutin deluje počasneje kot ciklofosfamid in s tem povezano zatiranje kostnega mozga razvije manj hitro in je bolj pogosto reverzibilno. Neželeni učinki vključujejo gastrointestinalne motnje in gonadalno insuficienco. Bolj redki neželeni učinki so pljučna fibroza, konvulzivni napadi, dermatitis in strupena poškodba jeter. Tumorji se razvijejo manj pogosto kot pri zdravljenju s ciklofosfamidom.

Pri mladih moških je ciklofosfamid prednosten (manj gonadotoksičen kot klorbutin) v odmerku <2 mg / (kilogram); pri ženskah in starejših moških - klorbutin (jajčniki so manj občutljivi na toksični učinek alkilirajočih zdravil) v odmerku 0,15 mg / (kilogram).

[36], [37]

Antimetaboliti in zdravljenje glomerulonefritisa

[38], [39], [40]

Azatioprin

Azatioprin, analog purinske baze hipoksantina, je derivat 6-merkaptopurina. Metaboliti azatioprina zavirajo encime, ki so potrebne za sintezo DNA, zato zavirajo kakršen koli imunski odziv, ki zahteva celično delitev. Azatioprin jemljete v odmerku 1-3 mg / mg / kght), odmerek pa je izbran tako, da ohranijo število levkocitov v krvi, ki ne presegajo 5000 celic / μl. Glavni neželeni učinek je supresija kostnega mozga, zlasti nevropatija z razvojem okužb. Drugi zapleti vključujejo anemijo, trombocitopenijo, hepatitis, dermatitis, stomatitis, alopecija, gastrointestinalnih motenj in povečano tveganje za razvoj tumorjev, predvsem kožni rak in limfom.

Na splošno v primerjavi s ciklofosfamidom azatioprin deluje manj aktivno na vnetje ledvic, vendar povzroči manj resnih zapletov. Pri bolnikih z znaki ledvične odpovedi azatioprin ni priporočljivo dajati skupaj z alopurinolom, kar blokira njegovo inaktivacijo.

[41], [42], [43], [44],

Selektivni imunosupresivi in zdravljenje glomerulonefritisa

Ciklosporin A

Ciklosporin A - ciklični polipeptid glivičnega izvora - je bil sintetiziran leta 1980. Iz telesa ga izloča jetra skozi žolčne kanale. Učinek ciklosporina A na imunski odziv ne samo zaradi delovanja zaviranje T-celice pomagalke v času predstavitve antigen, vendar proizvodnjo IL-2, proliferacijo citotoksičnih T-celic in tako posredno (preko inhibicije T-celice) aktivacija celic B. Na že razvite protitelesne odzivnosti ciklosporin A nima učinka.

Največje izkušnje s ciklosporinom A so bile zbrane pri presaditvi ledvic. V zadnjih letih je bil uporabljen za zdravljenje steroidno odpornega nefrotičnega sindroma, z manjšimi odmerki, predpisanimi za preprečevanje nefrotoksičnih učinkov kot pri presaditvi ledvic. Po nekaterih podatkih, za razliko od bolnikov s presajeno ledvico, učinkovitost ciklosporina A pri bolnikih z glomerulonefritisom ni tako jasno povezana s koncentracijo zdravila v krvni plazmi.

Ciklosporin A je lahko alternativno zdravljenje bolnikov z glomerulonefritisom s steroidno odpornim ali steroidno odvisnim nefrotskim sindromom. Predvsem pa je bolnikov z minimalnimi spremembami (lipoidna nefrozo) in kontaktno segmentne glomeruloskleroze v patogenezi katerih igrajo vlogo prekomerna proizvodnja limfokinov ukine z ciklosporina A.

Pogostost pozitivnih rezultatov zdravljenja je minimalna sprememba približno 80%, pri FSGS pa 50%. Pri naših opazovanjih je zdravljenje z glomerulonefritisom s ciklosporinom A spremljalo remisija pri 20 od 25 bolnikov s steroidno odvisnim in steroidno odpornim nefrotskim sindromom.

Pred zdravljenjem, zagotovo opraviti z ledvično biopsijo : vrinjeno skleroza, cevasto atrofija in vaskularnih lezij ovirala imenovanje ciklosporina A pri bolnikih, starejših od 60 let, zdravilo poveča tveganje za razvoj tumorjev.

