Parat hormon v krvi

Referenčna koncentracija (norma) obščitničnega hormona v krvnem serumu odraslih je 8–24 ng/l (RIA, N-terminalni PTH); intaktna molekula PTH - 10–65 ng/l.

Paratiroidni hormon je polipeptid, sestavljen iz 84 aminokislinskih ostankov, ki ga tvorijo in izločajo obščitnične žleze kot visokomolekularni prohormon. Po izstopu iz celic se prohormon proteolizuje in tvori paratiroidni hormon. Produkcijo, izločanje in hidrolitično cepitev paratiroidnega hormona uravnava koncentracija kalcija v krvi. Njegovo zmanjšanje vodi do stimulacije sinteze in sproščanja hormona, zmanjšanje pa povzroči nasproten učinek. Paratiroidni hormon poveča koncentracijo kalcija in fosfatov v krvi. Paratiroidni hormon deluje na osteoblaste, kar povzroča povečano demineralizacijo kostnega tkiva. Aktiven ni le sam hormon, temveč tudi njegov amino-terminalni peptid (1-34 aminokislin). Nastane med hidrolizo paratiroidnega hormona v hepatocitih in ledvicah – v večjih količinah, nižja je koncentracija kalcija v krvi. V osteoklastih se aktivirajo encimi, ki uničujejo vmesno snov kosti, v celicah proksimalnih tubulov ledvic pa je zavirana povratna reabsorpcija fosfatov. V črevesju se absorpcija kalcija poveča.

Kalcij je eden bistvenih elementov v življenju sesalcev. Sodeluje pri številnih pomembnih zunajceličnih in znotrajceličnih funkcijah.

Koncentracija zunajceličnega in znotrajceličnega kalcija je strogo regulirana s ciljnim transportom skozi celično membrano in membrano znotrajceličnih organelov. Takšen selektivni transport vodi do ogromne razlike v koncentracijah zunajceličnega in znotrajceličnega kalcija (več kot 1000-krat). Zaradi tako pomembne razlike je kalcij priročen znotrajcelični prenašalec. Tako v skeletnih mišicah začasno povečanje citosolne koncentracije kalcija povzroči njegovo interakcijo s kalcijevo vezavnimi beljakovinami - troponinom C in kalmodulinom, kar sproži krčenje mišic. Proces vzbujanja in krčenja v miokardiocitih in gladkih mišicah je prav tako odvisen od kalcija. Poleg tega znotrajcelična koncentracija kalcija uravnava številne druge celične procese z aktiviranjem protein kinaz in fosforilacijo encimov. Kalcij sodeluje pri delovanju drugih celičnih prenašalcev - cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) in inozitol-1,4,5-trifosfata in tako posreduje pri celičnem odzivu na številne hormone, vključno z adrenalinom, glukagonom, vazopresinom in holecistokininom.

Človeško telo vsebuje skupno približno 27.000 mmol (približno 1 kg) kalcija v obliki hidroksiapatita v kosteh in le 70 mmol v znotrajcelični in zunajcelični tekočini. Zunajcelični kalcij je predstavljen v treh oblikah: neioniziran (ali vezan na beljakovine, predvsem albumin) - približno 45-50 %, ioniziran (dvovalentni kationi) - približno 45 % in v kalcijevo-anionskih kompleksih - približno 5 %. Zato na skupno koncentracijo kalcija pomembno vpliva vsebnost albumina v krvi (pri določanju koncentracije celotnega kalcija je vedno priporočljivo prilagoditi ta kazalnik glede na vsebnost albumina v serumu). Fiziološke učinke kalcija povzroča ioniziran kalcij (Ca++).

Koncentracija ioniziranega kalcija v krvi se vzdržuje v zelo ozkem območju - 1,0-1,3 mmol/l z uravnavanjem pretoka Ca++ v in iz okostja, pa tudi skozi epitelij ledvičnih tubulov in črevesja. Poleg tega, kot je razvidno iz diagrama, se lahko tako stabilna koncentracija Ca++ v zunajcelični tekočini vzdržuje kljub znatnim količinam kalcija, ki prihaja s hrano, se mobilizira iz kosti in filtrira skozi ledvice (na primer, od 10 g Ca++ v primarnem ledvičnem filtratu se 9,8 g reabsorbira nazaj v kri).

