Genitourinarni sifilis

Sifilis sečil in spolovil je kronična nalezljiva bolezen, ki jo povzroča bledi treponem, ki se prenaša predvsem spolno, pa tudi vertikalno (z matere na plod). Brez zdravljenja je za sifilis značilen dolg potek s periodičnimi slabitvami (remisijama) in poslabšanji, ki jih spremlja nastanek žarišč specifičnega vnetja v vseh organih in tkivih.

Naravni potek sifilisa se lahko precej razlikuje.

Kode ICD-10

• A51. Zgodnji sifilis.
• A52. Pozni sifilis.
• A50. Prirojeni sifilis.
• A53. Druge in neopredeljene oblike sifilisa.

Epidemiologija urogenitalnega sifilisa

Zadnje desetletje 20. stoletja je zaznamovala izjemno visoka incidenca te okužbe v Rusiji in vzhodnoevropskih državah. Po podatkih SZO je vsako leto po vsem svetu registriranih približno 12 milijonov primerov sifilisa. Zaradi nepopolne registracije urogenitalnega sifilisa so dejanske stopnje incidence nekajkrat višje od uradne statistike.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Kaj povzroča genitourinarni sifilis?

Povzročitelj urogenitalnega sifilisa je bleda treponema (Treponema pallidum). Spada v red spirocheatales, družino Spirochaetaceae, rod Treponema, vrsto Treponema pallidum. Pod svetlobnim mikroskopom ima spiroheta premer od 0,10 do 0,18 nm in dolžino od 6 do 20 nm. Vizualizacija mikroorganizma je mogoča z uporabo mikroskopije s temnim poljem ali fazno-kontrastne mikroskopije ter impregnacije s srebrom.

Glavni način prenosa urogenitalnega sifilisa je spolni stik. Poljubljanje, transfuzija krvi, okužba ploda in prenos v gospodinjstvu niso danes nič manj pomembni. Večina otrok s prirojenim sifilisom se je okužila v maternici, novorojenček pa se lahko okuži tudi s stikom z okuženim porodnim kanalom med porodom. Pri zdravstvenih delavcih je bila opisana nespolna okužba (skozi ureznine na koži rok) zaradi stika z bolnikom brez uporabe rokavic.

Čas od okužbe do manifestacije primarnega sifiloma se imenuje inkubacijska doba, ki v povprečju traja 3-4 tedne. Povprečno inkubacijsko dobo (3 tedne) zagotavlja vnos 500-1000 mikroorganizmov. Vendar pa lahko doseže 4-6 mesecev zaradi nenadzorovane uporabe antibiotikov za različne bolezni, pa tudi pod vplivom nekaterih drugih dejavnikov.

Simptomi sifilisa genitourinarnih organov

Prvi klinični znak bolezni je trd šankr, ki se pojavi v povprečju 3-4 tedne po okužbi na mestu, kjer je bleda treponema vstopila v telo. Od tega trenutka se začne primarno obdobje sifilisa, ki se nadaljuje do pojava več sifilitičnih izpuščajev na koži in sluznicah ter traja 7-8 tednov.

Sprva se primarni afekt razvije kot neboleča, zbita papula. Nato njena površina nekrotizira z nastankom erozije ali razjede z jasnimi mejami, ki vsebuje treponeme. Histopatološko je za šankr značilna perivaskularna infiltracija s plazemskimi celicami, limfociti, histiociti, proliferacija kapilarnega endotelija z izidom v obliterirajoči endarteritis. Bledi treponem se nahaja v interepitelnih prostorih, v invaginacijah fagosomov endotelijskih celic, fibroblastov, plazemskih celic in endotelijskih celic majhnih kapilar, znotraj limfnih kanalov in regionalnih bezgavk. Drugi značilni simptom te stopnje sifilisa je regionalni limfadenitis. Serozna tekočina iz lezij vsebuje treponeme. Diagnozo lahko potrdimo z detekcijo v temnem polju ali PCR.

Primarno obdobje sifilisa sečil in spolovil je razdeljeno na primarno seronegativno (standardne serološke reakcije so še vedno negativne) in primarno seropozitivno (standardne serološke reakcije postanejo pozitivne, kar se pojavi 3-4 tedne po pojavu primarnega sifilisa).

