B-celični limfomi kože: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

B-celični limfomi kože predstavljajo približno 25 % vseh limfoproliferativnih procesov v tem organu in, kar je zelo pomembno, so primarni B-celični limfomi kože značilni po relativno ugodnem poteku v nasprotju z nodalnimi analogi. B-limfomi se razvijejo iz limfocitov serije B in večinoma odražajo citološke značilnosti plazemskih celic in zarodnih celic - centrocitov in centroblastov. To je posledica dejstva, da med razvojem B-limfocita iz matične celice potekata dve različni antigensko odvisni reakciji B-celic. V eni se transformirajo v imunoblaste - limfoplazmacitoidne celice - plazemske celice, kar določa reakcijo plazemskih celic. Druga je antigensko inducirajoča reakcija sistema B-celic, ki je skupna centralna reakcija, pri kateri se inducirajo centroblasti - centrociti - spominske celice (B2).

Klinične različice B-limfoma so raznolike. Hitrost rasti tumorja in njegova nagnjenost k metastazam sta neposredno odvisni od morfološkega tipa tumorja, zlasti od stopnje diferenciacije proliferirajočega limfocitnega klona.

Vzroki in patogeneza kožnih B-celičnih limfomov. Tako kot kožni T-celični limfomi tudi kožni B-celični limfomi (CBCL) nastanejo zaradi proliferacije nenormalnih B-limfocitov.

Pri VKL pride do hitro napredujoče lezije kože, bezgavk in notranjih organov. Infiltrat predstavljajo B-limfociti. Za razliko od T-limfocitov B-celice nimajo epidermotropizma in se zato nahajajo predvsem v retikularni plasti dermisa.

Simptomi B-celičnih limfomov kože. Glede na naravo in resnost kliničnega poteka ločimo tri vrste B-celičnih limfomov kože.

Prvi, nizkostopenjski maligni tip B-celičnega limfoma kože je značilen po relativno benignem poteku, pojavlja se v vseh starostnih skupinah, vendar ga pogosto najdemo pri starejših. Klinično sliko predstavljajo plaki in nodularni elementi.

Za nodularno obliko B-celičnega limfoma kože je značilen pojav enega ali več hemisferičnih bezgavk brez predhodne tvorbe madežev in plakov. Bezgavke so goste konsistence, premera do 3 cm ali več, imajo rumeno ali rjavkasto barvo, gladko površino in so pogosto prekrite s telangiektazijami. Pogosto se takšne bezgavke ne razgradijo, ampak se umaknejo, za seboj pustijo atrofijo in hiperpigmentacijo. Z napredovanjem procesa se njihova velikost močno poveča. Pri plakni obliki (primarna retikuloza kože) se proces začne s pojavom rjavih ali rumeno-rožnatih madežev, zaobljenih obrisov s folikularnim vzorcem. Madež se postopoma infiltrira in se spremeni v plake z drobno lamelarnim luščenjem. Pri izraziti infiltraciji kože obraza se lahko razvije facies leonine. Subjektivni občutki pri tej vrsti so pogosto odsotni.

Drugi, zmerno maligni tip B-celičnih kožnih limfomov se pojavlja kot Gottgronov retikulosarkom. Klinično je izpuščaj predstavljen z več velikimi gostimi bezgavkami s premerom 3-5 cm, temno rdeče ali vijolične barve, z rahlo izraženim luščenjem. Bolezen doseže svoj vrhunec 2-5 let po pojavu prvih manifestacij. Opažena je diseminacija bezgavk. Vzporedno opazimo prodiranje malignih celic v bezgavke in notranje organe.

Tretji, visokostopenjski tip malignosti B-celičnega limfoma kože je pogostejši pri ljudeh, starejših od 40 let, in je značilen po nastanku vozlišča (tumorja), ki se nahaja globoko v koži. Vozlišče ima premer 3-5 cm, modrikasto-vijolične barve in gosto konsistenco. Po 3-6 mesecih se proces razširi v obliki številnih vozlišč in opazimo najbolj izrazito malignost B-limfocitov. Opažena je adenopatija bezgavk in razpad tumorskih elementov. Trajanje bolezni je 1-2 leti. Subjektivni občutki se izražajo v obliki šibkega, občasnega srbenja, na prizadetih območjih ni bolečin.

Folikularni centralnocelični limfom (sin. folikularni limfom) je primarni limfom kože.

Klinično se folikularni centralnocelični limfom kaže kot posamezni, pogosteje večkratni bezgavki ali plaki na lasišču in trupu. Sčasoma se lahko elementi razjedijo.

