Krvni paratiroidni hormon

Referenčna koncentracija (norma) obščitničnega hormona pri odraslih je 8-24 ng / l (RIA, N-terminalni PTH); nedotaknjena PTH molekula - 10-65 ng / l.

Obščitnični hormon - polipeptid, sestavljen iz 84 aminokislinskih ostankov, se oblikuje in izloča s paratiroidnimi žlezami v obliki visokomolekularnega prohormona. Progormon po izhodu iz celic prehaja skozi proteolizo s tvorbo paratiroidnega hormona. Proizvodnja, izločanje in hidrolitično cepitev paratiroidnega hormona ureja koncentracijo kalcija v krvi. Zmanjšanje vodi do stimulacije sinteze in sproščanja hormona, znižanje pa povzroči nasprotni učinek. Obščitnični hormon poveča koncentracijo kalcija in fosfata v krvi. Obščitnični hormon deluje na osteoblastih, kar povzroča povečanje demineralizacije kostnega tkiva. Ne aktivira samo samega hormona, temveč tudi njegovega aminokontiniranega peptida (1-34 amino kislin). Nastanejo s hidrolizo obščitničnega hormona v hepatocitih in ledvicah v večji količini, manjša je koncentracija kalcija v krvi. V osteoklastih se aktivirajo encimi, ki uničijo vmesni kostni material in v celicah proksimalnih tubulov ledvic zavirajo povratno reabsorbcijo fosfatov. Poveča se črevesna absorpcija kalcija.

Kalcij je eden od potrebnih elementov v življenju sesalcev. Sodeluje pri izvedbi številnih pomembnih zunajceličnih in znotrajceličnih funkcij.

Koncentracija zunajceličnega in znotrajceličnega kalcija dobro urejeno smerno prometa preko celične membrane in znotrajceličnih membranskih organel. Ta selektivna prevoz vodi v veliki razliki v koncentraciji zunajcelični in znotrajcelično kalcija (več kot 1000-krat). Tako pomembna razlika naredi kalcij primeren intracelularni sel. Tako skeletnih mišic začasno povečanje citosolne koncentracije kalcija vodi v njegovo interakcijo z kalcij-vezavnih proteinov - troponin C in kalmodulin, sprožilnih mišice. Vzbujanje in krčenje gladkih myocardiocytes mišic in je odvisna tudi od kalcija. Poleg tega je intracelularni koncentracija kalcija regulira mnoge druge celične procese z aktivacijo protein kinaza in fosforilacijske encimov. Kalcij je vključena v akcijo in drugih celičnih sli - ciklični amp (cAMP) in inozitol 1,4,5-trifosfat in tako posreduje celičnega odziva na različne hormonov, vključno epinefrii, glukagon, vazonressin, holecistokinin.

V celoti človeško telo približno 27.000 mmol (približno 1 kg), kalcij v obliki hidroksiapatita v kosteh in le 70 mmol znotrajcelične in zunajcelične tekočine. Zunajceličnih kalcijevih predstavljeni v treh oblikah: neioniziran (ali povezanih z beljakovinami, predvsem albumin) - približno 45-50%, ionizirana (dvovalentne katione) - približno 45%, in ga sestavljajo kalcijev anionsko kompleksov - približno 5%. Zato je celotna koncentracija kalcija bistveno vpliva na krvni albumin (za določanje skupne koncentracije kalcija je vedno priporočljivo, da se prilagodi hitrost glede na serumski albumin). Fiziološke učinke kalcija povzroča ioniziran kalcij (Ca ++).

Koncentracija ioniziranega kalcija v krvi vzdržujemo v zelo ozkem območju - 1,0-1,3 mmol / l z regulacijo pretoka Ca ++ v in iz okostja in preko epitelija ledvičnih cevkah in črevesja. Poleg tega, kot je prikazano na sliki, stabilna koncentracija Ca ++ v ekstracelularni tekočini mogoče trditi kljub znatnih količinah iz hrane, mobilizacijo kost kalcija in filtrirali preko ledvic (na primer od 10 g Ca ++ v primarnem ledvic filtrata reabsorbira nazaj v kri 9,8 g).

