Ahondroplazija

Obstaja veliko redkih bolezni prirojene narave, ena od njih pa je kršitev rasti kosti - ahondroplazija, ki vodi do izrazite nesorazmerne nizke rasti.

V poglavju o razvojnih anomalijah ICD-10 je koda za to vrsto dedne osteohondralne displazije z napakami v rasti cevastih kosti in hrbtenice Q77.4 [1]

Epidemiologija

Statistični podatki različnih študij o razširjenosti ahondroplazije so dvoumni. Nekateri trdijo, da se ta anomalija pojavi pri enem novorojenčku od 10 tisoč, drugi - pri enem izmed 26–28 tisoč, tretji pa 4–15 primerov na 100 tisoč. [2]

Obstajajo tudi podatki, da je pri očetu, starejšem od 50 let, pojavnost androndrozije pri otrocih en primer pri 1875 novorojenčkih.

Vzroki ahondroplazije

Vzrok za akhondroplazijo je v kršitvi osteogeneze, zlasti ene od vrst intrauterine okostenelosti diafize cevastih kosti okostja - intrakartilagičnega (endohondralnega) okostenevanja, med katerim pride do spremembe hrustanca v kostno tkivo. Za podrobnosti glej -  Razvoj in rast kosti

Kršitev okostenelosti dolgih kosti, to je fendrohohoplaplazije, nastane zaradi mutacij gena membranskih tirozin kinaz - receptorja za rastni faktor fibroblastov 3 (FGFR3 na kromosomu 4p16.3), ki vpliva na rast in diferenciacijo celic. Prisotnost mutacij FGFR3 je povezana z genetsko nestabilnostjo in spremembami števila kromosomov (aneuploidija).

Otrok prejme ahondroplazijo kot avtosomno prevladujočo lastnost, to pomeni, da prejme eno kopijo mutantnega gena (ki je prevladujoč) in en normalen gen na paru nespolnih (avtosomnih) kromosomov. Tako je vrsta dedovanja te napake avtosomno dominantna in pri prekrivanju kombinacije alelov danega gena (genotipa) se anomalija lahko pokaže pri 50% potomcev.

Poleg tega so mutacije lahko občasne in, kot kaže praksa, se v 80% primerov otroci z ahondroplazijo rodijo staršem normalne višine.

Dejavniki tveganja

Glavni dejavniki tveganja za rojstvo otrok z ahondroplazijo so dedni. Če ima eden od staršev to napako, je verjetnost, da bo zbolel otrok, ocenjena na 50%; ob prisotnosti te anomalije pri obeh starših - tudi 50%, vendar s 25-odstotnim tveganjem za homozigotno ahondroplazijo, ki vodi do smrti pred rojstvom ali v zgodnjem otroštvu.

S starostjo očeta (bližje 40 let in več) se tveganje za novo mutacijo (de novo mutacija) gena FGFR3 povečuje.

Patogeneza

Pojasnjujejo patogenezo ahondroplazije, strokovnjaki poudarjajo pomen transmembranske beljakovine tirozin protein kinaze (kodirane z genom FGFR3) pri uravnavanju delitve, diferenciacije in apoptoze celic v hrustančnem tkivu rastnih plošč - hondrocitov, pa tudi normalne razvoj okostja - osteogeneza in mineralizacija kosti.

Med embrionalnim razvojem v prisotnosti genske mutacije postanejo receptorji za rastni faktor 3 fibroblastov bolj aktivni. Okrepitev njihovih funkcij moti prenos celičnih signalov in interakcijo zunajceličnega dela tega proteina z rastnimi faktorji polipeptidnih fibroblastov (FGF). Posledično pride do okvare: stopnja proliferacije celic hrustančnega tkiva se skrajša in njihova diferenciacija se začne prej kot predpisani čas. Vse to vodi do nepravilne tvorbe in zlitja kosti lobanje in skeletne displazije - zmanjšanja dolgih kosti, kar spremlja izrazita nizka rast ali pritlikavost.

In dve tretjini primerov pritlikavosti je ravno povezanih z ahondroplazijo.

