Hemofagocitna limfohistiocitoza

Hemofagocitna limfohistiocitoza je skupina bolezni, ki se razvijajo iz navadnih makrofagov, za katere je značilen hiter, smrtonosen potek; Glavni klinični simptomi, ki vključujejo vročino, masivni splenomegalija, bi- ali pancitopenija, gipofibrinogenemia, hipertrigliceridemije, simptome CNS. Pod pogojem lymphohistiocytosis dve skupini - primarni (družinske in občasnih) iz avtosomno recesivno način dediščine in sekundarna, povezane z različnimi okužbami, imunske pomanjkljivosti, avtoimunskih bolezni in drugih .. Mednarodno združenje za preučevanje histiocitičnim bolezni (Histiocyte Society) vključujejo primarno hemophagocytic lymphohistiocytosis v skupini makrofagne celice histiocitozo.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiologija

Primarna (družinska in sporadična) hemofagocitna limfogistocitoza se pojavlja v različnih etničnih skupinah in se razširi po vsem svetu. Incidenca primarne hemofagocitne limfogistocitoze, po J. Henteru, je približno 1,2 na 1.000.000 otrok, mlajših od 15 let, ali 1 na 50.000 novorojenčkov. Ti kazalci so primerljivi s prevalenco pri novorojenčkih fenilketonurije ali galaktosemije.

Razmerje med obolelimi fanti in deklicami, ki trpijo zaradi primarne hemofagocitne limfogistocitoze, je približno enako. Pri 56-80% otrok se bolezen razvije v prvem letu življenja, pri nekaterih pa je pri rojstvu diagnosticirana, pri približno 20% otrok pa se prvi klinični znaki bolezni pojavijo po 3 letih življenja. Obstajajo podatki o prvenstvu o bolezni v poznejši starosti: 6, 8, 12, 25 let. Pomembno je opozoriti, da je starost prizadetih brate in sestre pogosto enaka. Približno polovica primerov ima pozitivno družinsko anamnezo - bolne sestre ali tesno povezane zakonske zveze.

[8], [9], [10], [11]

Vzroki gemofagocitarnega limfogiocitoza

Prvič je simptomski kompleks liofiziocitoze opisal leta 1952 s strani JWFarquhar in AEClaireaux. Avtorji so poročali o hitro progresivni in usodni bolezni pri dveh novorojenčkih in sestrah. Klinična slika obeh bolnikov, v odsotnosti okužbe, povišana telesna temperatura, bruhanje, driska, razdražljivost in hudo Splenomegalija prevladujejo, so laboratorijske spremembe predstavil normochromic slabokrvnost, granulocitopenijo in trombocitopenijo. V obeh primerih se je bolezen končala smrtno. Obdukcija je pokazala veliko histiocitnih proliferacije v bezgavkah, jetra in ledvice (kostni mozeg ni bil raziskan) z aktivno fagocitozo pretežno eritrocitov in limfocitov in granulocitov. Kasneje je bila podobna bolezen diagnosticirana pri četrtem otroku te družine. Avtorji pripisati sindrom v skupini histiocitozo imenovano "družina hemophagocytic reticulosis, poudarjajo razlike od bolezni Letterer-SIWE z več vidikov: v družinah, pomanjkanje okvare kosti in hemophagocytosis prisotnost v prizadetih tkivih. Naslednja faza v študiji kliničnih diagnostičnih podobam lymphohistiocytosis otroci so pregledu G. Janka, objavljeno leta 1983 (123 primerov bolezni) in oblikovanje v letu 1996 Mednarodnega registra hemophagocytic lymphohistiocytosis otrok, kjer sprva bili vključeni 122 otroci. Podrobna študija bolezni pri veliki skupini pacientov je omogočila oblikovanje diagnostičnih meril in predlagala protokol za zdravljenje tega sindroma. Do danes, delno dešifriral genetsko naravo hemophagocytic lymphohistiocytosis, ampak nekatere vidike patogenezo danes slabo razume.

[12], [13], [14], [15]

Patogeneza

Dedna narava primarnega hemophagocytic lymphohistiocytosis smo domnevali že v začetku študija. Visoka frekvenca inbreeding v družinah z hemophagocytic lymphohistiocytosis, več primerov generacije vodi pri zdravih staršev odreja gredi in avtosomno recesivno način dedovanja, vendar le z razvojem sodobnih tehnik genetske analize je bila delno dekodirati Genesis družina hemophagocytic lymphohistiocytosis (SGLG).