Kalcijev homeostazo je zelo zapleteno uravnotežen in Večkomponentni mehanizem, osnovno delovanje, ki so kalcijevi receptorji na celični membrani priznavajo minimalno stopnjo nihanja kalcija in sprožitev celične kontrolne mehanizme (npr znižanje kalcija povzroči povečano izločanje obščitničnega hormona in zmanjšano izločanje kalcitonin) in efektorske organov in tkiva (kosti, ledvice, črevesje) odzivajo na hormone z ustreznim spremembo prevoz Ca ++ kaltsiytropnye.

Presnova kalcija je tesno povezana s presnovo fosforja (predvsem fosfat - -RO4), in njihove koncentracije v krvi je obratno sorazmerna. To razmerje je zlasti pomembno za anorganske spojine kalcijevega fosfata, ki so neposredna nevarnost za telo zaradi svoje netopnosti v krvi. Tako se proizvod od skupne koncentracije kalcija in celotnega krvnega fosfata podprt zelo strogo območje, ki ne presega stopnje 4 (merjeno v mmol / l), saj je vrednost indeksa nad 5 prične aktivno obarjanje kalcijevega fosfata soli, ki povzroča poškodb ožilja (in hiter razvoj ateroskleroze), kalcifikacija mehkih tkiv in blokada majhnih arterij.

Glavni hormonski mediatorji homeostaze kalcija so paratiroidni hormon, vitamin D in kalcitonin.

Obščitnični hormon, ki ga proizvajajo sekretorne celice obščitničnih žlez, ima osrednjo vlogo pri homeostaziji kalcija. Njegove usklajene aktivnosti na kosteh, ledvicah in črevesju povzročajo povečanje prenosa kalcija na zunajcelični tekočine in povečanje koncentracije kalcija v krvi.

Obščitnični hormon je 84-amino kislinski protein z maso 9500 Da, kodiran z genom, ki se nahaja na kratki roki 11. Kromosoma. Nastane je kot 115-aminokislinski pred-pro-paratiroidni hormon, ki pade v endoplazmatični retikulum, izgubi 25-amino kislino. Vmesni pro gramaton se prevaža na aparat Golgi, kjer se iz njega odcepi heksapeptidni N-terminalni fragment in nastane končna molekula hormona. Obščitnični hormon ima izredno kratko razpolovno dobo v krvni obtok (2-3 min), zaradi česar se razcepi v C-terminal in N-končne fragmente. Samo N-terminalni fragment (1-34 aminokislinskih ostankov) ohranja fiziološko aktivnost. Neposredni regulator sinteze in izločanja paratiroidnega hormona je koncentracija Ca ++ v krvi. Obščitnični hormon se veže na specifične receptorje ciljnih celic: ledvične in kostne celice, fibroblaste. Hondrocitov, miocitnih posod, maščobnih celic in placentnih trofoblastov.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Učinek obščitničnega hormona na ledvice

Distalni nefron razporejen kot PTH receptorjev in kalcijevih receptorjev, ki omogočajo ekstracelularni Ca ++ zagotoviti ne samo neposredno (prek kalcijevih receptorjev), ampak tudi posredno (prek modulacijo ravni PTH v krvi) učinek na ledvično komponenta kalcijevega homeostaze. Znotrajcelični posrednik delovanja obščitnic hormonov dejanj c-AMP, ki izločanje je biokemični označevalec delovanja obščitnic. Učinki ledvičnega delovanja paratiroidnega hormona vključujejo:

1. poveča reabsorpcijo Ca ++ v distalnih tubulih (hkrati pri povišanem PTH dodeljevanja Ca ++ izločanja v urinu poveča zaradi povečanja kalcija zaradi hiperkalcemija filtracijo);
2. povečanje izločanja fosfatov (deluje na proksimalne in distalne tubule, obščitnični hormon zavira Na-odvisni transport fosfatov);
3. povečano izločanje bikarbonata zaradi inhibicije reabsorpcije v proksimalnem tubulih, kar vodi do urinske alkalizacija (če prekomerno izločanje PTH - posebna oblika tubularna acidoza zaradi intenzivnega odstopa od cevastega alkalijske anion);
4. povečanje očistka proste vode in s tem volumna urina;
5. povečanje aktivnosti vitamina D-la-hidroksilaze, sintetiziranje aktivno obliko vitamina D3, ki katalizira mehanizem absorpcijo kalcija iz črevesa in s tem vplivajo na metabolizem kalcija digestivnuyu komponento.

V skladu z zgoraj opisano v primarni hiperparatiroidizem zaradi pretiranega delovanja PTH njegovih učinkov na ledvice se manifest kot hiperkalciurijo, hipofosfatemijo, hiperkloremično acidozo, poliurija, polidipsija in povečano izločanje frakcije ledvic cAMP.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Učinek obščitničnega hormona na kost

Paratiroidni hormon okazyaet tako anabolični in katabolne učinke na kostno tkivo, ki se lahko loči kot zgodnji fazi delovanja (Ca ++ sredstev iz kosti za hitro ponovno vzpostavitev ravnotežja z ekstracelularni tekočini) in pozno fazo, v kateri je encim stimulirati sintezo kosti (kot lizosomski encimi), ki spodbujajo resorpcijo kosti in preoblikovanje. Primarna vloga točka PTH kosti so osteoblasti, Osteoblasti saj je očitno, imajo PTH receptorje. Pod vplivom paratiroidni hormon osteoblastov izdelavo različnih posrednikov, med katerimi je posebno mesto zaseda s pro-vnetnih citokinov interlevkin-6 in diferenciacije osteoklastov faktor, ima močan stimulativni učinek na diferenciacijo in proliferacijo osteoklastov. Osteoblasti lahko tudi zavirajo funkcijo osteoklasta s proizvodnjo osteoprotegerina. Tako je kostna resorpcija z osteoklastami posredno posredovana preko osteoblastov. To povečuje sproščanje alkalne fosfataze in izločanja hidroksiprolina v urinm, označevalec uničenja kostnega matriksa.

Edinstveno dvojno delovanje obščitnic hormona na kosti je bila odkrita v 30-ih letih XX stoletja, ko je bilo mogoče ugotoviti ne le resorptivne, ampak tudi njegovega anaboličnega vpliva na kostno tkivo. Vendar le 50 let kasneje, na podlagi eksperimentalnih študijah z rekombinantnim paratiroidni hormon je postalo znano, da ima podaljšani konstantna vpliv presežne obščitničnega hormona ukrepe osteorezorbtivnoe in pulzni prekinitvami pretoka poslal v kri stimulira kostnega tkiva [87]. Do danes, sintetični PTH (teriparatida) zdravilo ima samo terapevtski učinek proti osteoporozi (in ne le odloži napredovanje) števila odobreni za uporabo s strani FDA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Učinek paratiroidnega hormona na črevesju

Pratni hormon nima neposrednega učinka na absorpcijo kalcija v prebavilih. Ti učinki se posredujejo s pomočjo regulacije sinteze vitamina D, aktivnega (l, 25 (OH) 2D3) v ledvicah.

Drugi učinki obščitničnega hormona

V poskusih in vitro so odkrili druge učinke obščitničnega hormona, katerih fiziološka vloga še ni popolnoma razumljena. Tako je razjasnjena možnost spreminjanja pretoka krvi v črevesnih črevesih, povečanja lipolize v adipocitih, zvišanja glukoneogeneze v jetrih in ledvicah.