Kalcijeva homeostaza je zelo kompleksen, uravnotežen in večkomponentni mehanizem, katerega glavne povezave so kalcijevi receptorji na celičnih membranah, ki prepoznajo minimalna nihanja ravni kalcija in sprožijo celične kontrolne mehanizme (na primer zmanjšanje kalcija povzroči povečano izločanje paratiroidnega hormona in zmanjšanje izločanja kalcitonina ), ter efektorski organi in tkiva (kosti, ledvice, črevesje), ki se na kalcij-tropne hormone odzivajo z ustrezno spremembo transporta Ca++.

Presnova kalcija je tesno povezana s presnovo fosforja (predvsem fosfata - PO4), njihove koncentracije v krvi pa so obratno sorazmerne. Ta povezava je še posebej pomembna za anorganske kalcijeve fosfatne spojine, ki zaradi svoje netopnosti v krvi predstavljajo neposredno nevarnost za telo. Tako se produkt koncentracij celotnega kalcija in celotnega fosfata v krvi vzdržuje v zelo strogem območju, ki v normi ne presega 4 (merjeno v mmol/l), saj se pri tem kazalniku nad 5 začne aktivno obarjanje kalcijevih fosfatnih soli, kar povzroča poškodbe žil (in hiter razvoj ateroskleroze ), kalcifikacijo mehkih tkiv in blokado majhnih arterij.

Glavni hormonski mediatorji kalcijeve homeostaze so paratiroidni hormon, vitamin D in kalcitonin.

Paratiroidni hormon, ki ga proizvajajo sekretorne celice obščitničnih žlez, ima osrednjo vlogo pri homeostazi kalcija. Njegovo usklajeno delovanje na kosti, ledvice in črevesje vodi do povečanega transporta kalcija v zunajcelično tekočino in povečane koncentracije kalcija v krvi.

Paratiroidni hormon je protein s 84 aminokislinami in težo 9500 Da, ki ga kodira gen, ki se nahaja na kratkem kraku kromosoma 11. Nastane kot pre-pro-paratiroidni hormon s 115 aminokislinami, ki ob vstopu v endoplazemski retikulum izgubi regijo s 25 aminokislinami. Vmesni pro-paratiroidni hormon se prenese v Golgijev aparat, kjer se odcepi N-terminalni fragment heksapeptida in nastane končna molekula hormona. Paratiroidni hormon ima v krvnem obtoku izjemno kratek razpolovni čas (2-3 min), zaradi česar se razcepi na C-terminalne in N-terminalne fragmente. Fiziološko aktivnost ohrani le N-terminalni fragment (1-34 aminokislinskih ostankov). Neposredni regulator sinteze in izločanja paratiroidnega hormona je koncentracija Ca++ v krvi. Paratiroidni hormon se veže na specifične receptorje na ciljnih celicah: ledvičnih in kostnih celicah, fibroblastih, hondrocitih, žilnih miocitih, maščobnih celicah in placentnih trofoblastih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Učinek paratiroidnega hormona na ledvice

Distalni nefron vsebuje tako receptorje za paratiroidni hormon kot tudi kalcijeve receptorje, kar omogoča zunajceličnemu Ca++ ne le neposreden (preko kalcijevih receptorjev), temveč tudi posreden (preko modulacije ravni paratiroidnega hormona v krvi) učinek na ledvično komponento kalcijeve homeostaze. Znotrajcelični mediator delovanja paratiroidnega hormona je cAMP, katerega izločanje z urinom je biokemični označevalec aktivnosti obščitničnih žlez. Ledvični učinki paratiroidnega hormona vključujejo:

