Hepatitis G

Virusni hepatitis G je virusna okužba s parenteralnim mehanizmom prenosa, ki se pojavlja v asimptomatski obliki.

Koda MKB-10

Ni šifrirano.

Epidemiologija hepatitisa G

Epidemiološki podatki in klinična opazovanja kažejo, da je virusni hepatitis G okužba s parenteralnim mehanizmom prenosa povzročitelja. Zdaj je ugotovljeno, da se HGV RNA pogosto odkrije pri posameznikih, ki so bili podvrženi transfuziji krvi in parenteralnim posegom (odkrita pri 20,8 % pregledanih). HGV RNA se redko odkrije pri prostovoljnih darovalcih (1,3 %), veliko pogosteje pa pri tistih, ki redno darujejo kri (12,9 %). V tem primeru se povzročitelj prenaša s krvjo ali njenimi produkti. Pri testiranju komercialne plazme za pripravo krvnih produktov, odvzetih v različnih državah, je bila HGV RNA odkrita v 7–40 % vzorcev plazme.

Tovorna vozila s težkimi gospodarskimi vozili so razširjena brez pomembnih starostnih ali spolnih razlik: v Nemčiji - 2-4,7 % prebivalstva, v Rusiji - 3,3-8, v Franciji - 2-4,2, v Italiji - 1,5, v Španiji - 3, na Nizozemskem - 0,1-1,5, na Japonskem - 0,9, v Izraelu - 5, v Južni Afriki - 20, v ZDA - 1,5-2 %.

Virus se prenaša izključno parenteralno. Zaznavnost HGV RNA je povezana s transfuzijami krvi in bogato parenteralno anamnezo. Pri intravenskih odvisnikih od drog se virus odkrije v 24 % primerov. Pri bolnikih na hemodializi se pogostost odkrivanja virusa giblje od 3,2 do 20 %. Pri prostovoljnih krvodajalcih v Združenih državah Amerike je delež okužbe s HGV od 1 do 2 %, kar velja za zelo visok delež. Na primer, odkrivanje HBV in HCV v ameriški populaciji je bistveno nižje. Po podatkih domačih raziskovalcev se virus hepatitisa G pri krvodajalcih odkrije s pogostostjo 3,2–4 %, pri bolnikih na hemodializi – pri 28 %, pri somatskih bolnikih – pri 16,7 %, pri bolnikih z okužbo s HCV – pri 24,2 %, pri bolnikih s hemofilijo – v 28 % primerov.

Obstajajo dokazi o obstoju spolnih in vertikalnih poti prenosa okužbe. Po podatkih C. Trepa in sodelavcev (1997) je pogostost HG viremije v Franciji med tistimi, ki trpijo za spolno prenosljivimi boleznimi (sifilis, okužba z virusom HIV, klamidija), 20, 19 oziroma 12 %, kar se je izkazalo za višje kot v populaciji kot celoti. K. Stark in sodelavci (1996) navajajo podatke, da je pogostost odkrivanja HGV RNA pri homoseksualcih in biseksualcih, ki ne jemljejo drog, v Nemčiji 11 %, kar je višje kot v populaciji kot celoti; hkrati je bila pogostost odkrivanja HGV RNA višja pri ljudeh z večjim številom spolnih partnerjev. Obstoj vertikalne poti prenosa HGV trenutno preučujejo. Podatki iz literature kažejo, da se pri otrocih, rojenih HGV-pozitivnim materam, HGV RNA odkrije v 33,3–56 % primerov, prenos virusa pa ni odvisen od titra HGV RNA v krvnem serumu matere. Hkrati so bili otroci, rojeni kot posledica operativnega poroda (carski rez), HGV RNA negativni, nekateri otroci, rojeni po naravni poti, ki so bili v prvih dneh in tednih življenja HGV RNA negativni, pa so kasneje postali HGV RNA pozitivni. Poleg tega HGV v popkovnični krvi ni bil zaznan. Vse to kaže na večjo verjetnost intranatalne in postnatalne okužbe.

Izvedena je bila študija krvne plazme in seruma bolnikov z različnimi boleznimi jeter (akutni in kronični hepatitis, avtoimunski hepatitis, primarna biliarna ciroza, hepatocelularni karcinom itd.) iz različnih delov sveta.