Zgoraj navedeni vitamin D3 je drugi močni humoralni agens v sistemu regulacije homeostaze kalcija. Njena močna enosmerno dejanje, ki povzroča povečanje absorpcijo kalcija v črevesju in povečuje koncentracijo Ca ++ v krvi, opravičuje ime tega drugega dejavnika - biosintezo hormon D. Vitamin D je zapleten večstopenjski proces. V človeški krvi lahko istočasno biti približno 30 metaboliti, derivati ali prekurzorjev Najbolj aktivni 1,25 (OH) 2-dihydroxylated oblika hormona. Prvi korak je sinteza hidroksilacije pri 25-položaju ogljikovega atoma na stiren obroča vitamina D, ki je bodisi napaja z živili (ergokalciferola) ali tvori v koži pod vplivom ultravijoličnih žarkov (holekalciferol). V drugem koraku se ponavlja hidroksiliranje na položaju 1a molekul specifične encimske ledvičnih cevkah proksimalnih - vitamin D-la-hidroksilaze. Med številnimi derivatov vitamina D in izo so le tri izrazite metabolne aktivnosti - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 in l, 25 (OH) 2D3, vendar le ta deluje v isto smer in 100-krat močnejši od druge variante vitamina. Deluje na specifične receptorje enterocitu jedra, vitamin Dg stimulira sintezo transportnega proteina, ki nosi kalcija in fosfata transport preko celične membrane v kri. Negativne koncentracije povratno 1,25 (OH) 2, vitamin GD in la-hidroksilazne aktivnosti ponuja avtoregulacijo ne prepuščajočemu prebitek aktivnega vitamina D4.

Obstaja tudi zmeren osteorheptivni učinek vitamina D, ki se manifestira izključno v prisotnosti paratiroidnega hormona. Vitamin Dg ima tudi retardirne odmerke odvisen reverzibilni učinek na sintezo obščitničnega hormona obščitničnih žlez.

Kalcitonin je tretja glavna komponenta hormonske regulacije metabolizma kalcija, vendar je njegov učinek veliko slabši od prejšnjih dveh zdravil. Kalcitonin je protein 32 aminokislin, ki se izloča s parafikličnimi C-celicami ščitnice kot odziv na povečanje koncentracije zunajceličnih Ca ++. Njegov hipokalemični učinek se doseže z zaviranjem delovanja osteoklastov in povečanjem izločanja kalcija v urinu. Do sedaj fiziološka vloga kalcitonina pri človeku ni bila v celoti ugotovljena, saj je učinek, ki ga ima na presnovo kalcija, zanemarljiv in prekrit z drugimi mehanizmi. Popolna odsotnost kalcitonina po popolni tiroidektomiji ni povezana s fiziološkimi nepravilnostmi in ne zahteva nadomestnega zdravljenja. Znaten presežek tega hormona, na primer pri bolnikih z medularnim rakom ščitnice, ne povzroča bistvenih kršitev homeostaze kalcija.

Regulacija izločanja normalnega paratiroidnega hormona

Glavni regulator hitrosti izločanja paratiroidnega hormona je zunajcelični kalcij. Celo rahlo znižanje koncentracije Ca ++ v krvi povzroči takojšnje povečanje izločanja obščitničnega hormona. Ta postopek je odvisen od resnosti in trajanja hipokalcemije. Primarno kratkotrajno zmanjšanje koncentracije Ca ++ povzroči sproščanje obščitničnega hormona, ki se nabira v sekrecnih granulah v prvih nekaj sekundah. Po 15 do 30 minutah hipokalcemije se prav tako poveča sinteza obščitničnih hormonov. Če stimulus še naprej deluje, potem v prvih 3-12 urah (pri podganah) opazimo zmerno povečanje koncentracije matriksne RNK paratiroidnega hormona. Podaljšana hipokalcemija spodbuja hipertrofijo in proliferacijo paratiroidnih celic, ki jih je mogoče odkriti v nekaj dneh ali tednih.

