Prionske bolezni: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Prionske bolezni so skupina nevrodegenerativnih bolezni, za katere je značilna progresivna poškodba možganov in smrt.

Koda MKB-10

A81.9. Počasne virusne okužbe osrednjega živčevja, neopredeljene.

Kaj povzroča prionske bolezni?

Vzrok prionskih bolezni pri ljudeh in živalih je beljakovina, imenovana prion – konformer (konformacijska oblika) normalne celične beljakovine, ki jo najdemo v telesu vseh sesalcev in ljudi. V človeškem telesu je gen, ki kodira sintezo celične prionske beljakovine, označen kot PRNP. Neinfekcijska, "celična" prionska beljakovina se običajno označuje kot PrPc ⁽ indeks "C" je začetna črka angleške besede cell ). "Celična" prionska beljakovina sodeluje pri prenosu fizioloških signalov, pri čemer interagira s komponentami sinaps, torej sodeluje pri delovanju celičnih signalnih sistemov, zlasti nevronov. Razpolovna doba PrPc ^je 4–6 ur.

Za označevanje konformacijske oblike celičnega prionskega proteina, ki ima infekcijske lastnosti, se uporablja oznaka PrP ^Sc. Infektivnost prionskega proteina je označena s prvimi črkami najpogostejše prionske bolezni - scrapie - "Sc" (iz angleškega scrapie). Infekcijske oblike prionov so nizkomolekularni (molekulska masa 27-30 kDa) beljakovinski delci, včasih označeni kot PrP27-30. Dolžina njihove polipeptidne verige je 253-254 aminokislinskih ostankov.

Proces kopičenja infekcijskega prionskega proteina povzroči stik dveh molekul - začetnega proteina PrPc ⁱⁿ infekcijskega prionskega proteina PrPsc ^. V procesu interakcije z normalnim celičnim proteinom PrPc ^infekcijski protein povzroči strukturne (konformacijske) spremembe v njem in ga pretvori v podoben, nepovratno infekcijski protein. Tako proces kopičenja infekcijskega prionskega proteina ne nastane kot posledica sinteze ^{molekul PrPsc v okuženem organizmu, temveč kot posledica konformacijskih sprememb normalnih molekul PrPc,ki} so že prisotne v organizmu. Proces kopičenja infekcijskega prionskega proteina je plazovitega značaja.

Če so celice okužene z eno samo infekcijsko molekulo, število molekul PrP ^Sc, ki nastanejo čez dan, doseže 500-1000, čez leto pa do pol milijona. To je neizmerno manj v primerjavi s hitrostjo razmnoževanja bakterij in virusov (več milijonov delcev v urah), kar pojasnjuje dolgo inkubacijsko dobo prionskih bolezni.

Prioni različnih živalskih vrst se v svoji primarni strukturi bistveno razlikujejo. Ker infekcijski prion šele sproži proces pretvorbe normalnega celičnega homologa v PrPS, infekcijski proces povzroči prione s primarno strukturo, značilno le za to vrsto. Pridobljeni so molekularno biološki dokazi o prionih, ki premagujejo medvrstne ovire in se lahko prilagodijo novemu gostitelju, torej je dokazana možnost prenosa povzročitelja prionskih okužb z živali na ljudi.

Morfologija prionov

Prioni v okuženih celicah se nahajajo predvsem v mikrosomski frakciji. Morfološko so prioni v telesnih tkivih predstavljeni s polimerno obliko (agregirane molekule infekcijskega prionskega proteina PrP27-30) in so videti kot paličasti elementi (fibrile). Glede ultrastrukturnih in histokemijskih lastnosti so identični amiloidu, vendar ta amiloidu podoben material ni infekcijski, saj imajo infekcijske lastnosti le posamezne molekule prionov.

Fizikalno-kemijske lastnosti prionov

Za prione je značilna nenavadno visoka stopnja odpornosti na kemične in fizikalne dejavnike, kar ni značilno niti za toplotno stabilne beljakovine. Prioni so stabilni pri temperaturi 90 °C 30 minut in se inaktivirajo le z avtoklaviranjem 30 minut pri 135 °C. Infektivne prionske molekule so hidrofobne in imajo izrazito nagnjenost k agregaciji med seboj ter s celičnimi beljakovinami in strukturami. Prioni (PrP ^Sc ) so odporni na naslednje fizikalne vplive in reagente: aldehide, nukleaze, organska topila, neionske in ionske detergente, ultravijolično obsevanje in ionizirajoče sevanje.

