Prionske bolezni: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Prionske bolezni so skupina nevrodegenerativnih bolezni, za katere je značilna progresijska poškodba možganov in smrtonosni izid.

ICD-10 koda

A81.9. Počasne virusne okužbe centralnega živčnega sistema, nedoločene.

Kaj povzroča prionske bolezni?

Vzrok prionskih bolezni ljudi in živali je protein, imenovan prion - konformer (konformacijska oblika) normalnega celičnega proteina, ki ga najdemo v telesu vseh sesalcev in ljudi. V človeškem telesu je gen, ki kodira sintezo celičnega prionskega proteina, označen kot PRNP. Noninfectious, "celični" prionski protein se navadno imenuje PrP ^s (indeks "C" - začetna črka angleške besede cell -cell). "Celični" prionski protein sodeluje pri prenosu fizioloških signalov, ki interagirajo s komponentami sinapse, to je, da sodeluje pri delovanju signalnih sistemov celic, zlasti nevronov. Razpolovna doba PrP ^c je 4-6 ur.

Za označevanje konformacijske oblike celičnega prionskega proteina, ki ima nalezljive lastnosti, se uporablja oznaka PrP ^Sc. Nalezljivost prionskega proteina je prva črka najpogostejše prionske bolezni - praskavca - "Sc" (iz angleškega praskavca). Infekcijske oblike prenov so nizke molekulske mase (molekulske mase 27-30 kDa) beljakovinskih delcev, včasih pa jih imenujemo tudi PrP27-30. Dolžina njihove polipeptidne verige je 253-254 aminokislinskih ostankov.

Akumulacija kužnega prionskega proteina je posledica stika dveh molekul - od PrP protein ^z in infekciozne prionskega proteina PrP ^Sc. V procesu interakcije z normalnim celičnim proteinom PrP ^c nalezljiva beljakovina povzroča strukturne (konformacijske) spremembe v njej in jo pretvori v podoben, nepojmljivo infekcijski protein. Tako kopičenje kužnega prionskega proteina ni posledica sinteze v okuženih organizmov molekule PrP ^Sc in zaradi konformacijske spremembe so že prisotni v normalnih PrP molekul telesa ^s. Proces kopičenja infekcijskih prionskih beljakovin je plazljiv.

Če so celice okužene z eno samo nalezljivo molekulo, je število molekul PrP ^Sc. Oblikovan čez dan, doseže 500-1000, med letom - do pol milijona. To je neizmerno manj kot hitrost množenja bakterij in virusov (veliko milijonov delcev v urah), kar pojasnjuje dolgotrajno inkubacijsko obdobje prionskih bolezni.

Prsti različnih vrst živali imajo resne razlike v primarni strukturi. Ker nalezljiv prion samo sproži proces preoblikovanja normalnega celičnega homologa v PrPS, se kot posledica nalezljivega procesa prioni pojavijo s primarno strukturo, ki je značilna le za to vrsto. Dobljeni so bili molekularni in biološki dokazi prionskega križanja mejnih preprek in sposobnosti prilagajanja novemu gostitelju, kar pomeni, da je bila dokazana možnost prenosa povzročitelja prionskih okužb z živali na ljudi.

Morfologija prionsov

Prioni v okuženih celicah najdemo pretežno v mikrosomalni frakciji. Morfološko so prioni v telesnih tkivih predstavljeni s polimerno obliko (agregirane molekule prionskega proteina PrP27-30) in izgledajo kot paličasto oblikovani elementi (fibrils). Z vidika ultrastrukturnih in histokemijskih lastnosti so identični amiloidu, vendar je ta amiloidni material nenevaren, saj imajo samo posamezne prionske molekule nalezljive lastnosti.

Fizikalno-kemijske lastnosti Prionsov

Za prione je značilna nenavadno visoka stopnja odpornosti na kemične in fizikalne dejavnike, netipična celo za termostabilne proteine. Prioni so stabilni pri temperaturi 90 ° C 30 minut in se inaktivirajo samo, če se avtoklavi 30 minut pri 135 ° C Infekcijske molekule prionov so hidrofobne in imajo izrazito nagnjenost k agregiranju med seboj in s celičnimi proteini in strukturami. Prioni (PRP ^Sc ), so odporni na naslednjih reagentov in fizikalnimi vplivi: aldehidi, nukleaze, organska topila, neionskih in ionskih detergentov, UV sevanja in ionizirajočega sevanja.