Kalcij deluje na obščitnične žleze (in druge efektorske organe) s specifičnimi receptorji kalcija. Prvič je predlagal obstoj podobnih struktur Brown v letu 1991, kasneje pa je bil izolator izoliran, kloniran, njegove funkcije in porazdelitev so preučevali. To je prvi od receptorjev, ki se nahajajo v osebi, ki neposredno prepozna ion, namesto organske molekule.

Človeški Ca ++ receptor je kodiran z genom na kromosomu 3ql3-21 in je sestavljen iz 1078 aminokislin. Molekula receptorske beljakovine je sestavljena iz velikega N-končnega zunajceličnega segmenta, centralnega (membranskega) jedra in kratkega C-terminskega intracitoplazemskega repa.

Odkritje receptorja je omogočilo razlago izvora famozne hipokalciurne hiperkalcemije (najdenih je več kot 30 različnih mutacij receptorskega gena pri nosilcih te bolezni). Nedavno so bili ustanovljeni tudi aktiviranje mutacij Ca ++ - receptorjev, ki vodijo v družinski hipopatriroidizem.

Ca ++ - receptorja pogosto izražene v telesu, in ne le na organih, ki sodelujejo pri metabolizmu kalcija (obščitnice, ledvic, ščitnice C-celic, kosti), ampak tudi na drugih organov (hipofizo, posteljice, keratinocitov, mlečne žleze, celice, ki izločajo gastrin).

V zadnjem času je bil odkrit drug membranski kalcijev receptor, ki se nahaja na paratroidnih celicah, placentah, proksimalnih ledvičnih tubulih, katerih vloga še zahteva nadaljnje študije receptorja kalcija.

Med drugimi modulatorji izločanja paratiroidnega hormona je treba omeniti magnezij. Ionizirani magnezij vpliva na izločanje parthyroid hormona, podobno kot delovanje kalcija, a veliko manj izrazito. Visoka raven Mg + + v krvi (se lahko pojavi pri odpovedi ledvic) vodi do zatiranja izločanja paratiroidnega hormona. Hkrati pa povzroča hipomagneziemija ne poveča izločanje paratiroidnega hormona, kot bi pričakovali zmanjšanje njene Paradoksalno da, očitno zaradi znotrajcelične inhibicijo sinteze PTH s pomanjkanjem magnezijevih ionov.

Vitamin D, kot že omenjeno, prav tako neposredno vpliva na sintezo obščitničnega hormona preko genetskih transkripcijskih mehanizmov. Poleg tega 1,25- (OH) D zavira izločanje paratiroidnega hormona z nizkim serumskim kalcijem in poveča intracelularno razgradnjo svoje molekule.

Drugi človeški hormoni imajo določen modulacijski učinek na sintezo in izločanje obščitničnega hormona. Torej, kateholamini, ki delujejo predvsem preko 6-adrenergičnih receptorjev, povečajo izločanje obščitničnega hormona. To je še posebej izrazito pri hipokalcemiji. Antagonisti 6-adrenergičnih receptorjev običajno zmanjšajo koncentracijo paratiroidnega hormona v krvi, toda s hiperparatiroidizmom je ta učinek minimalen zaradi spremembe občutljivosti paratiroidnih celic.

Glukokortikoidi, estrogeni in progesteron spodbujajo izločanje paratiroidnega hormona. Poleg tega lahko estrogeni modulirajo občutljivost paratiroidnih celic v Ca ++, vplivajo na stimulacijo transkripcije gena paratiroidnega hormona in njegovo sintezo.

Izločanje parthyroid hormona ureja tudi ritem sproščanja v kri. Torej, poleg stabilne tonske sekrecije, je bil ugotovljen impulzni izpust, ki zaseda skupaj 25% celotne količine. Pri akutni hipokalcemiji ali hiperkalciemiji se prvi odzove na pulzno komponento izločanja, nato pa po prvih 30 minutah reagira tudi tonična sekrecija.