1. povečana reabsorpcija Ca++ v distalnih tubulih (hkrati se ob prekomernem izločanju paratiroidnega hormona poveča izločanje Ca++ z urinom zaradi povečane filtracije kalcija kot posledice hiperkalciemije);
2. povečano izločanje fosfata (paratiroidni hormon, ki deluje na proksimalne in distalne tubule, zavira transport fosfata, odvisen od Na);
3. povečano izločanje bikarbonata zaradi zaviranja njegove reabsorpcije v proksimalnih tubulih, kar vodi do alkalizacije urina (in s prekomernim izločanjem paratiroidnega hormona - do določene oblike tubularne acidoze zaradi intenzivnega odstranjevanja alkalnega aniona iz tubulov);
4. povečanje očistka proste vode in s tem volumna urina;
5. povečanje aktivnosti vitamina D-la-hidroksilaze, ki sintetizira aktivno obliko vitamina D3, ki katalizira mehanizem absorpcije kalcija v črevesju in s tem vpliva na prebavno komponento presnove kalcija.

Glede na zgoraj navedeno se bodo pri primarnem hiperparatiroidizmu zaradi prekomernega delovanja paratiroidnega hormona njegovi ledvični učinki pokazali v obliki hiperkalciurije, hipofosfatemije, hiperkloremične acidoze, poliurije, polidipsije in povečanega izločanja nefrogene frakcije cAMP.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Delovanje paratiroidnega hormona na kosti

Paratiroidni hormon ima tako anabolične kot katabolne učinke na kostno tkivo, ki jih lahko ločimo kot zgodnjo fazo delovanja (mobilizacija Ca++ iz kosti za hitro obnovitev ravnovesja z zunajcelično tekočino) in pozno fazo, med katero se spodbuja sinteza kostnih encimov (kot so lizosomski encimi), kar spodbuja resorpcijo in preoblikovanje kosti. Primarno mesto uporabe paratiroidnega hormona v kosteh so osteoblasti, saj osteoklasti očitno nimajo receptorjev za paratiroidni hormon. Pod vplivom paratiroidnega hormona osteoblasti proizvajajo različne mediatorje, med katerimi imata posebno mesto provnetni citokin interlevkin-6 in faktor diferenciacije osteoklastov, ki imata močan stimulativni učinek na diferenciacijo in proliferacijo osteoklastov. Osteoblasti lahko zavirajo tudi delovanje osteoklastov s proizvodnjo osteoprotegerina. Tako se resorpcija kosti osteoklastov spodbuja posredno prek osteoblastov. To poveča sproščanje alkalne fosfataze in izločanje hidroksiprolina z urinom, označevalca uničenja kostnega matriksa.

Edinstveno dvojno delovanje paratiroidnega hormona na kostno tkivo so odkrili že v tridesetih letih prejšnjega stoletja, ko je bilo mogoče ugotoviti ne le njegov resorpcijski, temveč tudi njegov anabolični učinek na kostno tkivo. Vendar pa je šele 50 let pozneje na podlagi eksperimentalnih študij z rekombinantnim paratiroidnim hormonom postalo znano, da ima dolgotrajen stalen učinek presežka paratiroidnega hormona osteoresorptivni učinek, njegov pulzni intermitentni vstop v kri pa spodbuja preoblikovanje kostnega tkiva [87]. Do danes ima le sintetični pripravek paratiroidnega hormona (teriparatid) terapevtski učinek na osteoporozo (in ne le ustavi njenega napredovanja) od tistih, ki jih je ameriška FDA odobrila za uporabo.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Delovanje paratiroidnega hormona na črevesje

PTH nima neposrednega vpliva na absorpcijo kalcija v prebavilih. Ti učinki so posredovani z regulacijo sinteze aktivnega (l,25(OH)2D3) vitamina D v ledvicah.

Drugi učinki paratiroidnega hormona

Poskusi in vitro so razkrili tudi druge učinke paratiroidnega hormona, katerega fiziološka vloga še ni povsem razumljena. Tako je bila ugotovljena možnost spreminjanja pretoka krvi v črevesnih žilah, povečanja lipolize v adipocitih in povečanja glukoneogeneze v jetrih in ledvicah.