Patogeneza prionskih bolezni

Primarna reprodukcija prionov se pojavlja v dendritičnih celicah, limfnih žlezah, vranici in timusu. PrP ^{Sc se} kopiči v celicah, kopiči v citoplazemskih vezikih. Prioni se lahko razširijo z aksonskim transportom, od vranice skozi prsni limfni kanal in naprej vzdolž živčnih debel, vpliva na možgane in zgornjo hrbtenico. Razlike v stresu se kažejo med trajanjem inkubacijskega obdobja, topografijo prizadetih možganskih struktur, specifičnostjo glede na gostitelja.

Značilnost popolne odsotnosti imunskega odziva in vnetnega odziva gostiteljskega organizma na okužbo, ki predeterminira kronično, napredovanje brez remisije, potek bolezni.

Prioni povzročajo apoptozo okuženih celic. Sposobnost, da molekule PrP ^Sc ustvarijo blokado replikacije mitohondrijskih genomov in povzročijo njihovo degeneracijo, je dokazano . Kopičenje PrP ^Sc v sinaptičnih struktur in s tem povezane motnje sinaps lahko služi kot vzrok globokih nevroloških okvar in demence. V morfološkem načrtu so ugotovljene skupne značilnosti vseh prionskih bolezni. Zaradi pojavi škodljiv učinek prioni vakuolizacijo in smrt nevronov v možganih povzroči vizualno izgleda kot goba (spongiformna degeneracija). Makroskopsko določi atrofijo možganov. Histološko Zaznali spongiformna degeneracija, atrofije in izgube živčnih celic, proliferacije glije (astrocitov glioze), izguba belih trdnih vlaken (leukospongiosis) amiloidnih plakov vsebujejo prionskega proteina in odsotnost vnetnih reakcij. Bolezni te skupine so različni histopatološke intenzivnost razmerje spongiosis, amiloidoza in glioze v možganskem tkivu, poleg tega pa je vsako od teh bolezni so pomembne klinične in epidemiološke značilnosti. V nasprotju z virusnimi počasnimi okužbami ni demielinacije.

Kakšni so simptomi prionskih bolezni?

Gerstmann-Streussler-Sheinkerjev sindrom

Gerstmann sindrom-Shtreusslera-Scheinkerjev bolezen - redka dedna bolezen, ki se obravnava se genetsko pogojene oblike gobastega encefalopatije z avtosomno dominantno način dediščine (genske mutacije od PRNP). Bolezen se zabeleži s pogostnostjo 1 primera na 10 milijonov prebivalcev. Klinične manifestacije bolezni so zabeležene v 3. Ali 4. Desetletju življenja. V nasprotju z boleznijo Creutzfeldt-Jakob se morda ne pojavlja demenca. Začetne manifestacije bolezni so cerebelarne motnje. Glede na lokacijo mutacije v PRNP, lahko cerebelarne ali ekstrapiramidne bolezni prevladujejo visoko stopnjo bolezni, pogled paralize ali gluhost in slepoto. Trajanje bolezni je 4-5 let.

Družinska smrtna nespečnost

Sinonim: fatalna družinska nespečnost.