Sekundarno obdobje sifilisa se začne 7-8 tednov po pojavu primarnega sifiloma ali 10-12 tednov po okužbi. Sekundarni sifilis genitourinarnih organov je faza diseminacije bolezni in ga povzroča razmnoževanje in širjenje spirohet v telesu, medtem ko se treponemi nahajajo v večini organov in tkiv, kljub prisotnosti antitreponemskih protiteles v visokih koncentracijah. Klinično je za sekundarno obdobje sifilisa značilno, da se na koži in sluznicah pojavijo roseolni, papulozni pustulozni izpuščaji, poškodbe notranjih organov, živčnega in skeletnega sistema. Nespecifični simptomi sekundarnega sifilisa vključujejo vročino, glavobol, vneto grlo, artralgijo, anoreksijo, generalizirano limfadenopatijo. Izpuščaji sekundarnega obdobja po nekaj tednih izginejo sami od sebe in začne se latentno obdobje bolezni. Čez nekaj časa se bolezen ponovi, na koži in sluznicah se ponovno pojavijo izpuščaji, značilni za sekundarno obdobje, nakar se lahko ponovno pojavi latentno obdobje bolezni. Sekundarno obdobje urogenitalnega sifilisa brez zdravljenja lahko traja 3-4 leta.

V sekundarnem obdobju bolezni so, z redkimi izjemami, vsi serološki testi za urogenitalni sifilis pozitivni. V izločku sifilisa najdemo Treponema pallidum.

Sifilitične lezije se lahko razvijejo v katerem koli notranjem organu. So vnetne ali distrofične narave, so asimptomatske ali z različnimi funkcionalnimi motnjami, redkeje pa dobijo klinično izražen značaj. Zgodnje sifilitične lezije notranjih organov niso vedno diagnosticirane, saj jih običajno ni mogoče odkriti med rutinskim kliničnim pregledom. Klinična slika bolezni notranjih organov, ki jih prizadene sifilistična okužba, se ne kaže s specifičnimi simptomi. Diagnoza se postavi na podlagi odkrivanja lezij kože in sluznic ter pozitivnih seroloških reakcij v krvi. V veliki večini primerov se visceralni sifilis dobro odziva na antisifilitično zdravljenje.

Okvara ledvic se običajno odkrije na začetku sekundarnega svežega sifilisa. Kaže se kot asimptomatska ledvična disfunkcija, ki jo določajo rezultati radionuklidne renografije, benigna proteinurija, sifilitična lipoidna nefroza in glomerulonefritis. Edini simptom benigne proteinurije je prisotnost beljakovin v urinu (0,1–0,3 g/l).

Sifilitična lipoidna nefroza se pojavlja v dveh variantah: akutni in latentni. Pri akutni lipoidni nefrozi je bolnikova koža bleda in edematozna. Urin je moten, izloča se v majhnih količinah, ima visoko relativno gostoto (do 1,040 in več): količina beljakovin v urinu običajno presega 2-3 g/l. Usedlina vsebuje cilindre, levkocite, epitelij, maščobne kapljice: eritrocite - redko v majhnih količinah, arterijski tlak ni povišan, fundus je normalen. Latentna nefroza se razvija počasi, včasih po precejšnjem času po okužbi, kaže se kot zmerna albuminurija in manjši edem.

Specifični nefritis se diagnosticira kot membranska tubulopatija in infekcijski glomerulonefritis. Osnova okvare ledvic je primarna poškodba majhnih žil, postopno odmiranje glomerulov in progresivno krčenje ledvice. Sifilitični glomerulonefritis je bolezen imunskih kompleksov. Ti kompleksi vključujejo treponemski antigen, protitelesa IgG proti treponemskim žilam in tretjo komponento komplementa (C3).

Imunski kompleksi se odlagajo v subepitelijskem območju bazalne membrane. Specifično zdravljenje poznega ledvičnega sifilisa je zelo učinkovito. Preprečuje razvoj kronične nefroze in odpovedi ledvic. Pri tretjini bolnikov (če ne prejmejo ustreznega zdravljenja) po 10–20 letih in prej (3–6 let) nastopi terciarno obdobje urogenitalnega sifilisa, za katerega je značilno nastanek terciarnih sifilidov (tuberkul in gum).

Sifilidi so lahko posamezni ali večkratni in se razlikujejo po velikosti od mikroskopskih okvar do velikih tumorjem podobnih formacij, ki običajno vsebujejo majhno število treponemov. Pozne oblike sifilisa sečil in spolovil.

• Živčni sistem (nevrosifilis) - tabes dorsalis, progresivna paraliza
• Notranji organi (viscerosifilis) mezoaortitis, aortna anevrizma, poškodbe jeter in želodca.

V tem obdobju je potek sifilisa tudi valovit; faze aktivnih manifestacij se lahko nadomestijo s fazami latentnega sifilisa.

V terciarnem obdobju urogenitalnega sifilisa se lahko v vseh notranjih organih pojavijo omejene gumme ali gumatozne infiltracije, opazimo pa tudi različne distrofične procese in presnovne motnje. Najpogosteje je pri poznem sifilisu prizadet srčno-žilni sistem (90–94 %), redkeje jetra (4–6 %) in drugi organi – pljuča, ledvice, želodec, črevesje, moda (1–2 %).