Vitamin D3, ki smo ga že omenili, je drugi močan humoralni dejavnik v sistemu regulacije kalcijeve homeostaze. Njegovo močno enosmerno delovanje, ki povzroča povečano absorpcijo kalcija v črevesju in povečanje koncentracije Ca++ v krvi, upravičuje drugo ime za ta dejavnik - hormon D. Biosinteza vitamina D je kompleksen večstopenjski proces. V človeški krvi je lahko hkrati prisotnih približno 30 metabolitov, derivatov ali predhodnikov najaktivnejše 1,25(OH)2-dihidroksilirane oblike hormona. Prva faza sinteze je hidroksilacija v položaju 25 ogljikovega atoma stirenskega obroča vitamina D, ki bodisi pride s hrano (ergokalciferol) bodisi se tvori v koži pod vplivom ultravijoličnih žarkov (holekalciferol). V drugi fazi pride do ponovne hidroksilacije molekule v položaju 1a s specifičnim encimom proksimalnih ledvičnih tubulov - vitaminom D-la-hidroksilazo. Med številnimi derivati in izooblikami vitamina D imajo le tri izrazito presnovno aktivnost - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 in l,25(OH)2D3, vendar le slednji deluje enosmerno in je 100-krat močnejši od drugih različic vitamina. Z delovanjem na specifične receptorje v jedru enterocitov vitamin Dg spodbuja sintezo transportnega proteina, ki prenaša kalcij in fosfat skozi celične membrane v kri. Negativna povratna zveza med koncentracijo 1,25(OH)2 vitamina Dg in aktivnostjo la-hidroksilaze zagotavlja avtoregulacijo in preprečuje presežek aktivnega vitamina D4.

Obstaja tudi zmeren osteoresorptivni učinek vitamina D, ki se kaže izključno v prisotnosti paratiroidnega hormona. Vitamin Dg ima tudi zaviralni, od odmerka odvisen, reverzibilen učinek na sintezo paratiroidnega hormona v obščitničnih žlezah.

Kalcitonin je tretja glavna komponenta hormonske regulacije presnove kalcija, vendar je njegov učinek veliko šibkejši od učinka prejšnjih dveh učinkovin. Kalcitonin je protein z 32 aminokislinami, ki ga izločajo parafolikularne C-celice ščitnice kot odgovor na povečanje koncentracije zunajceličnega Ca++. Njegov hipokalcemični učinek se doseže z zaviranjem aktivnosti osteoklastov in povečanim izločanjem kalcija z urinom. Fiziološka vloga kalcitonina pri ljudeh še ni povsem pojasnjena, saj je njegov vpliv na presnovo kalcija zanemarljiv in ga prekrivajo drugi mehanizmi. Popolne odsotnosti kalcitonina po popolni tiroidektomiji ne spremljajo fiziološke nepravilnosti in ne zahteva nadomestnega zdravljenja. Pomemben presežek tega hormona, na primer pri bolnikih z medularnim rakom ščitnice, ne povzroči pomembnih motenj v homeostazi kalcija.

Regulacija izločanja paratiroidnega hormona je normalna

Glavni regulator hitrosti izločanja paratiroidnega hormona je zunajcelični kalcij. Že majhno zmanjšanje koncentracije Ca++ v krvi povzroči takojšnje povečanje izločanja paratiroidnega hormona. Ta proces je odvisen od resnosti in trajanja hipokalcemije. Začetno kratkotrajno zmanjšanje koncentracije Ca++ povzroči sproščanje paratiroidnega hormona, ki se je v prvih nekaj sekundah nabral v sekretornih granulah. Po 15–30 minutah hipokalcemije se poveča tudi prava sinteza paratiroidnega hormona. Če dražljaj deluje še naprej, potem v prvih 3–12 urah (pri podganah) opazimo zmerno povečanje koncentracije genske matrične RNA paratiroidnega hormona. Dolgotrajna hipokalcemija spodbuja hipertrofijo in proliferacijo paratiroidnih celic, kar se zazna po nekaj dneh do tednih.