Patogeneza prionskih bolezni

Primarno razmnoževanje prionov poteka v dendritičnih celicah, bezgavkah, vranici in timusu. PrP ^Sc se kopiči v celicah, kjer se kopiči v citoplazemskih veziklih. Prioni se lahko širijo z aksonskim transportom, iz vranice skozi torakalni limfni vod in naprej po živčnih deblih, kar povzroča poškodbe možganov in zgornjega dela hrbtenjače. Razlike v sevih se kažejo v trajanju inkubacijske dobe, topografiji prizadetih možganskih struktur in specifičnosti glede na gostitelja.

Zanj je značilna popolna odsotnost imunskega odziva in vnetne reakcije gostiteljskega organizma na okužbo, kar vnaprej določa kroničen, progresiven potek bolezni brez remisij.

Prioni povzročajo apoptozo okuženih celic. Dokazana je sposobnost molekul PrP₁₁Sc, ^{da blokirajo replikacijo mitohondrijskega genoma in povzročijo njihovo degeneracijo. KopičenjePrP₁₁Sc} v sinaptičnih strukturah in z njim povezana deorganizacija sinaps je lahko vzrok za razvoj hudih nevroloških okvar in demence. Morfološko so pri vseh prionskih boleznih opazne skupne značilnosti. Zaradi škodljivega učinka prionov pride do vakuolizacije in smrti nevronov, zaradi česar so možgani vizualno podobni gobici (spongioformna degeneracija). Makroskopsko se ugotovi možganska atrofija. Histološko se odkrijejo spongioformna degeneracija, atrofija in izguba živčnih celic, proliferacija glije (astrocitna glioza), smrt vlaken bele snovi (levkospongioza), amiloidni plaki, ki vsebujejo prionski protein, in odsotnost vnetnih reakcij. Bolezni te skupine se patohistološko razlikujejo po razmerju intenzivnosti spongioze, amiloidoze in glioze v možganskem tkivu, poleg tega pa ima vsaka od teh bolezni pomembne klinične in epidemiološke značilnosti. Za razliko od počasnih virusnih okužb ni procesa demielinizacije.

Kakšni so simptomi prionskih bolezni?

Gerstmann-Sträussler-Scheinkerjev sindrom

Gerstmann-Sträussler-Scheinkerjev sindrom je redka družinska bolezen, ki je klasificirana kot genetsko določena oblika spongiformne encefalopatije z avtosomno dominantnim tipom dedovanja (mutacije gena PRNP). Bolezen se pojavlja s pogostostjo 1 primer na 10 milijonov prebivalcev. Klinične manifestacije bolezni se pojavijo v 3. ali 4. desetletju življenja. Za razliko od Creutzfeldt-Jakobove bolezni se demenca morda ne manifestira. Začetne manifestacije bolezni so cerebelarne motnje. Glede na lokalizacijo mutacije v PRNP lahko v napredovali fazi bolezni prevladujejo cerebelarne ali ekstrapiramidne motnje, paraliza pogleda ali gluhost in slepota. Trajanje bolezni je 4-5 let.

Družinska smrtna nespečnost

Sinonim: smrtna družinska nespečnost.

Prvič opisana leta 1986. Družinska fatalna nespečnost je redka bolezen, ki se deduje po avtosomno dominantnem vzorcu. Za to bolezen je značilna mutacija v kodonu 178, ki jo opazimo tudi pri bolnikih s Creutzfeldt-Jakobovo boleznijo. Katera bolezen se bo razvila, je odvisno od tega, katera aminokislina je na položaju 129: če je to metionin, se razvije družinska fatalna nespečnost, če je to valin, se razvije Creutzfeldt-Jakobova bolezen. Opisana je bila družina, v kateri je bila registrirana mutacija v kodonu 183. Do leta 2003 je bilo opisanih 26 družin iz italijanskih in italijansko-ameriških družin. Bolezen se lahko pojavi v starosti od 25 do 71 let in ima spremenljiv potek (od 6-13 mesecev do 24-48 mesecev). Glavni simptomi bolezni so: neozdravljiva nespečnost, izguba cirkadianega ritma, motnje gibanja in demenca. Zgodnji simptomi vključujejo avtonomne motnje: spremembe v potenju in slinjenju, zaprtje, hipertenzijo, tahikardijo, tahipnejo in včasih vročino. Gobaste lezije v možganski skorji so redke in so večinoma lokalizirane v talamičnih jedrih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