Simptomi ahondroplazije

Nenormalna rast kosti povzroča takšne klinične simptome ahondroplazije, kot so:

• izrazita nizka rast (nesorazmeren pritlikavstvo) s povprečno višino odraslih 123-134 cm; 
• skrajšanje proksimalnih spodnjih in zgornjih okončin z razmeroma normalno velikostjo trupa;
• skrajšani prsti na rokah in nogah;
• povečana glava (makro ali megalocefalija); [3]
• posebne obrazne poteze v obliki štrlečega čela in hipoplazije srednjega dela obraza - depresivni most na nosu.
• ozek kraniocervikalni spoj. Nekateri dojenčki z ahondroplazijo umrejo v prvem letu življenja zaradi zapletov, povezanih s kraniocervikalnim križiščem; Študije prebivalstva kažejo, da je to presežno tveganje smrti lahko 7,5% brez ocene in posredovanja. [4]
• Motnje v delovanju srednjega ušesa so pogosto težava [5]in, če se ne zdravijo pravilno, lahko povzročijo prevodno izgubo sluha dovolj resne, da moti razvoj govora. Več kot polovica otrok bo potrebovala cev za izravnavo tlaka. [6] Na splošno ima približno 40% ljudi z ahondroplazijo funkcionalno pomembno izgubo sluha. Pogosto zamuja tudi izrazni razvoj jezika, čeprav je vprašljiva trdnost povezave med izgubo sluha in težavami z izražanjem govora.
• ukrivljenost nog je zelo pogosta pri bolnikih z ahondroplazijo. Več kot 90% nezdravljenih odraslih ima določeno stopnjo naklona. [7] Čaščenje je pravzaprav kompleksna deformacija, ki je posledica kombinacije bočnega nagiba, notranje torzije tibije in dinamične nestabilnosti kolena. [8]

Za dojenčke z ahondroplazijo je značilna hipotonija mišic, zaradi katere se kasneje začnejo učiti gibalnih in spretnostnih veščin. Ta motnja v razvoju na inteligenco in kognitivne sposobnosti ne vpliva. [9], [10]

Posledice in zapleti

Za to vrsto dedne osteohondralne displazije so značilni naslednji zapleti in posledice:

• ponavljajoče se okužbe ušes;
• obstruktivna apneja v spanju;
• hidrocefalus;
• zamašenost in zviti zobje:
• deformacija nog (varus ali valgus) s spremembo hoje;
• hipertrofirana  lordoza ledvene hrbtenice  ali njene ukrivljenosti (torakolumbalna kifoza ali ledvena skolioza) - z bolečinami v hrbtu pri hoji;
• bolečine v sklepih (zaradi nepravilne postavitve kosti ali stiskanja živčnih korenin);
• hrbtenična stenoza in kompresija hrbtenjače; Najpogostejša zdravstvena pritožba v odrasli dobi je simptomatska hrbtenična stenoza, ki vključuje L1-L4. Simptomi segajo od občasne, reverzibilne klavdikacije, povzročene z vadbo, do hude, nepopravljive okvare funkcije nog in urinske kontinence. [11] Hromost in stenoza lahko povzročita tako senzorične (otrplost, bolečina, občutek teže) kot tudi gibalne simptome (šibkost, spotikanje, omejena vzdržljivost pri hoji). Hromost žil je posledica otekanja krvnih žil po stoji in hoji in je s počitkom popolnoma reverzibilna. Hrbtenična stenoza je dejanska lezija hrbtenjače ali živčnega korena s stenotično kostjo hrbteničnega kanala in simptomi so nepopravljivi. Simptomi, lokalizirani na določenem dermatomu, so lahko posledica stenoze določenih odprtin živčnih korenin.
• zmanjšanje prsnega koša z omejitvijo rasti pljuč in zmanjšanjem njihove funkcije (v obliki hude zasoplosti). V otroštvu ima majhna skupina ljudi z ahondroplazijo omejevalne težave s pljuči. Majhne prsi in povečana skladnost prsnega koša skupaj povzročijo zmanjšanje pljučnega volumna in restriktivno pljučno bolezen  [12]

Drugi ortopedski problemi

• Slabost sklepov. Večina sklepov je v otroštvu hipermobilna. Na splošno ima to malo vpliva, z izjemo nestabilnosti kolena pri nekaterih ljudeh.
• Diskoidni bočni meniskus. Ta novo ugotovljena strukturna nenormalnost lahko pri nekaterih ljudeh privede do kronične bolečine v kolenu. [13]
• Artritis. Konstitutivna aktivacija FGFR-3, kot pri ahondroplaziji, lahko ščiti pred razvojem artritisa. [14]
• Acanthosis nigricans se pojavi pri približno 10% ljudi z ahondroplazijo. [15]V tej populaciji to ne odraža hiperinsulinemije ali maligne novotvorbe.