Kalcij deluje na obščitnične žleze (in druge efektorske organe) prek specifičnih kalcijevih receptorjev. Obstoj takšnih struktur je prvi predlagal Brown leta 1991, receptor pa je bil kasneje izoliran, kloniran ter preučevana njegova funkcija in porazdelitev. Je prvi receptor, odkrit pri ljudeh, ki neposredno prepozna ion in ne organske molekule.

Človeški receptor Ca++ kodira gen na kromosomu 3ql3-21 in je sestavljen iz 1078 aminokislin. Molekula receptorskega proteina je sestavljena iz velikega zunajceličnega segmenta na N-terminalnem koncu, osrednjega (membranskega) jedra in kratkega intracitoplazemskega repa na C-terminalnem koncu.

Odkritje receptorja je omogočilo razlago izvora družinske hipokalciurične hiperkalciemije (pri nosilcih te bolezni so že odkrili več kot 30 različnih mutacij gena receptorja). Nedavno so bile identificirane tudi mutacije, ki aktivirajo receptor Ca++, kar vodi do družinskega hipoparatiroidizma.

Receptor Ca++ je v telesu široko izražen, ne le v organih, ki sodelujejo pri presnovi kalcija (obščitnične žleze, ledvice, celice C ščitnice, kostne celice), temveč tudi v drugih organih (hipofiza, posteljica, keratinociti, mlečne žleze, celice, ki izločajo gastrin).

Nedavno so odkrili še en membranski kalcijev receptor, ki se nahaja na obščitničnih celicah, posteljici in proksimalnih ledvičnih tubulih, katerega vloga še zahteva nadaljnje preučevanje kalcijevega receptorja.

Med drugimi modulatorji izločanja paratiroidnega hormona je treba omeniti magnezij. Ionizirani magnezij ima na izločanje paratiroidnega hormona podoben učinek kot kalcij, vendar veliko manj izrazit. Visoke ravni Mg++ v krvi (lahko se pojavijo pri odpovedi ledvic) vodijo do zaviranja izločanja paratiroidnega hormona. Hkrati hipomagneziemija ne povzroči povečanja izločanja paratiroidnega hormona, kot bi pričakovali, temveč paradoksalno zmanjšanje, kar je očitno povezano z znotrajcelično inhibicijo sinteze paratiroidnega hormona zaradi pomanjkanja magnezijevih ionov.

Vitamin D, kot smo že omenili, neposredno vpliva tudi na sintezo paratiroidnega hormona prek genetskih transkripcijskih mehanizmov. Poleg tega 1,25-(OH)2D zavira izločanje paratiroidnega hormona pri nizki ravni kalcija v serumu in povečuje znotrajcelično razgradnjo njegove molekule.

Drugi človeški hormoni imajo določen modulacijski učinek na sintezo in izločanje paratiroidnega hormona. Tako kateholamini, ki delujejo predvsem prek 6-adrenergičnih receptorjev, povečajo izločanje paratiroidnega hormona. To je še posebej izrazito pri hipokalcemiji. Antagonisti 6-adrenergičnih receptorjev običajno zmanjšajo koncentracijo paratiroidnega hormona v krvi, pri hiperparatiroidizmu pa je ta učinek minimalen zaradi sprememb v občutljivosti obščitničnih celic.

Glukokortikoidi, estrogeni in progesteron spodbujajo izločanje paratiroidnega hormona. Poleg tega lahko estrogeni modulirajo občutljivost paratiroidnih celic na Ca++ in imajo spodbuden učinek na transkripcijo gena za paratiroidni hormon in njegovo sintezo.

Izločanje paratiroidnega hormona je prav tako regulirano z ritmom njegovega sproščanja v kri. Tako je poleg stabilnega toničnega izločanja vzpostavljeno tudi pulzirajoče sproščanje, ki zavzema skupno 25 % celotnega volumna. Pri akutni hipokalcemiji ali hiperkalcemiji najprej reagira pulzirajoča komponenta izločka, nato pa po prvih 30 minutah reagira še tonični izloček.