Skoraj vse bolezni jeter so bile povezane s primeri viremije HG. RNA HGV je bila najpogosteje odkrita pri bolnikih s kroničnim hepatitisom CHC (pri 18 od 96 bolnikov iz Evrope); manj pogosto pri bolnikih s kroničnim hepatitisom "niti A, niti B, niti C".

(pri 6 od 48 bolnikov iz Južne Amerike, pri 9 od 110 iz Evrope), pa tudi pri bolnikih z avtoimunskim (pri 5 od 53 bolnikov iz Evrope) in alkoholnim hepatitisom (5 od 49 bolnikov iz Evrope).

Po podatkih ruskih zdravnikov se HGV RNA v krvnem serumu bolnikov s kroničnimi boleznimi jeter odkrije z zelo visoko frekvenco (26,8 % primerov).

Med bolniki s CHB so bili identificirani posamezniki s sočasno viremijo HGV, vendar je bila takšna kombinacija bistveno manj pogosta kot kombinirana kronična okužba s HCV in okužba s HGV.

Po odkritju HCV so zelo zanimivi rezultati testiranja na RNA HCV v skupinah s tveganjem za parenteralno okužbo, pa tudi pri prostovoljnih darovalcih.

Pogostost HG viremije pri bolnikih z visokim tveganjem za parenteralno okužbo in pri prostovoljnih darovalcih (linnen J. et al., 1996)

Kontingent pregledanih	Regija	Število anketiranih oseb	Stopnja odkrivanja težkih tovornih vozil
			Skupaj težka tovorna vozila	Samo težka tovorna vozila	HGV + HBV	HGV + HCV	HBV + HCV
Skupine bolnikov z visokim tveganjem za parenteralno okužbo
Hemofiliki	Evropa	49	9	0	0	8	1
Bolniki z anemijo	Evropa	100	18	11	1	6	0
Odvisniki od drog	Evropa	60	20	6	1	11	2
Prostovoljni darovalci
Krvodajalci	ZDA	779	13	13	0	0	0
Krvodarji, izključeni iz darovanja sveže krvi (ALT>45 VI U/ml)	ZDA	214	5	4	0	0	1
Krvodarji, ki jim ni dovoljeno darovati krvi za zamrzovanje (ALT > 45 ie/ml)	ZDA	495	6	4	0	1	1

Kot je razvidno iz predstavljenih podatkov, se HG viremija odkrije s približno enako pogostostjo pri hemofilikih (9 od 49) in bolnikih z anemijo (18 od 100), ki prejemajo večkratne transfuzije krvi.

Med odvisniki od drog ima vsak tretji okužbo s HGV. Poleg tega je v vseh rizičnih skupinah precejšnje število bolnikov z mešano okužbo, ki jo povzročata dva, včasih celo trije hepatotropni virusi. Najpogostejša kombinacija je v obliki okužbe z HCV in HGV.

Rezultati presejanja krvi darovalcev so zanimivi. Prostovoljne darovalce bi lahko razdelili v dve kategoriji. V prvo kategorijo so bili darovalci, ki so veljali za zdrave in so njihovo kri uporabili za transfuzije. V drugo kategorijo so bili vpisani drugi darovalci, katerih serum je kazal povečano aktivnost ALT (več kot 45 U/l), zato so bili izključeni iz darovanja krvi.

Kot rezultat testiranja je bilo ugotovljeno, da je imelo med 779 darovalci prve kategorije 13 (1,7 %) pozitivni krvni serum na HGV RNA.

Hkrati so bili med darovalci druge kategorije (709 oseb) s približno enako pogostostjo - 1,5 % primerov (11 oseb) odkriti serumi s prisotnostjo HGV RNA.

Posledično je bil med darovalci z normalno in povišano aktivnostjo transaminaz v krvnem serumu delež ljudi s HG viremijo, ki so sposobni prenesti virus hepatitisa G na prejemnike med transfuzijo krvi, enak.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Vzroki za hepatitis G

Virus hepatitisa G (HGV GBV-C) spada v družino flavivirusov. Odkrili so ga leta 1995 v krvi kirurga, ki je imel akutni virusni hepatitis neznane etiologije. Njegov genom je sestavljen iz enoverižne RNK: strukturni geni se nahajajo na enem koncu (regija 5), nestrukturni geni pa na drugem (regija 3). Dolžina RNK HGV se giblje od 9103 do 9392 nukleotidov. Za razliko od RNK HCV HGV nima hipervariabilne regije, ki bi bila odgovorna za raznolikost genotipov. Lahko obstajajo trije genotipi in več podtipov virusa.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Patogeneza hepatitisa G

