Pomanjkanje alfa1-antitripsina

Pomanjkanje alfa1 antitripsinom - prirojene pomanjkljivost pretežno pljučna antiproteaznogo alfa1-antitripsina, kar vodi do povečane uničenje proteaze tkiva in emfizem pri odraslih. Akumulacija v jetrih patološkega alfa-1 antitripsina lahko povzroči bolezen jeter pri otrocih in odraslih. Nivo antitripsina v serumu manj kot 11 mmol / l (80 mg / dl) potrjuje diagnozo. Zdravljenje pomanjkanja alfa1-antitripsina vključuje prekinitev kajenja, bronhodilatatorje, zgodnje zdravljenje okužbe in v nekaterih primerih nadomestno terapijo z alfa1-antitripsinom. Močna jetrna bolezen lahko zahteva presaditev.

[1], [2],

Epidemiologija pomanjkanja alfa1-antitripsina

Več kot 95% posameznikov s hudim pomanjkanjem pomanjkanjem alfa1-antitripsina in emfizema so homozigotna za alel Z (PI * ZZ) in alfa1-antitripsina imajo raven približno 30-40 mg / dl (6,5 mmol / l). Prevalenca v splošni populaciji je 1 za 1500-5000. Najbolj prizadeti so kavkaški prebivalci Severne Evrope; Alel Z je redko pri domorodcih Azije in predstavnikih negroidne dirke. Čeprav se pri bolnikih z PI * ZZ pogosto pojavi emfizem, mnogi homozigoti za nekadilce ne razvijejo emfizema; tisti, ki razvijejo emfizem, imajo običajno družinsko anamnezo KOPB. Kadilci PI * ZZ imajo nižjo pričakovano življenjsko dobo kot nekadilci PI * ZZ, pri obeh pa je pričakovana življenjska doba manjša kot pri nekadilcih in kadilcih PI * MM. Pri heterozigotih, ki niso za nekadilce, imajo lahko MM heterozigoti povečano tveganje za hitrejše zmanjšanje FEV v času, kot je običajno.

Drugi redki fenotipi vključujejo PI * SZ in 2 vrste z neizraženimi alelami, PI * Z-null in Pl * null-null. Ničelen fenotip vodi v nezaznavne serumske koncentracije alfa1-antitripsina. Normalne serološke ravni nizkofunkcijskega alfa1-antitripsina se lahko odkrijejo z redkimi mutacijami.

[3], [4], [5], [6]

Kaj povzroča pomanjkanje alfa1-antitripsina?

Alfa-1 antitripsin je inhibitor nevtrofilne elastaze (antiproteaze), katere glavna naloga je zaščititi pljuča pred uničenjem tkiva, ki ga povzroča proteaza. Večina alfa-1 antitripsina sintetizira celice jeter in monociti in pasivno poteka skozi krvni obtok v pljuča; del pa sekundarno proizvajajo alveolarne makrofagi in epiteleliociti. Strukturo proteina (in s tem funkcionalnosti) in količino krožečega alfa1-antitripsina določimo s kodominantno ekspresijo starševskih alelov; več kot 90 različnih alel je bilo identificirano in opisano s fenotipom zaviralca proteaze (PI *).

Dedovanje nekaterih variant alelov povzroča spremembe v strukturi molekule alfa1-antitripsina, kar vodi k njegovi polimerizaciji in zadržanju v hepatocitih. Jetrno kopičenje aberacijskih molekul alfa-1-antitripsina povzroči holestatsko žolčnico novorojenčkov pri 10-20% bolnikov; v drugih je verjetno, da bo patološki protein uničen, čeprav točen obrambni mehanizem ni popolnoma jasen. Približno 20% primerov poškodb jeter pri novorojenčkih privede do razvoja ciroze v otroštvu. Približno 10% bolnikov, ki kot otrok niso imeli bolezni jeter, v odraslosti razvijejo cirozo jeter. Vključitev jeter povečuje tveganje za nastanek raka na jetrih.

V pomanjkljivost pljuča alfa1-antitripsina poveča aktivnost nevtrofilne elastaze, prispeva k uničenju pljuč tkiva, ki vodi do emfizema (zlasti pri kadilcih, ker cigaretni dim poveča tudi aktivnost proteaze). Pomanjkanje alfa1-antitripsina je verjetno odgovorno za 1-2% vseh primerov KOPB.

Druge motnje, povezane z možnih variant alfa1-antitripsina vključujejo celulitis, smrtno nevarne krvavitve (zaradi mutacij, ki preusmeri inhibitornega učinka alfa1 antitripsinom za nevtrofilno elastazo v faktorja koagulacije), anevrizme, ulcerozni kolitis, glomerulonefritis.

Simptomi pomanjkanja alfa-antitripsina

Dojenčki z okvaro jeter imajo holestatsko zlatenico in hepatomegalijo v prvem tednu življenja; zlatenica se običajno razreši do dveh ali štirih mesecev starosti. Ciroza jeter se lahko razvije v otroštvu ali v odrasli dobi.