To je bilo prvič opisano leta 1986. Družinska smrtna nespečnost je redka bolezen, ki jo podeduje avtosomno prevladujoči tip. V tej bolezni se mutacija zabeleži v 178. Kodonu, ki je zabeležena tudi pri bolnikih s Creutzfeldt-Jakobovo boleznijo. Kaj se bolezen razvije je odvisno, na katerem je aminokislina nahaja na poziciji 129, če metionin razvija družinsko smrtonosni nespečnost, če valin, razvoj Creutzfeldt-Jakobovo bolezen. Opisana je družina, v kateri je mutacija zabeležena v 183. Kodonu. Do leta 2003 je bilo opisanih 26 družin iz italijanskih in italijansko-ameriških družin. Bolezen lahko prinese svoj prvenec v starosti od 25 let do 71 let in ima spremenljivo trajanje (od 6-13 mesecev do 24-48 mesecev). Glavni simptomi bolezni: nespečnost nesede, izguba cirkadijskih ritmov, motnje motorja in demenca. Zgodnja simptomi vključujejo avtonomnega motnje: spremembe znojenje in slinjenje, zaprtje, hipertenzija, tahikardija, tahipneja, včasih vročino. Spongozne lezije v možganski skorji so redko vidne, večinoma so lokalizirane v jedrih talamusa.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

ICD-10 koda

A81.8. Druge počasne virusne okužbe centralnega živčnega sistema.

Simptomi Kuru

Kuru je bila prva bolezen prionske skupine, katere nalezljivost je dokazala eksperimentalna okužba opic z biološkim materialom, pridobljenim od ljudi. Kuru je endemična, počasna okužba, ki se pojavi v vzhodnem delu otoka. Nova Gvineja. Za prvič je bila odkrita bolezen leta 1953, in kasneje opisal ameriški raziskovalec D, Gajdůšek leta 1957. Bolezen je bilo v plemena narodi ospredje, ki so vadili običaj ritual kanibalizma. Predstavniki teh plemen, vključno z otroki, so jedli možgane svojih prednikov brez toplotne obdelave. Ko so tradicija kanibalizma ukinjena z zakonom, se je pojavnost močno upadla na otoku, in na koncu primerov XX stoletja bolezni so zabeležili le pri tistih, rojeni pred 1956, ko je bilo uradno odpravo kanibalizma. Bolezen se lahko začne v starosti od 5 do 60 let in starejših. Inkubacijsko obdobje je dolgo, od 5 do 30 let (povprečno 8,5 leta). Osrednji klinični simptom te bolezni je progresivna cerebelarna ataksija. Potem se pridružijo dizartriji, tremor glave, nenadzorovani smeh ("kuru" se prevede kot "smeh" ali "tresenje s strahom"). Bolezen traja od 4 mesecev do 3 let. Bolniki umrejo zaradi dihalne odpovedi ali bronhopneumonije na ozadju izrazite mišične hipotenzije in mišične oslabelosti. Demenca se pojavlja le v poznih stadijih bolezni. EEG se običajno ne spremeni. Pri obdukciji je identificirana cerebelarna atrofija, predvsem črv. Največje spremembe so mikroskopsko tudi lokalizirane v možganih. Izražajo se pri izgubi nevronov, glioze in amiloidnih plošč. V možganski skorji spremembe predstavljajo slabotno izražena spongioza nevroglije.

Klasifikacija prionskih bolezni

Oseba ima 4 nosološke variante prionskih bolezni:

• Creutzfeldt-Jakobova bolezen (sporadične, družinske in infekcijske oblike) - jatrogena in nova varianta:
• sindrom Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• družinska smrtna nespečnost;
• prazna.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Kako so diagnosticirane bolezni prionov?

Diagnoza prionskih bolezni ni bila razvita.

EEG. Ugotovljeno je bilo, da 60-80% bolnikov s Creutzfeldt-Jakobove bolezni razkrivajo 0,5-2,0 Hz generalizirane dveh trifaznih sistemih, ponavljajoče s pogostostjo 1 na sekundo (karakteristike EEG sta pri drugih možganskih obolenj). Vendar negativni rezultati EEG ne morejo služiti kot osnova za odpravo diagnoze bolezni Creutzfeldt-Jakob.

MRI ima nizek diagnostični pomen, saj 80% oseb ugotavlja nespecifične signale. Kljub temu MRI razkriva atrofijo možganov, katere resnost se poslabša, ko bolezen napreduje.

Preiskava cerebrospinalne tekočine. Možen je test za prisotnost nevrospecificnega proteina 14-3-3. Ta študija s pomočjo ELISA ali Western blotenja kaže na dobro občutljivost in specifičnost pri sporadičnih primerih bolezni Creutzfeldt-Jakob v zgodnjih in poznih stadijih bolezni. Z družinskimi oblikami in iatrogenom boleznijo Creutzfeldt-Jakob je ta metoda manj informativna (specifičnost približno 50%).