Patobiološke značilnosti perzistiranja HGV pri ljudeh še niso bile raziskane, kar je posledica njegove nedavne identifikacije, nizke incidence virusnega hepatitisa G in pogoste sočasne okužbe z virusnim hepatitisom B, virusnim hepatitisom C in virusnim hepatitisom D. Mesto replikacije virusa v telesu še ni bilo ugotovljeno, čeprav je bila HGV RNA odkrita v limfocitih periferne krvi, vključno z njeno trenutno odsotnostjo v serumu. V zadnjih letih je bilo dokazano, da pri bolnikih z okužbo z virusom HIV izginotje HGV med zdravljenjem z interferonom za kronični hepatitis C vodi do zmanjšanja pričakovane življenjske dobe in zgodnejše smrti v fazi aidsa. Analiza umrljivosti bolnikov, okuženih z virusom HIV, v tej fazi bolezni je zanesljivo pokazala višjo umrljivost med bolniki, ki niso imeli virusa HGV, in zlasti med tistimi, ki so ta virus izgubili v obdobju opazovanja. Domneva se, da virus G blokira dostop patogena HIV do celice. Domnevni substrat (beljakovina CCR5) in mehanizem blokiranja nista bila ugotovljena.

Pomemben vidik problema so dokazi o sposobnosti HGV, da povzroči akutni hepatitis in izzove kronični hepatitis. Glede na odkritje tega povzročitelja pri bolnikih z akutno in kronično okvaro jeter s seronegativnostjo za druge viruse hepatitisa lahko domnevamo, da ima virus hepatitisa G takšno sposobnost. Vendar pa še ni jasnih dokazov, razpoložljivi posredni podatki pa so protislovni.

Znano je, da virus po parenteralnem vnosu v telo kroži v krvi. RNA HGV se začne zaznavati v krvnem serumu 1 teden po transfuziji okuženih komponent krvi. Trajanje viremije ustreza najdaljšemu obdobju opazovanja - 16 let. Več kot 9-letne preiskave bolnikov s persistentno okužbo s HGV so pokazale, da so opaženi tako visoki (do 107/ppm) kot nizki (do 102/ml) titri RNA, medtem ko lahko titri ostanejo v obdobju študije konstantni ali pa so opažena njihova velika nihanja (do šestih velikostnih razredov), pa tudi periodično izginotje RNA HGV v vzorcih seruma.

V jetrnem tkivu so odkrili RNA HGV (Kobayashi M. et al., 1998). Vendar se je izkazalo, da pri vsakem primeru potrjene viremije HG ni bila v jetrih odkrita RNA HGV. Vendar pa je v literaturi o tem izjemno pomembnem vprašanju zelo malo informacij. Študije in vitro so pokazale, da se virus cepi na kulture hepatocitov in celic hepatoma ter se ne replicira na kulturah celic limfoma. Eksperimentalna okužba primatov s HGV pri šimpanzih ne povzroča poškodb jeter, medtem ko so pri marmozetkah odkrili intralobularne nekrotično-vnetne spremembe in vnetno infiltracijo prizadetih traktov.

Iz virusa HG, gojenega na celicah CHO, je bil izoliran in delno prečiščen protein E2, na podlagi katerega je bil pripravljen ELISA test za odkrivanje protiteles proti HGV-anti-E2 v krvnem serumu. Študije so pokazale, da se anti-E2 pojavi v krvnem serumu bolnikov po izginotju HGV RNA iz njihovega krvnega seruma in okrevanju po hepatitisu te etiologije.

Protitelesa proti virusu hepatitisa G so protitelesa proti površinskemu glikoproteinu E2 razreda IgG virusa hepatitisa G in so trenutno označena kot anti-E2 HGV. V krvi jih je mogoče zaznati relativno kratek čas sočasno z HCV RNA, nato pa RNA HGV izgine in v krvnem serumu se identificirajo le še anti-E2 HGV. Zato anti-E2 HGV služi kot označevalec okrevanja telesa po virusu hepatitisa G.