Koda MKB-10

A81.8. Druge počasne virusne okužbe osrednjega živčnega sistema.

Simptomi kuruja

Kuru je bila prva prionska bolezen, katere nalezljivost je bila dokazana z eksperimentalno okužbo opic z biološkim materialom, pridobljenim od ljudi. Kuru je endemična počasna okužba, ki jo najdemo v vzhodnem delu Nove Gvineje. Bolezen so prvič odkrili leta 1953, nato pa jo je leta 1957 opisal ameriški raziskovalec D. Gajdusek. Bolezen so odkrili pri plemenih Fore, ki so izvajala ritualni kanibalizem. Predstavniki teh plemen, vključno z otroki, so jedli možgane svojih prednikov brez kuhanja. Ko so bile tradicije kanibalizma z zakonom odpravljene, se je pojavnost bolezni na otoku močno zmanjšala, konec 20. stoletja pa so primere bolezni zabeležili le pri ljudeh, rojenih pred letom 1956, ko je bil kanibalizem uradno odpravljen. Bolezen se lahko začne v starosti od 5 do 60 let in več. Inkubacijska doba je dolga, od 5 do 30 let (v povprečju 8,5 let). Osrednji klinični simptom te bolezni je progresivna cerebelarna ataksija. Nato se pridružijo dizartrija, tremor glave, neobvladljiv smeh ("kuru" se prevaja kot "smeh" ali "tresenje od strahu"). Bolezen traja od 4 mesecev do 3 let. Bolniki umrejo zaradi odpovedi dihanja ali bronhopnevmonije na ozadju hude mišične hipotonije in mišične oslabelosti. Demenca se pojavi šele v poznih fazah bolezni. EEG je običajno nespremenjen. Obdukcija razkrije atrofijo malih možganov, predvsem črva. Mikroskopsko so največje spremembe lokalizirane tudi v malih možganih. Izražajo se v izgubi nevronov, gliozi in amiloidnih plakih. V možganski skorji se spremembe kažejo kot blaga spongioza nevroglije.

Klasifikacija prionskih bolezni

Pri ljudeh so znane 4 nozološke različice prionskih bolezni:

• Creutzfeldt-Jakobova bolezen (sporadične, družinske in infekcijske oblike) - jatrogena in nova varianta:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinkerjev sindrom;
• družinska smrtna nespečnost;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kako se diagnosticirajo prionske bolezni?

Diagnostika prionskih bolezni še ni bila razvita.

EEG. Ugotovljeno je bilo, da ima 60–80 % bolnikov s Creutzfeldt-Jakobovo boleznijo generalizirane dvo- ali trifazne komplekse s frekvenco 0,5–2,0 Hz, ki se ponavljajo s frekvenco 1-krat na sekundo (podobne značilnosti EEG se pojavljajo tudi pri drugih patologijah možganov). Vendar pa negativni rezultat EEG ne more biti podlaga za razveljavitev diagnoze Creutzfeldt-Jakobove bolezni.

Magnetna resonanca (MRI) ima nizko diagnostično vrednost, saj se pri 80 % pregledanih zabeležijo nespecifični signali. Vendar pa nam MRI omogoča odkrivanje atrofije možganov, katere resnost se z napredovanjem bolezni poslabša.

Pregled cerebrospinalne tekočine. Možno je testirati prisotnost nevrospecifičnega proteina 14-3-3. Ta študija z ELISA ali Western blotom kaže dobro občutljivost in specifičnost pri sporadičnih primerih Creutzfeldt-Jakobove bolezni tako v zgodnjih kot poznih fazah bolezni. Pri družinskih oblikah in jatrogeni Creutzfeldt-Jakobovi bolezni je ta metoda manj informativna (specifičnost je približno 50 %).