Krvni test. Priprave je mogoče identificirati z metodo imuno-blotiranja v perifernih limfocitih.

Molekulsko-genetske študije. Trenutno so razvite metode imunoblotiranja z uporabo monoklonskih protiteles (MCA-15B3), ki omogočajo prepoznavanje PrP ^Sc in PrP ^s.

Uporabljamo PCR metode, ki omogočajo zaporedje človeškega genoma in lokalizacijo mutacij v genu PRNP.

Preiskava obdukcijskega gradiva. Ugotovite spongiozo stanja (oblike vakuolizacije živčnega tkiva), znake cerebralne amiloidoze, nastanek značilnih amiloidnih plošč.

Biološke metode diagnoze. Transgene miši, ki nosijo gen. Ki kodirajo normalno človeško prP, WHO priporoča za preizkušanje infekcijske aktivnosti materialov, ki so nagnjeni k onesnaženju s prioni.

Diferencialna diagnoza prionskih bolezni

Diferencialna diagnoza prionskih bolezni, vključno s Creutzfeldt-Jakobove bolezni poteka z vsemi boleznimi, od katerih je ena manifestacija demenca: Alzheimerjeva bolezen, vaskulitis, nevrosifilisa. Streptokokni meningitis, herpetični encefalitis, mioklonus-epilepsija, Parkinsonova bolezen itd.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Zdravljenje prionskih bolezni

Zdravljenje prionskih bolezni ni bilo razvito.

Bolniki s kliničnimi manifestacijami so onemogočeni. Prionske bolezni imajo neugodno prognozo, bolezen se konča s smrtonosnim izidom.

Kako preprečiti prionske bolezni?

Metode razkuževanja, priporočene v praksi bolnišnic in namenjene inaktiviranju prionov

V zvezi s prioni je učinkovitost metode inaktivacije mogoče šteti za dokazano šele po zdravljenju nalezljivega materiala z inaktivacijskimi sredstvi, ki mu sledi okužba intracerebralnih laboratorijskih živali s tem zdravljenim vzorcem. Ker še vedno ni soglasja glede maksimalnega trajanja inkubacijskega obdobja, še ni mogoče presoditi o odsotnosti preostale kužne aktivnosti vzorca, zdravljenega z inaktivatorji. Trenutno ni zakonsko sprejetih metod za titiranje prionske infekcijske aktivnosti.

WHO na sedanji stopnji priporoča tri vrste zdravljenja medicinskih instrumentov za enkratno uporabo:

• fizikalna obdelava: avtoklaviranje pri 134-138 ° C za 18 min;
• kemična obdelava: namakanje v raztopini 1 N NaOH 1 uro pri 20 ° C;
• kemična obdelava: namakanje v 2,5-12,5% raztopini belila za 1 uro pri 20 ° C.

Določeno tveganje je obdelava patanatomskih vzorcev, zato je strogo potrebno, da laboratorijsko osebje zažge vsa enkratna orodja skupaj z vzorci preiskovanega materiala.

Uporabljeni materiali, povezani z zdravljenjem bolnika s Creutzfeldt-Jakobovo boleznijo (CJD) ali s pacientom, ki utegne priti do bolezni Creutzfeldt-Jakob, se takoj zažgejo.

V primeru suma bolezni Creutzfeldt-Jakob mora biti bolnik v karanteni za endoskopsko opremo. V vsakem zareze ali punkcijo reševalca kože med medicinsko manipulacijo bolnikove bolezni, Creutzfeldt-Jakobove priporočamo zdravljenje ran reševalca belilo (12,5% koncentracijo) 5-10 minut po temeljitem izpiranju. V primeru stika z okuženim materialom je potrebno temeljito in dolgoročno pranje oči z vodo ali izotonično raztopino natrijevega klorida.

Prionskih bolezni ni mogoče nujno preprečiti, to pomeni, da se ne razvije nujno preprečevanje kontaminacije osebja.