Začetni odmerek ciklosporina A na dan za odrasle je 2,5-5 mg / kg, pri otrocih 6 mg / kg. Glede na morfologijo glomerulonefritisa se običajno zmanjša proteinurija v obdobju 1-3 mesecev. Raven ciklosporina A v krvi ni vedno povezana z učinkovitostjo zdravljenja, vendar je koristna za spremljanje jasnosti uživanja zdravila pri bolnikih in odkrivanja možne interakcije ciklosporina A z drugimi zdravili. Obvezen nadzor delovanja ledvic: zvišanje ravni kreatinina za 30% v primerjavi z začetnim zdravilom zahteva zmanjšanje odmerka ciklosporina A za 30-50%.

Najresnejši neželeni učinki so nefrotoksičnost, ki je odvisna od odmerka in je ponavadi reverzibilna, in razvoj hipertenzije, ki je povezana s krči aferenčnih glomerularnih arteriolov.

Drugi neželeni učinki so hipertrichoza, hipertrofija dlesni (z azitromicinom in po možnosti metronidazolom).

Ciklosporin nefrotoksičnost ko klinično je kronična uporaba je pogosto težko oceniti. Stalno sprejemna ciklosporina za 12-38 mesecev spremlja znatno povečanje tubulo-intersticijska fibroza, s svojo težo v ponavljajočih biopsij korelira s količino segmentne glomerulne skleroze je v prvi biopsiji, ravni kreatinina v prvem času biopsije ter odmerku ciklosporina presega 5 , 5 mg / kg na dan. Nefrotoksičnost lahko klinično zanemarljiv, saj neposredne korelacije med resnosti strukturnih poškodb in stanje delovanja ledvic ni. Da bi preprečili nefrotoksičnost potreben ustrezen vnos tekočine in izgon kolikor je mogoče, druge nefrotoksične učinke, še posebej NSAID, kot je pri bolnikih s hipovolemijo prostaglandina blokade lahko dramatično poslabša ledvičnega krvotoka.

Po ukinitvi ciklosporina A lahko postane ciklosporin A odvisen od relapsa nefrotičnega sindroma in steroidno odvisnega neritimatskega sindroma. Vendar pa bolniki s komplikacijami steroidne terapije precej dobro prenašajo ciklosporin A.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Takrolimus (FK-506) in mofetilmikofenolat

Trenutno se poskuša uporabiti nove imunosupresive v nefrologiji - takrolimus in mofetilmikofenolat.

Takrolimus (FK-506) - zaviralec kalcinevrina z mehanizmom delovanja je blizu ciklosporinu A, sorazmerno selektivno zavira CD-T-pomočnike; morda nekoliko zavira sproščanje citokinov; je možno, da inhibitorni učinek na produkcijo faktorja vaskularne prepustnosti ni izključen. V poskusu je uvedba FK-506 preprečila razvoj avtoimunskega nefritisa pri podganah.

Takrolimus ima enak spekter kot številnih stranskih učinkov, ki ciklosporina A: akutne in kronične nefrotoksičnostjo, nevrotoksičnosti, hipertenzije, hiperlipidemije, povišan nivo kalija in sečne kisline.

Mikofenolat mofetil, derivat mikofenolna kislina - zaviralec inozin monofosfat dehidrogenaze, izčrpavanjem gvanidin nukleotidov v celicah, selektivno zavira proliferacijo T in B limfocitov, tvorbo protiteles in nastajanje citotoksičnih T limfocitov. Poleg tega glikozilacijsko zavira adhezijskih molekul, ki lahko vplivajo na dotok limfocitov v vnetnih lezijah are presaditev zavrne. Uporablja se predvsem pri transplantologiji. Zavira proliferacijo v tkivni kulturi, Mezangijske celice podgane in človeškega razvoja brez celične nekroze in apoptoze.

Mofetilmikofenolata število resnih neželenih učinkov v prebavilih: slabost, bruhanje, driska, - zaradi česar je treba zmanjšati odmerek ali preklic obravnave glomerulonefritis. Leukopenija se razvija enako pogosto kot pri imenovanju azatioprina. Tveganje za razvoj oportunističnih okužb se povečuje.

Nova oblika zdravila (myfortic), topna samo v črevesju, povzroča manj neželenih učinkov na prebavnem traktu in odpira pot za širšo uporabo tega zdravila.