Okvara ledvic se lahko kaže v obliki amiloidne nefroze, nefroskleroze in gumatoznih procesov (omejeni bezgavki ali difuzna gumatozna infiltracija). Prvi dve obliki se klinično ne razlikujeta od podobnih lezij drugih etiologij, diagnoza se postavi le na podlagi sočasnih manifestacij sifilisa sečil, anamneze in pozitivnih seroloških reakcij. Omejeni gumatozni bezgavki se pojavljajo pod krinko tumorjev in jih je težko prepoznati. V tem primeru se pojavi edem, v urinu pa kri, beljakovine in cilindri. Bolezen včasih spremljajo paroksizmalne bolečine v spodnjem delu hrbta. Ko se guma razgradi in vsebina prodre v medenico, se sprosti gost, moten, rjav urin z obilno usedlino eritrocitov, levkocitov in celičnega detritusa. Sklerotični proces v ledvicah vodi do zvišanja krvnega tlaka in hipertrofije levega prekata srca.

Za lezijo testisa je značilen pojav omejenih gummatoznih bezgavk ali difuznega infiltrata v parenhimu organa. Prizadeto testis se poveča, postane gosto in težko. Pri omejeni obliki je površina testisa neravna, pri difuzni obliki pa gladka in enakomerna. Palpacija je neboleča. Občutek teže zaradi raztezanja semenske vrvice je moteč. Omejene gumme se lahko odprejo skozi kožo mošnje. Razrešitev difuznega gummatoznega infiltrata vodi do atrofije testisa.

Diagnoza poznega visceralnega sifilisa je zelo težka. Bolniki imajo običajno lezije več organov in živčnega sistema. Sifilitične lezije enega organa pogosto vodijo do patogenetsko povezane disfunkcije drugih organov. Te sekundarne bolezni lahko prikrijejo sifilitično naravo primarnega procesa. Odsotnost kakršne koli anamneze urogenitalnega sifilisa pri 75–80 % bolnikov otežuje diagnozo. Standardni serološki krvni testi so pozitivni pri 50–80 % bolnikov, test imobilizacije bledega treponema (PTT) in imunofluorescenčni test pa sta pozitivna pri 94–100 %. Poleg tega so lahko serološki testi, vključno s PTT in imunofluorescenčnim testom, pri bolnikih z aktivnim visceralnim sifilisom negativni. V dvomljivih primerih je treba kot diagnostični ukrep uporabiti poskusno zdravljenje.

Terciarno obdobje okužbe velja za neinfekcijsko. Podlaga za diagnozo so običajno pozitivni rezultati treponemskih reakcij. Treponeme je mogoče odkriti v gummah ali biopsijah organov z direktno mikroskopijo.

Tradicionalni stadijni potek urogenitalnega sifilisa se pojavlja pri znatnem številu bolnikov. Vendar pa se v zadnjih letih vse pogosteje odkrivajo bolniki z asimptomatskim potekom bolezni, ki je diagnosticirana le serološko.

Pri številnih bolnikih se okužba sploh ne pojavi ali pa se pojavijo primeri samozdravljenja, kar je mogoče razložiti z značilnostmi bolnikovega telesa, zlasti s prisotnostjo normalnih imobilizinov s treponemacidnimi in treponematičnimi lastnostmi.

Imunost pri urogenitalnem sifilisu je nalezljiva in obstaja, dokler je povzročitelj prisoten v telesu. Splošno znano je, da imajo ljudje, okuženi s sifilisom, določeno imunost na eksogeno ponovno okužbo (tako imenovana Schankerjeva imunost). Neuspešni poskusi ustvarjanja cepiva proti sifilisu so posledica dejstva, da se ta mikroorganizem ne goji na hranilnih medijih.

Naravne ovire, ki preprečujejo vstop patogena v človeško telo:

• nepoškodovana koža zaradi svoje integritete in prisotnosti maščobnih kislin in mlečne kisline (odpadnih produktov znojnih in lojnih žlez), ki ustvarjajo nizko kislost (pH), ki je škodljiva za mikroorganizme;
• sluz, ki jo izločajo celice genitalnega trakta, zaradi svoje viskoznosti ustvarja oviro za prodiranje mikroorganizmov;
• baktericidne komponente telesa - spermin in cink moške sperme, lizocim (slina, solze), baktericidni proteolitični encimi;
• normalna baktericidna flora (na primer Doderleinovi bacili v nožnici), ki deluje po načelu tekmovanja z mikrobom.
• fagocitoza.

Diagnoza sifilisa sečil in spolovil

Za postavitev diagnoze so poleg anamneze in objektivnega pregleda bolnika potrebne tudi laboratorijske metode raziskovanja: bakterioskopski pregled, serološki krvni test, pregled cerebrospinalne tekočine.