Homozigotna ahondroplazija, ki jo povzročajo bialelne patogene različice nukleotida 1138 FGFR3, je resna bolezen z radiološkimi spremembami, ki se kvalitativno razlikujejo od tistih pri androndroziji. Zgodnja smrt nastopi kot posledica dihalne odpovedi zaradi majhnega prsnega koša in nevroloških primanjkljajev zaradi cervikomedularne stenoze [Hall 1988].

Diagnostika ahondroplazije

Pri večini bolnikov se ahondroplazija diagnosticira na podlagi značilnih kliničnih znakov in radiografskih ugotovitev. Pri dojenčkih ali ob odsotnosti določenih simptomov se za natančno diagnozo uporablja genetsko testiranje - test  kariotipa . [16]

Pri izvajanju  prenatalne diagnostike  z uporabo molekularne genetike se lahko opravijo testi na vzorcu amnijske (amnijske) tekočine ali horionskih resic.

Znaki ahondroplazije na  ultrazvoku ploda  - skrajšanje okončin in značilne obrazne poteze - so vidni po 22 tednih nosečnosti.

Instrumentalna diagnostika vključuje tudi rentgensko slikanje okostja ali  ultrazvok kosti . In radiografija potrdi diagnozo na podatkih, kot je velika lobanja z ozkim okcipitalnim foramenom in razmeroma majhno podlago; kratke cevaste kosti in skrajšana rebra; kratka in sploščena telesa vretenc; zožen hrbtenični kanal, zmanjšana velikost alialnih kril.

Diferencialna diagnoza

Potrebna je diferencialna diagnoza  hipofiznega nanizma (pritlikavost) , prirojene spondiloepifizne in diastrofične displazije, hipohondroplazije, sindroma Shereshevsky-Turner in Noonan, psevdoahondroplazije. Torej je razlika med psevdoahondroplazijo in ахоndroplazijo v tem, da so pri bolnikih s pritlikavstvom s psevdoahondroplazijo velikost glave in obraznih lastnosti normalne.

Zdravljenje ahondroplazije

Priporočila za spremljanje zdravja otrok z ahondroplazijo je določil Odbor za genetiko Ameriške akademije za pediatrijo. Ta priporočila služijo kot vodilo in ne nadomeščajo posameznih odločitev. Nedavni pregled [Pauli in Botto 2020] vključuje tudi smernice iz vodnika. Obstajajo specializirane klinike za zdravljenje skeletne displazije; njihova priporočila se lahko nekoliko razlikujejo od teh splošnih priporočil.

Priporočila vključujejo (vendar niso omejena na) naslednje.

Hidrocefalus. Če se pojavijo znaki ali simptomi povečanega intrakranialnega tlaka (na primer pospešena rast glave, nenehno izbočena fontanela, opazno povečanje štrlenja površinskih ven na obrazu, razdražljivost, bruhanje, spremembe vida, glavobol), napotitev na je potreben nevrokirurg.

Predpostavljena etiologija hidrocefalusa pri ahondroplaziji je povišan intrakranialni venski tlak zaradi stenoze vratnega foramena. Tako je bilo standardno zdravljenje ventrikuloperitonealno ranžiranje. Vendar pa je pri nekaterih ljudeh lahko koristna endoskopska tretja ventrikulostomija, [17]kar pomeni, da so lahko koristni  drugi mehanizmi, kot je blokada ventrikularnih odprtin zaradi kraniocervikalne stenoze. [18]

Zoženje kraniocervikalnega križišča. Najboljši napovedovalci potrebe po podokcipitalni dekompresiji so:

• Hiperrefleksija ali klon spodnjih okončin
• Centralna hipopneja na polisomnografiji
• Zmanjšanje velikosti foramen magnum, določeno z računalniško tomografijo kraniocervikalnega križa in primerjano z normativi za otroke z ahondroplazijo. [19]
• Znaki stiskanja hrbtenjače in / ali nepravilnosti ponderiranega T2 signala; je bil pred kratkim predlagan kot drugi dejavnik, ki ga je treba upoštevati pri odločitvi za delo. 