Patomorfologija. V koži se v spodnjih delih dermisa nahaja gosta proliferacija, ki se širi v podkožno maščobno tkivo. Med proliferirajočimi celicami so vidne folikularne strukture s šibko izraženo ali odsotno plaščno cono. Jasno omejena marginalna cona je običajno odsotna. Folikli vsebujejo centrocite in centroblaste v različnih razmerjih. V interfolikularnih conah so skupki reaktivnih majhnih limfocitov, histiocitov z dodatkom določene količine eozinofilcev in plazemskih celic. Fenotip: tumorske celice kažejo pan-B antigene CD19, CD20, CD79a, v nekaterih variantah CD10. Protitelesa proti antigenu CD21 razkrivajo folikularne dendritične celice, kar omogoča diferenciacijo od limfocitoma. Odsotnost izražanja proteina BCL-2 na primarnih celicah B-limfoma iz folikularnih centralnih celic omogoča diferenciacijo od sistemskega limfoma te vrste, katerega celice imajo fenotip BCL-2+ kot posledico translokacije t(14;18).

Imunocitom. Drugi najpogostejši folikularni centralnocelični limfom, imunocitomi, so limfomi nizke stopnje.

Po klasifikaciji WHO - limfoplazmocitni limfom/imunocitom; po klasifikaciji EORTC - imunocitom/limfom marginalne cone.

Klinično se kožne lezije pri teh boleznih malo razlikujejo od tipičnih manifestacij B-limfoma: pojavijo se posamezni tumorji, običajno velike velikosti, modrikasto-rdeče barve, okrogle oblike, lokalizirani najpogosteje v spodnjih okončinah.

Patomorfologija. V dermisu se pojavljajo velikofokalni ali difuzni proliferati, ki se širijo v hipodermis in skupaj z limfociti vsebujejo določeno število plazmocitoidnih in plazemskih celic, majhno število imunoblastov in makrofagov. Limfoplazmocitoidne celice z redko, ostro bazofilno citoplazmo, ekscentrično nameščenim jedrom z grobo razpršenim kromatinom. V jedrih plazmocitoidnih ali plazemskih celic so pogosto lahko prisotni vključki PAS-+ v obliki globul (tako imenovana Dutcherjeva telesca). Imunocitokemično ustrezajo imunoglobulinom, predvsem IgM-k. Fenotip: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. Tumorske celice kažejo monoklonsko izražanje lahkih verig imunoglobulina IgM-k. Tumorska žarišča v sekundarnih kožnih lezijah so bolj razširjena in razpršena kot pri primarnem imunocitomu; histološko so za razliko od primarnih imunocitomov monotipske proliferirajoče celice limfoplazmocitoidne narave porazdeljene po celotnem infiltratu; V krvi sistemskih procesov se določijo povišane ravni imunoglobulinov (običajno IgM), paraproteinov in levkemije (v 30–40 % primerov), ki jih povzroča vstop limfoplazmacitoidnih celic iz prizadetih organov v periferno kri. Te celice imajo fenotipske markerje: CD20+, CD45RO+. Bolniki s sistemskim limfoplazmacitoidnim limfomom imajo pogosto avtoimunske bolezni: Sjögrenovo bolezen, trombocitopenijo, bulozno epidermolizo, kar je treba upoštevati tudi pri diferencialni diagnozi primarnih in sekundarnih procesov.

Plazmocitoma se razvije iz celic, ki spominjajo na plazemske celice različne zrelosti. V veliki večini primerov je povezan z mielomom. Ekstramedularni mielom kože (plazmocitoma) se za razliko od mieloma pojavi brez specifične okvare kostnega mozga, pa tudi drugih organov, ki so običajno vključeni v sistemski proces (vranica, bezgavke). Okvara kože pri ekstramedularnih mielomih se pojavi v 4 % primerov. Primarni plazmocitom kože je B-limfom z relativno ugodnim kliničnim potekom. V odsotnosti metastaz, ki vključujejo kostni mozeg, in hiperkalciemije pričakovana življenjska doba pri 40 % bolnikov doseže 10 let.