Simptomi hepatitisa G

Do danes so bili opisani primeri akutnega virusnega hepatitisa C. Bolezen se pojavlja tako s povečano aktivnostjo aminotransferaze in posledičnim odkrivanjem HGV RNA v krvnem serumu bolnikov kot tudi v asimptomatski obliki. Verjetno se ta patologija lahko pojavi tudi v obliki fulminantnega hepatitisa, saj približno polovice primerov te nozologije ni mogoče pripisati niti virusnemu hepatitisu A niti virusnemu hepatitisu E. Vendar pa je vloga virusa hepatitisa G pri razvoju fulminantne oblike okužbe sporna in ni natančno ugotovljena.

Akutni hepatitis G je lahko nagnjen k kronični obliki. Pogostost odkrivanja HGV RNA pri bolnikih s kriptogenim kroničnim virusnim hepatitisom je 2–9 %. V Zahodni Afriki so te številke še višje. Treba je opozoriti, da je ta patogen najpogosteje sočasno okužen z virusi B, C in D, zlasti pri bolnikih s tveganjem (parenteralni, spolni prenos). Njegova prisotnost pri bolnikih z drugimi kroničnimi hepatitisi ne vpliva na simptome in resnost poteka, izid bolezni, vključno z rezultati protivirusnega zdravljenja.

Kljub zgornjim podatkom je vloga HGV pri razvoju klinično pomembnih in izrazitih oblik hepatitisa še vedno sporna in vprašljiva. Normalna aktivnost ALT in odsotnost drugih znakov hepatitisa pri ljudeh, okuženih z virusom, to še enkrat dokazujeta. Visoka pogostost odkrivanja HGV pri bolnikih s hepatocelularnim karcinomom je očitno povezana s pogostostjo sočasne okužbe s HCV.

Glede na rezultate epidemioloških študij, čeprav še vedno omejenih, lahko trdimo, da je odkrivanje okužbe s HGV povezano s širokim spektrom jetrnih lezij: od akutnega cikličnega hepatitisa in kroničnih oblik do asimptomatskega nosilstva.

Raziskava H. Alterja in sodelavcev (1997) je pokazala, da približno 15 % prejemnikov krvi, okuženih s HGV, nima kliničnih in biokemijskih znakov hepatitisa.

Po navedbah istih raziskovalcev je bilo v nekaterih ugotovljenih primerih hepatitisa, ko je bil v krvnem serumu identificiran le HGV in drugi znani hepatotropni virusi niso bili odkriti, povečanje aktivnosti ALT neznatno in praktično ni bilo povezave med ravnjo zaznavne HGV RNA in vrednostmi ALT.

Vendar pa druge študije (Kobavashi M in sod., 1998, Kleitmian S., 2002) kažejo jasno povezavo med odkrivanjem HGV RNA in kliničnimi ter biokemičnimi manifestacijami akutnega hepatitisa.

V literaturi so navedeni posamezni opisi primerov akutnega hepatitisa G. Tako je v publikaciji J. Lumen et al. (1996) nazorno predstavljen primer razvoja hepatitisa G po transfuziji pri bolniku, ki je bil operiran s transfuzijo krvi.

Štiri tedne po operaciji se je pri pacientu povečala aktivnost ALT, ki je 12 tednov po operaciji dosegla vrh 170 U/ml (normalno 45 U/ml). Po enem mesecu se je aktivnost transaminaz vrnila v normalno stanje in ostala enaka v naslednjih 17 mesecih opazovanja in pozneje. Rezultati seroloških študij za viruse hepatitisa A in B.

C so bili negativni, medtem ko je bila v času povečanja aktivnosti ALT in nato ob ozadju njene normalizacije v bolnikovem krvnem serumu z metodo PCR odkrita HGV RNA. Negativni rezultati za HGV so bili zabeleženi ob vztrajno normalnih kazalnikih aktivnosti ALT med 62. in 84. tednom opazovanja (11 mesecev po zmanjšanju aktivnosti ALT).

Retrospektivna študija donorske serumske transfuzije temu pacientu je pokazala prisotnost HGV RNA.

