Kriptokokni meningitis

Vnetje možganskih ovojnic lahko povzročijo ne le bakterije, virusi in protisti, temveč tudi glivične okužbe. Kriptokokni meningitis povzročajo inkapsulirane kvasovke Cryptococcus neoformans, ki so oportunistični patogeni pri ljudeh. [ 1 ] Bolezen je dobila ime Busse-Buschkejeva bolezen zaradi prvega opisa Otta Busseja in Abrahama Buschkeja leta 1894. [ 2 ]

Po ICD-10 je koda bolezni G02.1 (v poglavju o vnetnih boleznih osrednjega živčnega sistema) in tudi B45.1 v poglavju o mikozah (torej glivičnih boleznih).

Epidemiologija

Osem od desetih primerov kriptokoknega meningitisa se pojavi pri ljudeh, okuženih z virusom HIV/AIDS.

Glede na podatke, objavljene v reviji The Lancet Infectious Diseases spomladi 2017, gliva vsako leto povzroči približno 220.000 primerov kriptokoknega meningitisa med ljudmi z virusom HIV ali aidsom, več kot 180.000 pa jih umre. Večina primerov kriptokoknega meningitisa se pojavi v podsaharski Afriki.

Po statističnih podatkih SZO je bilo leta 2017 v Afriki registriranih 165,8 tisoč primerov kriptokoknega meningitisa, v azijskih državah 43,2 tisoč, v Severni in Južni Ameriki 9,7 tisoč ter v evropskih državah 4,4 tisoč primerov bolezni.

Vzroki kriptokokni meningitis

Vzroki za to vrsto meningitisa so okužba z glivo Cryptococcus neoformans (razred Tremellomycetes, rod Filobasidiella), ki živi v okolju: v zemlji (vključno s prahom), na gnijočem lesu, v iztrebkih ptic (golobov) in netopirjev itd. Okužba se pojavi po zraku - z vdihavanjem aerosolnih bazidiospor glive, čeprav pri večini ljudi z zadostno imunostjo do razvoja bolezni C. neoformans ne vodi in ostaja fakultativni znotrajcelični oportunistični mikroorganizem (ki ne more okužiti drugih ljudi). Preberite tudi - Kriptokoki - povzročitelji kriptokokoze [ 3 ]

Kriptokokni meningitis se praviloma razvije pri posameznikih, okuženih z virusom HIV (v stadiju IVB) – kot sekundarna okužba, pa tudi pri ljudeh s slabo delujočim imunskim sistemom pri drugih boleznih, ki jih spremlja dolgotrajna imunosupresija. [ 4 ]

Kriptokokni meningitis velja za možgansko ali zunajpljučno obliko kriptokokoze, ki se razvije po hematogeni diseminaciji C. neoformans iz dihalnih poti in pljuč v možgane in hrbtenjačo.[ 5 ]

Dejavniki tveganja

Dejavniki, ki povečajo tveganje za razvoj kriptokoknega meningitisa, vključujejo:

• neonatalno obdobje (obdobje novorojenčka) in nedonošenost dojenčkov;
• oslabitev imunskega sistema pri onkoloških boleznih (vključno z levkemijo, multiplim melanomom, limfosarkomom), pri bolnikih z okužbo z virusom HIV in aidsom;
• sladkorna bolezen;
• virusni hepatitis in druge bolezni imunskih kompleksov;
• srpastocelična anemija;
• kemoterapija ob prisotnosti onkološke diagnoze;
• prekoračitev dovoljene ravni ionizirajočega sevanja;
• dolgi tečaji zdravljenja z antibiotiki ali steroidi;
• namestitev intravaskularnih katetrov in shuntov;
• presaditev kostnega mozga ali notranjih organov.

Patogeneza

Kriptokoki, zaščiteni pred človeškimi imunskimi celicami s polisaharidno kapsulo (ki zavira fagocitozo), izločajo proteaze, ureazo, fosfolipazo in nukleazo – encime, ki lahko uničijo gostiteljske celice. [ 6 ]

Patogeneza kriptokokoze pa je v tem, da ti encimi poškodujejo celice z liziranjem membran, spreminjanjem molekul, motenjem delovanja celičnih organelov in spreminjanjem citoskeleta. [ 7 ]

Glivične serinske proteaze uničujejo peptidne vezi celičnih beljakovin, cepijo imunoglobuline in beljakovine imunskih efektorskih celic, replikacija C. neoformans pa poteka znotraj mononuklearnih fagocitov (makrofagov), kar olajša njihovo širjenje. [ 8 ]

Poleg tega kriptokoki s prehodom skozi endotelijske celice in prenašanjem znotraj okuženih makrofagov porušijo celovitost krvno-možganske pregrade (KMP). Gliva se širi po krvnem obtoku v cerebrospinalno tekočino in nato v mehke možganske membrane, kjer v možganskem tkivu tvori »kolonije« glivičnih celic v obliki želatinastih psevdocist. [ 9 ]

Simptomi kriptokokni meningitis

Prvi znaki kriptokoknega meningitisa so vročina (temperatura se dvigne na +38,5-39°C) in hudi glavoboli.