Klinično se na koži pojavijo posamezni ali večkratni temno rdeči vozlički z modrikastim odtenkom, ki so nagnjeni k razjedam. Tumor je sestavljen predvsem iz monomorfnih, tesno sosednjih kompleksov zrelih plazemskih celic. V citoplazmi so določeni PAS-pozitivni, diastazno odporni vključki, ki so še posebej opazni pod elektronsko mikroskopijo. Imunoblasti, plazmoblasti, limfociti so praviloma odsotni. Včasih so med tumorskimi celicami ali v stenah krvnih žil opažene amiloidne usedline. V številnih opazovanjih je bila opisana prisotnost psevdoangiomatoznih struktur, ki vsebujejo eritrocite v lakunam podobnih formacijah brez endotelijske obloge. Imunoglobulini so v citoplazmi plazmocitnih celic odkriti z metodo direktne imunofluorescence. Fenotipske značilnosti plazmocitoma: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. Genetske študije so pokazale prisotnost monoklonske prerazporeditve genov, ki kodirajo lahke in težke verige imunoglobulinov.

Limfom marginalne cone. Po klasifikaciji WHO - limfom marginalne cone B-celic; po klasifikaciji EORTC - imunocitom/limfom marginalne cone.

Limfom marginalne cone se razvije iz limfocitov s citološkimi, imunološkimi in genetskimi značilnostmi limfocitov v marginalni coni bezgavke. Je redek. Po svojih morfoloških lastnostih so celice marginalne cone tako podobne monocitoidnim celicam B, da sta K. Lennart in A. Feller (1992) uvrstila limfom marginalnih celic med monocitoidne limfome B celic.

Klinično se kožne manifestacije kažejo kot papularni, plakni ali nodularni elementi, običajno na okončinah ali trupu.

Patomorfologija. Celična proliferacija je lahko površinska ali globoka, difuzna ali nodularna. Epidermis je običajno nedotaknjen in od proliferacije ločen z ozkim pasom kolagenskih vlaken. Proliferacija vsebuje različne količine centrocitom podobnih celic, limfoplazmacitoidnih in plazemskih celic ter posameznih imunoblastov. Značilne značilnosti vključujejo prisotnost reaktivnih germinalnih centrov, ki vsebujejo makrofage, in kolonizacijo folikularnih struktur z neoplastičnimi celicami marginalne cone. V primeru visoke vsebnosti plazemskih celic je proces zelo težko razlikovati od imunocitoma. Fenotipske značilnosti marginalnoceličnega B-limfoma so naslednje: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. Monotipska ekspresija lahkih verig imunoglobulinov je določena v 40–65 % primerov. Pozitivna ekspresija bcl-2, razen v reaktivnih celicah germinalnih centrov. Pri nekaterih bolnikih je bil v tumorskih celicah odkrit genom HHV-8 ali Borrelia burgdorferi.

Limfom plaščnega območja predstavlja približno 4 % vseh B-limfomov in približno 1 % vseh kožnih limfomov. Domneva se, da tumor ne sestavljajo centrociti zarodnega središča, temveč subpopulacija celic CD5+ z značilnostmi plaščnih limfocitov. Praviloma je koža sekundarno prizadeta med razvojem sistemskega procesa. Verjetnost primarnega limfoma ostaja vprašljiva.

Klinične manifestacije v obliki plakov in vozličkov, najpogosteje na obrazu, zgornjih okončinah in trupu.

Patomorfologija. Razkrijejo se monomorfni skupki majhnih ali srednje velikih celic z nepravilno oblikovanimi jedri, včasih z zožitvami, fino razpršenim kromatinom in majhnim nukleolusom. Citoplazma celic praktično ni določena. Bazofilne celice centroblastnega in imunoblastnega tipa so redke. Politipske blastne celice (centroblasti in imunoblasti) lahko najdemo kot ostanke zarodnih središč. Med tumorskimi celicami so makrofagi, dendritične celice folikularnega središča, ki tvorijo redko celično mrežo, in plazmablasti - predhodniki reaktivnih plazemskih celic.

Fenotipske značilnosti plaščnoceličnega B-limfoma: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Diferenciacija s centroblastno-centrocitnim limfomom iz folikularnih centralnih celic je možna z genotipizacijo. Pri plaščnoceličnem limfomu pride do translokacije, ki jo spremlja preureditev lokusa bct-1. Pri folikularnem centralnoceličnem limfomu pride do translokacije t(l4;18) s preureditvijo lokusa bcl-2.

Difuzni velikocelični B-limfom. Po klasifikaciji WHO - difuzni velikocelični B-limfom; po klasifikaciji EORTC - difuzni velikocelični B-limfom spodnjih okončin.

Bolezen je lahko sistemska ali pa se razvije predvsem na koži. Skupina EORTC, ki v imenu posebej določa lokalizacijo, potrjuje dejstvo agresivnejšega poteka tega procesa na spodnjih okončinah, čeprav je takšna utemeljitev za izolacijo kot samostojne nozološke oblike sporna.