Pri presejanju krvnih serumov 38 bolnikov s sporadičnim hepatitisom ne-A in ne-E iz 4 ameriških zveznih držav (za obdobje 1985–1993) je bila HGV RNA odkrita pri 5 (13 %), pri 107 bolnikih z akutnim hepatitisom C pa pri 19 (18 %). Primerjava klinične slike hepatitisa G kot monoinfekcije s sliko sočasne okužbe, ki jo povzročata virusa hepatitisa C in G, ni pokazala razlik med njima (Alter M. in et al., 1997). Tudi druge študije niso pokazale pomembnega vpliva okužbe z virusom HG na potek virusnega hepatitisa A, B in C v kombinaciji.

Hkrati se virus hepatitisa G bistveno pogosteje odkrije v krvi bolnikov s hepatitisom B ali C (akutni in kronični). Tako je bil HGV-pozitiven 1 od 39 (2,6 %) bolnikov z akutnim hepatitisom B, 4 od 80 (5 %) bolnikov s kroničnim hepatitisom B, 5 od 57 (18,8 %) bolnikov s kroničnim hepatitisom C in 1 od 6 otrok s kroničnim hepatitisom B+-C.

Diagnoza hepatitisa G

Akutni ali kronični virusni hepatitis C se diagnosticira po izključitvi drugih etioloških vzrokov hepatitisa. HGV se trenutno odkriva z reverzno transkripcijsko PCR amplifikacijo. Dve podjetji, Boehring Mannheim Gmbh in ABBOTT, proizvajata testne sisteme za odkrivanje HGV RNA, vendar so priporočljivi le za znanstvene raziskave. Številni laboratoriji, vključno s tistimi v Rusiji, uporabljajo lastne sisteme. Z njimi je mogoče odkriti neskladja v rezultatih testov krvnega seruma za HGV RNA. Razvit je bil encimsko-imunološki test, ki lahko odkrije prisotnost protiteles razreda IgG proti HGV proti proteinu E2 v serumu, ki je lahko glavna tarča humoralnega odziva. Poskusi ustvarjanja testnega sistema za odkrivanje protiteles razreda IgM proti E2 so bili doslej neuspešni. Študije so pokazale, da se anti-E2 odkrije, če v krvnem serumu ni HGV RNA. Ugotovljena je bila nizka pogostost odkrivanja anti-E2 pri krvodajalcih (3–8 %), veliko višja pri darovalcih plazme (34 %), najvišja pogostost pa je opažena pri odvisnikih od drog (85,2 %). Predloženi podatki kažejo na visoko pogostost spontanega okrevanja po tej okužbi.

Specifična diagnostika okužbe z virusom HG temelji na odkrivanju RNK HGV v krvnem serumu z uporabo PCR. Primerji, ki se uporabljajo za PCR, so specifični za regije 5NCR, NS3 nNS5a virusnega genoma kot najbolj konzervativni. Primerje za PCR na HGV proizvajata Abbott (ZDA) in Boerhmger Mannheim (Nemčija). Med domačimi podjetji primerje za PCR na HGV proizvajajo Amplisens (Center za epidemiologijo) in številna druga.

Druga metoda za diagnosticiranje okužbe s HGV je test za odkrivanje protiteles proti površinskemu glikoproteinu E2 HGV. Na podlagi testa ELISA so bili ustvarjeni testni sistemi za odkrivanje anti-E2 HGV, na primer testni sistem podjetja Abbott (ZDA).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diferencialna diagnostika

Ker ni prepričljivih podatkov o morebitni vlogi HGV pri razvoju klinično pomembnih oblik hepatitisa pri ljudeh, ostajajo vprašanja diferencialne diagnoze odprta, diagnostična vrednost odkrivanja HGV RNA pa še vedno ni jasna.

[ 23 ], [ 24 ]

Zdravljenje hepatitisa G

Ko se odkrije akutna faza virusnega hepatitisa C, je treba sprejeti enake terapevtske ukrepe kot pri akutnih okužbah z virusom HBV in HCV. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B in kroničnim hepatitisom C, ki so bili sočasno okuženi s HGV, je bila med zdravljenjem z interferonom ugotovljena občutljivost patogena na to zdravilo in na ribavirin. Do konca zdravljenja pri 17–20 % tistih, ki so bili zdravljeni z interferonom, v krvi niso odkrili HGV RNA. Pozitiven odziv je bil povezan z nizko ravnjo RNA v krvnem serumu pred začetkom zdravljenja. Kljub pridobljenim podatkom režim zdravljenja kroničnega virusnega hepatitisa C še ni bil razvit.