Klinični simptomi vključujejo tudi slabost in bruhanje, epileptične napade, okorelost vratu, povečano občutljivost oči na svetlobo ter motnje zavesti in vedenja. [ 10 ]

Kot ugotavljajo strokovnjaki, je razvoj meningealnega sindroma počasnejši kot pri bakterijski okužbi možganskih ovojnic.

Zapleti in posledice

Zapleti in posledice glivičnega meningitisa, ki ga povzroča kriptokok, so:

• znatno povečanje intrakranialnega tlaka;
• izolirana poškodba možganskih živcev s parezo/paralizo obraznega živca in atrofičnimi spremembami vidnega živca (kar vodi do oftalmoloških težav);
• širjenje vnetnega procesa na tkiva podkorteksa in možganskih hemisfer - kriptokokni meningoencefalitis;
• razvoj možganskega abscesa (kriptokokoma);
• izliv v subduralni prostor (pod dura mater možganov);
• poškodba hrbtenjače;
• duševne spremembe in zmanjšane kognitivne funkcije.

Diagnostika kriptokokni meningitis

Poleg anamneze in fizičnega pregleda diagnoza okužbe s C. neoformans pri meningitisu nujno vključuje krvne preiskave: splošne klinične in biokemijske, analizo krvnega seruma za protitelesa proti beljakovinam C. neoformans in hemokulturo.

Izvede se lumbalna punkcija inanaliza cerebrospinalne tekočine na antigen ter bakterioskopska analiza (bakterijska kultura) cerebrospinalne tekočine. [ 11 ]

Instrumentalna diagnostika se izvaja z rentgenskim slikanjem prsnega koša in slikanjem možganov z magnetno resonanco.

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza vključuje meningitis in meningoencefalitis bakterijske in virusne etiologije, poškodbe možganov z glivami Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis ali amebami (vključno z Naegleria fowleri).

Zdravljenje kriptokokni meningitis

Etiološko zdravljenje je namenjeno izkoreninjenju kriptokokov, za kar se uporabljajo protiglivična zdravila.

Režim zdravljenja vključuje intravensko dajanje (kapalno, preko centralnega venskega katetra ali s peritonealno infuzijo) polienskega protiglivičnega antibiotika amfotericina B (Amphocil) v kombinaciji s protiglivičnim zdravilom flucitozinom (5-fluorocitozin) ali flukonazolom, ki ima fungicidni in fungistatični učinek. Odmerek teh zdravil se izračuna glede na bolnikovo telesno težo.

Stalno spremljanje bolnikovega stanja je potrebno, saj ima amfotericin B toksičen učinek na ledvice, stranski učinki flucitozina pa lahko vključujejo zaviranje hematopoetske funkcije kostnega mozga, zastoj dihanja ali srca, razvoj kožnih lezij v obliki epidermalne nekrolize itd.

Glede na priporočila, objavljena v posodobitvi IDSA (Infectious Diseases Society of America) iz leta 2010, se zdravljenje ni spremenilo deset let. Protiglivično zdravljenje prve izbire temelji na indukciji, konsolidaciji in vzdrževanju naslednjih treh vrst bolnikov: [ 12 ]

Bolezni, povezane z virusom HIV

• Indukcijska terapija
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7–1,0 mg/kg/dan) + flucitozin (100 mg/kg/dan peroralno) 2 tedna (dokaz A1)
  • Liposomski amfotericin B (3–4 mg/kg/dan) ali lipidni kompleks amfotericin B (5 mg/kg/dan; spremljanje delovanja ledvic) + flucitozin (100 mg/kg/dan) 2 tedna (dokaz B2)
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7 do 1,0 mg/kg/dan) ali liposomski amfotericin B (3 do 4 mg/kg/dan) ali lipidni kompleks amfotericina B (5 mg/kg/dan, za bolnike, ki ne prenašajo flucitozina) 4 do 6 tednov (dokaz B2)
• Alternative indukcijski terapiji
• Amfotericin B deoksiholat + flukonazol (dokaz B1)
• Flukonazol + flucitozin (dokaz B2)
• Flukonazol (dokaz B2)
• Itrakonazol (dokaz C2)
• Flukonazol (400 mg/dan) 8 tednov (podatki A1)
• Flukonazol (200 mg/dan) 1 leto ali več (dokaz A1)
• Itrakonazol (400 mg/dan) 1 leto ali več (dokaz C1)
• Amfotericin B deoksiholat (1 mg/kg/teden) 1 leto ali več (dokaz C1)
• Konsolidacijska terapija
• Podporna terapija
• Alternative vzdrževalni terapiji