Krvne preiskave. Možna je identifikacija prionov z imunoblotingom v perifernih limfocitih.

Molekularno genetske študije. Trenutno so bile razvite metode imunoblotinga z uporabo monoklonskih protiteles (MKA-15BZ), ki omogočajo prepoznavanje PrP ^Sc in PrP ^c.

Metode PCR se uporabljajo za sekvenciranje človeškega genoma in analizo lokalizacije mutacij gena PRNP.

Pregled obducijskega materiala. Razkrijejo se statusna spongioza (oblike vakuolizacije živčnega tkiva), znaki možganske amiloidoze, nastanek značilnih amiloidnih plakov.

Biološke diagnostične metode. SZO priporoča transgene miši, ki nosijo gen, ki kodira normalni človeški PrP, za testiranje infekcijske aktivnosti materialov, za katere se sumi, da so kontaminirani s prioni.

Diferencialna diagnoza prionskih bolezni

Diferencialna diagnostika prionskih bolezni, vključno s Creutzfeldt-Jakobovo boleznijo, se izvaja z vsemi boleznimi, katerih ena od manifestacij je demenca: Alzheimerjeva bolezen, vaskulitis, nevrosifilis, streptokokni meningitis, herpes encefalitis, mioklonična epilepsija, Parkinsonova bolezen itd.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Zdravljenje prionskih bolezni

Za prionske bolezni ni zdravljenja.

Bolniki s kliničnimi manifestacijami so invalidi. Prionske bolezni imajo neugodno prognozo, bolezen se konča s smrtjo.

Kako preprečiti prionske bolezni?

Metode dezinfekcije, priporočene za praktično uporabo v bolnišnicah in namenjene inaktivaciji prionov

V zvezi s prioni se lahko učinkovitost metode inaktivacije šteje za dokazano šele po obdelavi kužnega materiala z inaktivacijskimi sredstvi, ki ji sledi intracerebralna okužba laboratorijskih živali s tem obdelanim vzorcem. Ker še ni bilo doseženo soglasje o najdaljšem trajanju inkubacijske dobe, je nemogoče presoditi tudi o odsotnosti preostale kužne aktivnosti vzorca, obdelanega z inaktivatorji. Trenutno ni zakonodajno sprejete metode za titracijo kužne aktivnosti prionov.

SZO trenutno priporoča tri vrste obdelave medicinskih instrumentov za enkratno uporabo:

• fizikalna obdelava: avtoklaviranje pri 134–138 °C 18 minut;
• kemična obdelava: namakanje v 1 N raztopini NaOH 1 uro pri 20 °C;
• kemična obdelava: namakanje v 2,5–12,5 % raztopini belila 1 uro pri 20 °C.

Obdelava patoloških vzorcev predstavlja določeno tveganje, zato mora laboratorijsko osebje strogo sežgati vse instrumente za enkratno uporabo skupaj z vzorci pregledanega materiala.

Rabljeni materiali, povezani z zdravljenjem bolnika s Creutzfeldt-Jakobovo boleznijo (CJD) ali bolnika, pri katerem obstaja tveganje za nastanek Creutzfeldt-Jakobove bolezni, se takoj sežgejo.

Če pri pacientu obstaja sum na Creutzfeldt-Jakobovo bolezen, je treba endoskopsko opremo dati v karanteno. V primeru kakršne koli ureznine ali vboda kože zdravstvenega delavca med medicinskimi posegi se pacientu s Creutzfeldt-Jakobovo boleznijo priporoča, da po temeljitem izpiranju rano zdravstvenega delavca zdravi z belilom (12,5-odstotna koncentracija) 5–10 minut. V primeru stika kontaminiranega materiala z očmi je potrebno oči temeljito in neprekinjeno izpirati z vodo ali izotonično raztopino natrijevega klorida.

Prionskih bolezni ni mogoče preprečiti v nujnih primerih, torej preprečevanje okužb osebja v nujnih primerih ni bilo razvito.