Če obstajajo jasni znaki simptomatske kompresije, se morate nujno obrniti na otroškega nevrokirurga za operacijo dekompresije. [20]

Obstruktivna apneja v spanju. Zdravljenje lahko vključuje naslednje:

• Adenotonsilektomija
• Pozitiven tlak v dihalnih poteh
• Traheostoma v skrajnih primerih
• Zmanjšanje teže

Ti posegi lahko privedejo do izboljšanih motenj spanja in nekaj izboljšanja nevrološke funkcije. [21]

V redkih primerih, ko je ovira dovolj resna, da upravičuje traheostomijo, je bila operacija napredovanja srednjega dela uporabljena za lajšanje ovire zgornjih dihalnih poti. [22]

Disfunkcija srednjega ušesa. Po potrebi je treba izvesti agresivno zdravljenje pogostih okužb srednjega ušesa, obstojne tekočine v srednjem ušesu in posledične izgube sluha. Priporočljive so dolgotrajne cevi, ker so pogosto potrebne do sedmega ali osmega leta starosti. [23]

Če se težave pojavijo v kateri koli starosti, je priporočljivo uporabiti ustrezne metode zdravljenja.

Nizke rasti. Številne študije so ocenile zdravljenje z rastnim hormonom (GH) kot možno zdravljenje kratke ahondroplazije. [24]

Na splošno te in druge serije kažejo začetno pospeševanje rasti, vendar se njegov učinek sčasoma zmanjšuje.

V povprečju lahko pričakujete povečanje višine odrasle osebe le za približno 3 cm. 

Podaljšano podaljšanje okončin z različnimi tehnikami ostaja možnost za nekatere. Višino lahko povečate do 30-35 cm.  [25] Zapleti so pogosti in so lahko resni.

Medtem ko nekateri zagovarjajo izvajanje teh postopkov že med šestim in osmim letom starosti, mnogi pediatri, klinični genetiki in etiki zagovarjajo odložitev takšne operacije, dokler mlada oseba ne more sodelovati pri utemeljeni odločitvi.

Vsaj v Severni Ameriki se le majhen delež prizadetih posameznikov odloči za podaljšanje podaljšanja okončin. Zdravstveni svetovalni odbor Little People of America je objavil izjavo o uporabi podaljšanega podaljšanja okončin.

Debelost. Ukrepi za preprečevanje debelosti se morajo začeti že v otroštvu. Standardno zdravljenje debelosti bi moralo biti učinkovito pri ljudeh z ahondroplazijo, čeprav so potrebe po kalorijah nižje. [26]

Za sledenje napredku je treba uporabiti standardno mrežo teže in teže glede na višino, specifično za ahondroplazijo. Pomembno je omeniti, da te krivulje niso idealne krivulje glede na višino; pridobljeni so bili na tisočih podatkovnih točkah ljudi z ahondroplazijo.

Standardi indeksa telesne mase (BMI) so bili razviti za otroke, stare 16 let in manj. [27]ITM ni standardiziran za odrasle z ahondroplazijo; primerjava z krivuljami ITM za povprečno višino bo dala napačne rezultate. [28]

Deformacija varusa. Vsakoletno ortopedsko spremljanje priporoča izvajalec, ki pozna ahondroplazijo, ali ortopedski kirurg. Objavljeni kirurški kriteriji. [29]

Prisotnost postopnega simptomatskega upogibanja zahteva napotitev k podiatru. Sama deformacija varusa brez simptomov običajno ne zahteva kirurške korekcije. Izberejo se lahko različni posegi (npr. Vodena rast z osmimi ploščami, valgusna osteotomija in derotacijska osteotomija). Ni kontroliranih študij, ki bi primerjale izid možnosti zdravljenja.

Kifoza. Dojenčki z ahondroplazijo pogosto razvijejo prožno kifozo. Na voljo je protokol, ki pomaga preprečiti razvoj fiksne kotne kifoze, kar vključuje izogibanje upognjenim vozičkom, gugalnicam in nošenju. Svet proti zasedanju brez podpore; vedno držite protitlak, ko držite otroka.

• Kifoza se pri ortogradih in hoji pri večini otrok izboljša ali izgine. [30]
• Pri otrocih, ki po povečanju moči trupa in začetku hoje nimajo spontane remisije, navadno zadošča fiksacija, da se prepreči nadaljevanje torakolumbalne kifoze. [31]
• Če huda kifoza vztraja, bo morda potrebna operacija hrbtenice, da se preprečijo nevrološki zapleti. [32]

Hrbtenična stenoza. Če se razvijejo resni znaki in / ali simptomi hrbtenične stenoze, je nujna napotitev k kirurškemu specialistu.