Bolezni, povezane s presaditvijo

• Indukcijska terapija
  • Liposomski amfotericin B (3–4 mg/kg/dan) ali lipidni kompleks amfotericin B (5 mg/kg/dan) + flucitozin (100 mg/kg/dan) 2 tedna (dokaz B3)
• Alternative indukcijski terapiji
• Liposomski amfotericin B (6 mg/kg/dan) ali lipidni kompleks amfotericin B (5 mg/kg/dan) 4–6 tednov (dokaz B3)
• Amfotericin B deoksiholat (0,7 mg/kg/dan) 4–6 tednov (dokaz B3)
• Flukonazol (400 do 800 mg/dan) 8 tednov (dokaz B3)
• Flukonazol (200 do 400 mg/dan) od 6 mesecev do 1 leta (dokaz B3)
• Konsolidacijska terapija
• Podporna terapija

Bolezni, ki niso povezane z virusom HIV/presaditvijo

• Indukcijska terapija
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7 do 1,0 mg/kg/dan) + flucitozin (100 mg/kg/dan) 4 tedne ali več (dokaz B2)
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7–1,0 mg/kg/dan) 6 tednov (dokaz B2)
  • Liposomski amfotericin B (3–4 mg/kg/dan) ali lipidni kompleks amfotericin B (5 mg/kg/dan) v kombinaciji s flucitozinom, 4 tedne (dokaz B3)
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7 mg/kg/dan) + flucitozin (100 mg/kg/dan) 2 tedna (dokaz B2)
• Konsolidacijska terapija
• Flukonazol (400 do 800 mg/dan) 8 tednov (dokaz B3)
• Flukonazol (200 mg/dan) 6–12 mesecev (dokaz B3)
• Podporna terapija

Kombinacija amfotericina B in flucitozina se je izkazala za najučinkovitejšo pri odpravljanju okužbe in je pokazala večjo korist za preživetje kot amfotericin sam. Vendar pa zaradi svojih stroškov flucitozin pogosto ni na voljo v okoljih z omejenimi viri, kjer je breme bolezni veliko. Kombinacije amfotericina B in flukonazola so bile preučene in so pokazale boljše rezultate v primerjavi z amfotericinom B samim.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Brez zdravljenja klinični potek napreduje v zmedenost, epileptične napade, zmanjšano stopnjo zavesti in komo.

Glavobol, ki se ne odziva na analgetike, se lahko zdravi s spinalno dekompresijo po ustrezni nevroslikovni oceni s CT ali MRI. Varna največja količina cerebrospinalne tekočine, ki jo je mogoče odcediti z eno samo lumbalno punkcijo, ni jasna, vendar se pogosto odstrani do 30 ml, pri čemer se po vsaki odvzeti 10 ml preveri tlak.[ 16 ]

Preprečevanje

Preprečevanje okužbe z glivico Cryptococcus neoformans je potrebno predvsem v primerih šibkega imunskega sistema. [ 17 ] Priporočljivo je izogibanje prašnim mestom in delu z zemljo, osebe, okužene z virusom HIV, pa naj prejemajo stalno protiretrovirusno zdravljenje.

Napoved

Brez zdravljenja je prognoza za kateri koli glivični meningitis slaba.

Začetna prognoza je odvisna od napovedovalcev umrljivosti, kot so naslednji [ 18 ], [ 19 ]:

• Odpiralni tlak cerebrospinalne tekočine je večji od 25 cm H2O.
• Nizko število belih krvničk v cerebrospinalni tekočini
• Senzorična okvara
• Pozna diagnoza
• Povišani titri antigena v cerebrospinalni tekočini
• Stopnja ozdravitve okužbe
• Količina kvasovk v cerebrospinalni tekočini presega 10 mm3 ⁽ običajna praksa v Braziliji) [ 20 ]
• Bolniki, ki niso povezani z virusom HIV, in prognostični dejavniki pri teh bolnikih, poleg že omenjenih:
  • Označevalci šibkega vnetnega odziva
  • Brez glavobolov
  • Primarna hematološka maligna bolezen
  • Kronična bolezen ledvic ali jeter

Smrtnost se od države do države razlikuje glede na razpoložljive vire. V Združenih državah Amerike in Franciji ostaja visoka, kjer se stopnja umrljivosti v 10 tednih giblje od 15 % do 26 %, pri bolnikih, ki niso okuženi z virusom HIV, pa je zaradi pozne diagnoze in disfunkcionalnega imunskega odziva še višja. Po drugi strani pa se v državah z omejenimi viri umrljivost po 10 tednih poveča s 30 % na 70 % zaradi pozne predstavitve in pomanjkanja dostopa do zdravil, merilnikov krvnega tlaka in optimalnega spremljanja.