Pomanjkanje alfa1-antitripsina običajno povzroča zgodnjo emfizem; simptomi pomanjkanja alfa-1-antitripsina so enaki kot pri KOPB. Vpliv na pljučni proces se pojavlja prej pri kadilcih kot pri nekadilcih, vendar se v obeh primerih redko razvija do starosti 25 let. Resnost poškodb pljuč je zelo različna; Pljučna funkcija je dobro ohranjena pri nekaterih kadilcih PI * ZZ in je lahko v nekaterih nekadilskih PI * ZZ močno poslabšana. Ljudje PI * ZZ, ugotovljene v raziskavah prebivalstva (tj brez simptomov ali pljučni bolezni), imajo boljšo pljučno funkcijo, ne glede na to, ali kadijo ali ne, v primerjavi z identifikacijo bolnika (ki so bile ugotovljene ob prisotnosti pljučne bolezni). Ljudje iz skupine, ki niso ugotovili, s hudo pomanjkanjem antitripsina, ki nikoli niso kadili, imajo normalno pričakovano življenjsko dobo in le malo poslabšanje pljučne funkcije. Obstrukcija dihalnih poti je bolj pogosta pri moških in ljudi z astmo, ponavljajoče se okužbe dihal, izpostavljenost pri delu prahu in družinsko anamnezo pljučne bolezni. Najpogostejši vzrok smrti v primanjkljaju alfa1-antitripsina je emphysema, čemur sledi ciroza, pogosto z rakom na jetrih.

Panikulitis - vnetna bolezen podkožnih mehkih tkiv - prikazan kot indurirovannye, nežnih, brezbarvnih vložki ali gomoljev, ponavadi v spodnjem predelu trebuha steno, zadnjice in stegen.

[7]

Diagnoza pomanjkanja alfa1-antitripsina

Pomanjkanje alfa1-antitripsina se sumi pri kadilcih, ki razvijejo emfizem do 45 let; pri nekadilcih brez poklicnih tveganj, ki razvijajo emfizem v kateri koli starosti; pri bolnikih z emfizemom predvsem v spodnjih delih (po radiografiji v prsnem košu); pri bolnikih z družinsko anamnezo emfizema ali nepojasnjene ciroze; pri bolnikih s panikulitisom; pri novorojenčkih z zlatenico ali povečanimi jetrnimi encimi in pri vseh bolnikih z nerazložljivo boleznijo jeter. Diagnozo potrjuje serumska raven alfa1-antitripsina (<80 mg / dL ali <11 μmol / L).

[8], [9], [10]

Zdravljenje deficita alfa1-antitripsina

Zdravljenje obliki pljučne bolezni poteka očiščenega humanega alfa 1-antitripsin (60 mg / kg intravensko 45-60 minut dajemo enkrat na teden, ali 250 mg / kg za več kot 4-6 ur, dajemo 1-krat na mesec) ki lahko vzdržuje ravni serumskih alfa 1 antitripsina nad ciljno zaščitno stopnjo 80 mg / dl (35% norme). Ker emfizem vodi do trajnih strukturnih sprememb, terapija ne more izboljšati poškodovane pljučne strukture ali funkcije, ampak se izvaja za ustavitev napredovanja. Alfa1-antitripsin zdravljenje pomanjkljivost je zelo draga, zato je zasnovan za bolnike nekadilcih z manjšimi ali zmernimi patoloških sprememb pljučne funkcije in ravni syvorotachnym alfa 1-antitripsina <80 mg / dl (<11 pmol / L). Zdravljenje pomanjkanja α1-antitripsina ni predpisano pri bolnikih s hudo boleznijo ali pri normalnem ali heterozigotnem fenotipu.

Prenehanje kajenja, uporaba bronhodilatatorjev in zgodnja obravnava okužb dihal sta še posebej pomembna za bolnike z alfa 1-antitripsinom, ki imajo pomanjkanje emfizemov. Eksperimentalni preparati, kot je fenilmaslena kislina, ki lahko popolnoma spremenijo presnovo patoloških proteinov antitripsina v hepatocitih in s tem spodbujajo sproščanje beljakovin, so v fazi raziskovanja. Za ljudi s hudo pomanjkljivostjo, mlajšimi od 60 let, je treba razmisliti o varianti presaditve pljuč. Zmanjšanje volumna pljuč za zdravljenje emfizemov s pomanjkanjem antitripsina je sporno. Genska terapija je v fazi raziskovanja.

Zdravljenje bolezni jeter je učinkovito. Zamenjava encimske terapije je neučinkovita, saj je primanjkljaj alfa1-antitripsina posledica patološkega metabolizma in ne zaradi pomanjkanja encima. Bolniki z jetrno insuficienco lahko prehajajo v jetrih.

Zdravljenje panikaulitisa ni dovolj razvito. Glukokortikoidi, antimalariali in tetraciklini se uporabljajo.

Kakšna je napoved pomanjkanja alfa1-antitripsina?

Pomanjkanje alfa1-antitripsina ima drugačno napoved. V glavnem je povezana s stopnjo poškodbe pljuč.