Običajno je priporočljiva široka in široka laminektomija. Ustreznost postopka je odvisna od ravni (npr. Torakalne ali ledvene) in stopnje stenoze. Bolniki so imeli boljše rezultate in izboljšano funkcijo kot pred operacijo po pojavu simptomov [33]

Imunizacija. Nič o ahondroplaziji ne izključuje vseh rutinskih cepljenj. Glede na povečano tveganje za dihala so še posebej pomembna DTaP, pnevmokokna cepiva in cepiva proti gripi.

Prilagodljive potrebe. Zaradi majhne rasti so potrebne okoljske spremembe. V šoli to lahko vključuje blato, spuščena stikala za luči, stranišča ustrezne višine ali druge načine dostopa, spodnje mize in naslone za noge pred stoli. Vsi otroci bi morali imeti možnost, da v nujnih primerih zapustijo stavbo sami. Majhne roke in šibke vezi lahko otežijo fino motoriko. Ustrezne prilagoditve vključujejo uporabo manjših tipkovnic, težjih konic in bolj gladke površine za pisanje. Večina otrok mora imeti IEP ali 504.

Podaljški pedalov so skoraj vedno potrebni za vožnjo. Morda bodo potrebne tudi spremembe delovnega prostora, kot so spodnje mize, manjše tipkovnice, stopnice in dostop do stranišča.

Socializacija. Zaradi zelo opazne nizke rasti, povezane z ahondroplazijo, se lahko bolniki in njihove družine težko družijo in prilagodijo šoli.

Podporne skupine, kot je Little People of America, Inc. (LPA), lahko pomagajo družinam pri reševanju teh težav s pomočjo vrstniške podpore, primerov in programov socialne ozaveščenosti.

Informacije o zaposlovanju, izobraževanju, pravicah invalidov, posvojitvi kratkih otrok, zdravstvenih težavah, ustreznih oblačilih, prilagodljivih nastanitvah in starševstvu so na voljo v nacionalnih glasilih, seminarjih in delavnicah.

Nobenih zdravil, pa tudi zdravil, ki ne zdravijo te prirojene malformacije, ni.

Najpogosteje uporabljeno fizioterapevtsko zdravljenje; lahko zahteva tudi zdravljenje hidrocefalusa (bypass presaditev ali endoskopska ventrikulostomija), debelosti,  [34]apneje v spanju,  [35]okužbe srednjega ušesa ali stenoze hrbtenice.

V nekaterih klinikah se otrok po petih do sedmih letih začne kirurško zdraviti: podaljšati kosti spodnjega dela noge, stegna in celo nadlahtnico ali odpraviti deformacije - z operacijami in posebnimi ortopedskimi pripomočki - v treh do štirih fazah, z trajanje vsakega do 6-12 mesecev...

Raziskovalna fazna terapija

Uvedba analoga natriuretičnega peptida tipa C je v kliničnih preskušanjih. Zgodnji rezultati so pokazali, da se zdravilo dobro prenaša in je pri otrocih z ahondroplazijo povečalo stopnjo rasti od izhodišča ( mesto preskušanja ). [36]Konjugirani natriuretični peptid tipa C je trenutno tudi v kliničnih preskušanjih ( сайт испытанийmesto preskušanja ).  [37]Drugi dejavniki vključujejo zaviranje tirozin kinaze [38], meklizin [39]in topni rekombinantni človeški vab FGFR3. [40]

V evropskem registru kliničnih preskušanj v ZDA in EU poiščite podatke o kliničnih preskušanjih za številne bolezni in stanja.

Preprečevanje

Edini preventivni ukrep je  prenatalna diagnoza prirojenih bolezni . [41], [42]

Napoved

Kako dolgo živijo ljudje z ahondroplazijo? Povprečna pričakovana življenjska doba je približno 10 let manjša.

Ker patološke spremembe v kostnem tkivu in sklepih omejujejo samooskrbo in gibanje, otroci s to diagnozo dobijo status invalidov. Dolgoročno ima večina bolnikov normalno prognozo, vendar s starostjo obstaja večje tveganje za bolezni srca. [43]