Klinična opazovanja z glomerulonefritisom so še vedno malo. Tako F. Schweda et al. (1997) je dosegla remisijo z zdravljenjem s takrolimusom mlade ženske z minimalnimi spremembami glomerul in NS, odpornih proti glukokortikoidom in ciklosporinom A, za 20 mesecev brez vidnih neželenih učinkov. M. Choi et al. (1997) je bila uporabljena za terapijo mikofenolat mofetil pri 8 bolnikih s steroidom ali ciklosporin A odvisnega nefrotskega sindroma (z različno morfološko podlago) - pogoj izboljšanim pri 6 bolnikih. Največji izkušnje iz kontroliranih raziskavah pri bolnikih z difuzno proliferativno lupus nefritis, ki smo ga uporabili kot veliki mofetilamikofenolat [Chan, 2000] ali podpiranje [Contreras, 2004] terapijo. Glavna ugotovitev te študije: Mofetilmikofenolata tako učinkovit kot ciklofosfamid, ki povzročajo nefritis remisije, vendar poveča preživetje bolnikov zaradi manj septičnih zapletov.

Kombinirano zdravljenje glomerulonefritisa

Med kombiniranimi shemami zdravljenja so najpogostejši režimi zdravljenja glukokortikoidi s citostatiki in tako imenovani 4-komponentni režim.

Glukokortikoide v kombinaciji z različnimi citostatiki se lahko dajejo oralno in parenteralno. Na primer, impulzna terapija z metilprednizolonom, ki ji sledi oralni vnos prednizolona in citostatikov, impulzna terapija s ciklofosfamidom in metilprednizolonom. Uporabi biti kombinirana pulz terapija shema: v 1. Dan intravensko ciklofosfamidom 800-1200 mg in 1000 mg metilprednizolon ali prednizolon v naslednjih dveh dneh - samo metilprednizolon ali prednizolon.

Posebno shemo sprejemanja s spremembo glukokortikoidov in citostatikov so predlagali S. Ponticelli et al. (1984). V prvih 3 dneh 1 meseca zdravljenja intravenski metilprednizolon (1000 mg) v naslednjem 27 dni metilprednizolon dnevni oralni dozi 0,4 mg / kg, t.j. 28 mg z maso 70 kg; V drugem mesecu zdravljenja bolnik vzame klorobutin samo pri zelo visokem odmerku 0,2 mg / kghs. 14 mg s telesno maso 70 kg. Ta dvomesečni cikel se ponovi trikrat; skupno trajanje zdravljenja je 6 mesecev.

[53], [54]

Šestmesečno zdravljenje z metilprednizolonom in klorobutinom ("shema PONTICELLI")

A. Meseci 1., 3., 5.,

Metilprednizolon - 1000 mg intravensko 3 dni z naknadnim jemanjem prednizolona peroralno, 0,5 mg / kghs) - 27 dni.

B. Meseci 2., 4., 6.

Klorbutin - 0,2 mg Dkgsut) - v 30 dneh

Priporočila:

Intravenski metilprednizolon - pri bolnikih z telesno maso, manjšo od 50 kg, se lahko odmerek zmanjša na 500 mg na impulz.

Klorbutin - odmerek je treba zmanjšati na 0,1 mg / kghs) z ravnijo belih krvnih celic manj kot 5000 celic / mm ³ in popolnoma izločiti na ravni, ki je manjša od 3000 celic / mm ³.

Možne spremembe

Klorbutin se pokaže v odmerku 0,1 mg / kg na dan:

• pri mladih moških za preprečevanje azoospermije;
• pri bolnikih, ki so po 1 mesecu zdravljenja razvili levkopenijo.

Leta 1968 g. P.Kincaid-Smith predlagal združiti zdravljenje hitro progresivni glomerulonefritis imunosupresivi (prednizona in citotoksičnih zdravil) z antikoagulanti (heparin, ki mu sledi njena nadomestitev varfarin) in antitrombotična (dipiridamol 400 mg / dan). Kasneje je bila ta kombinacija imenovana 4-komponentna shema. Uporablja tudi podobne sheme, kjer namesto ciklofosfamid upravlja hlorbutin. Nadalje je predvidena modificiran sistem za 8 tednov prednizolon 60 mg / dan, azatioprin 2 mg / kghsut) dipiridamol 10 mg / kghsut), heparin - v odmerku, ki povzroča podvojitev časa trombina. Nato med letom nadaljevati zdravljenje z azatioprinom glomerulonefritis in dipiridamol v enakih odmerkih kot heparina fenilinom zamenjati (v odmerku, ki povzroča podvojitev protrombinskega časa). Podobne sheme se priporočajo brez prednizolona.

Pri nekaterih bolnikih s počasno postopno odpovedjo ledvic lahko agresivno zdravljenje s kortikosteroidi in / ali citostatiki izboljša delovanje ledvic. Hkrati so bolniki z ledvično insuficienco bolj občutljivi na neželene učinke imunosupresivov. V zvezi s tem je treba zdravljenje glomerulonefritisa uporabljati le z realnimi možnostmi za izboljšanje.