Klinično - izpuščaji v obliki plakov ali vozličkov z nagnjenostjo k razjedanju.

Patomorfologija. V dermisu je prisotna difuzna proliferacija s širjenjem v podkožno maščobno tkivo, ki jo sestavljajo veliki limfociti imunoblastnega in centroblastnega tipa. Med njimi so velike celice z večrežnjevitimi, erodiranimi jedri, anaplastične celice. Mitotična aktivnost je visoka. Fenotip: tumorske celice običajno izražajo antigene CD20, CD79a in lahke verige imunoglobulinov. Pri agresivnih oblikah bolezni, lokaliziranih na spodnjih okončinah, je prisotna ekspresija proteina BCL-2. Genetsko je določena preureditev genov JH. Pri nekaterih bolnikih so odkrili translokacijo t(8;l4).

Intravaskularni B-celični limfom. Zastarelo ime je "maligna angioendoteliomatoza". Pri tej vrsti limfoma se klonski limfociti razmnožujejo znotraj žil. Primarne kožne lezije so izjemno redke in so običajno kombinirane s tumorji notranjih organov in osrednjega živčnega sistema. Klinično so spremembe podobne tistim pri panikulitisu. Na koži trupa in okončin se lahko pojavijo plaki in nodularni elementi.

Patomorfologija. V dermisu je prisotno povečano število žil s proliferacijo atipičnih limfoidnih celic, včasih s popolno okluzijo lumna in rekanalizacijo. Fenotip: tumorske celice izražajo CD20, CD79a in skupni levkocitni antigen (LCA). Endotelijski celični markerji - faktor VIII in CD31 - jasno razlikujejo endotelijsko oblogo in intravaskularno proliferacijo tumorja. Genetsko je v večini primerov registrirana monoklonska preureditev genov Jh.

B-celični limfoblastni limfom se razvije iz predhodnikov B-limfocitov (limfoblastov) in je značilen po izjemno agresivnem poteku. Primarne kožne lezije se skoraj nikoli ne pojavijo.

Klinično je značilen pojav več plak-nodularnih elementov na koži glave in vratu, predvsem pri mladih.

Patomorfologija. V dermisu je ugotovljena difuzna proliferacija srednje velikih limfocitov z okroglimi ali fižolastimi jedri, fino razpršenim kromatinom in redko citoplazmo. Mitotična aktivnost je visoka. Poleg skupine limfocitnih celic je prisotno tudi veliko število makrofagov. Fenotip: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Genetsko so zaznane monoklonske prerazporeditve genov JH in kromosomske nepravilnosti: t(l;19), t(9;22), l lql3.

B-celični limfom, bogat s celicami T. Za to vrsto limfoma je značilna prisotnost v proliferaciji, poleg klonskih celic B, tudi velikega števila reaktivnih limfocitov T, ki izkrivljajo pravo naravo procesa. Najpogosteje je bolezen sistemske narave, izjema so primarne kožne lezije, čeprav je potek slednjih ugodnejši.

Klinično se na koži obraza in trupa pojavijo papulo-plačni in nodularni elementi, ki včasih posnemajo nodozni eritem.

Patomorfologija. Difuzna proliferacija v dermisu je sestavljena predvsem iz majhnih limfocitov, med katerimi so tudi velike blastne oblike. Z rutinskimi barvanji je nemogoče prepoznati B-celično naravo procesa. Fenotip: tumorske celice kažejo izražanje antigenov CD20 in CD79a. Reaktivni limfociti so T-pomožni limfociti CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Genetsko je bila odkrita monoklonska preureditev genov JH, kar potrjuje prisotnost tumorskega klona B-limfocitov.

Histopatologija. Histološko pri B-celičnih limfomih kože infiltrati razkrivajo predvsem B-limfocite različnih stopenj malignosti. Pri plakovskih B-celičnih limfomih kože poleg limfocitov najdemo tudi veliko histiocitov in fibroblastov ter majhno število limfoblastov, medtem ko pri B-celičnih limfomih kože z visoko stopnjo malignosti proliferat sestavljajo predvsem imunoblasti.

Zdravljenje B-celičnih limfomov kože. Zdravljenje je odvisno od stopnje malignosti. Pri plakovni obliki B-celičnih limfomov kože je najučinkovitejša terapija z elektronskim žarkom s skupnimi fokalnimi odmerki 30-40 g. V primeru zmerne in visoke stopnje malignosti se uporablja polikemoterapija - CVP-ciklofosfamid, adriomicin, vinkristin in prednizolon ali CVP-ciklofosfamid, vinkristin in prednizolon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]