Prvi poskusi lokalizirajo genetska napaka je bil vložen v zgodnjih 90-ih na podlagi analize vezave polimorfnih markerjev povezanih z geni, ki sodelujejo pri regulaciji aktivaciji limfocitov T in makrofagi. Podatki iz tega dela dovoljeno, da s seznama kandidatov, ki te gene kot STLA-4, interlevkin (IL) -10, CD80 / 86 izključujejo. Leta 1999 kot rezultat analize sto polimorfnih označevalcev v sklopki več kot dvajset družin s familiarno hemophagocytic lymphohistiocytosis, označene dva znatno lokusa: 9q21.3-22 in 10qHl-22. 9q21.3-22 locus je preslikan v analizi štirih pakistanskih družin, ampak v študiji pri bolnikih drugih etnij, vključevanje tega locus ni bila registrirana, kar kaže na morebitno "ustanovitelj učinek"; genov kandidatov, ki se nahajajo na tem področju, še niso bili identificirani.

Patogeneza limfogistocitoze

[16], [17], [18], [19], [20], [21],

Simptomi gemofagocitarnega limfogiocitoza

Začetni simptomi lymphohistiocytosis številne in nespecifično: vročino skupaj s simptomi gastrointestinalne bolezni ali virusne infekcije, progresivne hepatosplenomegalija, limfadenopatija nespecifično izpuščaj, zlatenica, edem, simptomi CŽS, sindroma redka hemoragične.

Tako so simptomi, kot so: dolgotrajna grozna zvišana telesna temperatura s spontano regresijo pri nekaterih bolnikih, neodzivna na antibiotično zdravljenje; hitro povečuje velikost vranice, pogosto v kombinaciji s povečano velikostjo jeter. Vse druge manifestacije so odkrili znatno manj pogosto, v povprečju pri tretjini bolnikov. Med njimi so: prehodna makulo-papularni izpuščaj skupno limfoatsinopatiya zmerne resnosti, v odsotnosti konglomeratov in kohezijskih vozlišča med sabo in okoliških tkiv; nevrološke simptome v obliki povečane ekscitabilnosti, bruhanja, napadov, znakov intrakranialne hipertenzije in zapoznelega psihomotoričnega razvoja.

Simptomi limfogiocytosis

[22], [23], [24]

Diagnostika gemofagocitarnega limfogiocitoza

Iz laboratorija so značilnosti lymphohistiocytosis najpomembnejši: spremembe vzorcev periferne krvi, nekatere biokemične parametre in zmerno pleocytosis CSF limfocitna-monocitne narave. Najpogostejša sta anemija in trombocitopenija. Anemija je običajno normocitična, z nezadostno retikulocitozo zaradi intramedularnega uničenja rdečih celic in zaviralnega delovanja TNF. Trombocitopenija je diagnostični pomembnejši element, ki omogoča oceno stopnje aktivnosti sindroma in aktivnosti zdravljenja. Število levkocitov je lahko različna, vendar pogosto zazna levkopenijo s stopnjami nevtrofilcev pod 1 tisoč na ml., Na formulo levkocitov pogosto najdemo z atipičnimi limfociti giperbazofilnoy citoplazmo.

Citopenija periferne krvi običajno ni povezana s hipokelularnostjo ali displazijo kostnega mozga. Nasprotno, kostni mozeg je bogat s celicami, z izjemo poznih stadij bolezni. Po mnenju G.Janke 2/3 od 65 bolnikov nima sprememb v kostnem mozgu ali obstajajo specifične spremembe brez motenj zorenja in hipocitnosti. Pojav hemofagocitoze pri vseh bolnikih ni prisoten, pogosto pa lahko le ponavljajoče se študije o kostnem mozgu in drugih prizadetih organih odkrijejo hemofagocitične celice.

Diagnoza limfogiocytosis

[25], [26]

Zdravljenje gemofagocitarnega limfogiocitoza

V večini primerov je bolezen s smrtnim izidom, v enem od prvih raziskav hemophagocytic lymphohistiocytosis, so poročali, da je povprečna življenjska doba po nastopu prvih znakov bolezni približno 6-8 tedne. Pred uvedbo sodobnih protokolov kemične in imunosupresivne terapije in TCM / TSCA je bila povprečna pričakovana življenjska doba 2-3 mesece.

Po mnenju G. Janka, predstavljenega v pregledu literature leta 1983, je v prvem mesecu bolezni umrlo 40 od 101 bolnikov, drugo pa v drugem mesecu bolezni, le 12% bolnikov je živelo več kot šest mesecev, preživeli so le trije otroci.

Prvi pravi terapevtski uspeh z uporabo hemophagocytic lymphohistiocytosis je epipodofilotoksinskih VP16-213 (VP-16) v 2 otroka, ki je omogočil, da dobimo popolno remisijo (1980). Vendar pa sta v prihodnosti oba otroka razvila ponovitev poškodbe s CNS, ki se je končala s smrtonosnim izidom po 6 mesecih in 2 letih po diagnozi. Izhajajoč iz dejstva, da VP-16 ne prodre v hemato-zvecephalic pregrado. A. Fischeretal. Leta 1985 so združili zdravljenje štirih otrok VP-16, steroidov v kombinaciji z intratekalno aplikacijo metotreksata ali kranialnega obsevanja. Vsi štirje otroci v času objave so bili v remisiji s katamisom 13-27 mesecev.

Zdravljenje limfogistocitoze