Občutljivost in specifičnost različnih diagnostičnih metod za urogenitalni sifilis

Metoda	Občutljivost	Specifičnost
Mikroskopija v temnem polju	70 %	100 %
PCR	70–90 %	99 %
MP (RMP) in njegove različice	70 %	80 %
Reakcija fiksacije komplementa	80 %	98 %
Imunofluorescenčna reakcija	84–99 %	97–99 %
RIT	79–94 %	99 %
IFA	98–100 %	96–100 %
Pasivna hemaglutinacijska reakcija	93–98 %	98 %

Ob prvih kliničnih znakih urogenitalnega sifilisa in pojavu trdega šankra lahko diagnozo potrdimo s pozitivnimi rezultati mikroskopije v temnem polju in PCR iz izločkov sifilidov in punktatov regionalnih bezgavk, pa tudi z RIFABS - najzgodnejšo in najbolj občutljivo treponemsko reakcijo, in metodo ELISA, ki zazna skupna (IgM-IgG) protitelesa, včasih neposredno reakcijo hemaglutinacije in reakcijo fiksacije komplementa s treponemskim antigenom. Po 2-3 tednih po pojavu trdega šankra ali 5-6 tednih od trenutka okužbe, tj. v fazi primarnega (seropozitivnega po stari klasifikaciji) sifilisa, 60-87% bolnikov kaže pozitivnost tako imenovanih netreponemskih testov, ki zaznajo protitelesa proti netreponemskemu antigenu (AG), ki je običajno kardiolipinlecitin-holesterolski kompleks.

To je reakcija fiksacije komplementa s kardiolipinskim antigenom ali sama Wassermanova reakcija, mikroprecipitacijska reakcija in njeni domači (LUES test) in tuji analogi (RPR, VDRL TRUST in drugi testi). V tej fazi okužbe so imunofluorescenčne reakcije, ELISA, direktna hemaglutinacijska reakcija praviloma pozitivne v 80-88 % primerov, pri manjšem številu bolnikov pa - RIT (30-50 %). Diagnozo lahko potrdimo s pozitivnimi rezultati mikroskopije v temnem polju in PCR pri odvzemu materiala iz trdega šankra in regionalnih bezgavk.

Med vrhuncem okužbe, v sekundarni fazi bolezni, imajo skoraj vsi bolniki pozitivne netreponemske in treponemske teste, vključno z eno najbolj "poznih" reakcij, ki beleži pojav protiteles proti imobilizinu - RIT, pa tudi neposredno hemaglutinacijsko reakcijo. Visoka stopnja pozitivnosti teh reakcij v latentnem in nato v terciarnem obdobju okužbe se praviloma ohrani, kar pogosto služi kot osnova za retrospektivno diagnozo pri asimptomatskem poteku sifilisične okužbe. Število pozitivnih rezultatov netreponemskih testov pa se, nasprotno, zmanjšuje z napredovanjem latence in prehodom v pozni sifilis urogenitalnega sistema (do 50-70%).

V tem primeru se najprej spontano ali pod vplivom zdravljenja izločijo najbolj labilna protitelesa, določena v MP (RMP) in reakciji fiksacije komplementa s kardiolipinskim antigenom, nato pa v reakciji fiksacije komplementa s treponemskim antigenom, pa tudi protitelesa IgM, ki služijo kot indikator aktivnosti infekcijskega procesa. Dolgotrajna seropozitivnost, zlasti glede protiteles IgM, specifičnih za treponem, z veliko verjetnostjo kaže na ohranitev žarišč perzistentne okužbe. Pozitivni rezultati testov, kot so RIT, imunofluorescenčna reakcija, ELISA (IgG ali skupna protitelesa), direktna hemaglutinacijska reakcija, lahko trajajo dolgo časa, včasih do konca življenja, kar kaže na anamnezo sifilisa sečil in spolovil. Potrditev diagnoze v sekundarni fazi okužbe olajšajo pozitivni rezultati mikroskopije v temnem polju in PCR izločkov sifilida, pa tudi PCR v polni krvi, punkcijah bezgavk, cerebrospinalni tekočini in celicah fagocitnega sistema.

V poznih fazah urogenitalnega sifilisa se verjetnost odkrivanja treponema in njegovih razpadnih produktov s PCR zmanjša; vendar pa lahko vir za njegovo odkrivanje služijo biopsije notranjih organov (jeter, želodca), vsebina gumatoznih infiltratov in cerebrospinalna tekočina.

Zaradi visoke občutljivosti, specifičnosti in ponovljivosti je ELISA praktično univerzalna metoda pregleda in se lahko uporablja pri preventivnem pregledu prebivalstva za sifilis genitourinarnih organov, pri preventivnem pregledu bolnikov v očesnih, psihonevroloških in kardioloških bolnišnicah ter nosečnic za sifilis, pri pregledu darovalcev, za diagnosticiranje vseh oblik sifilisa in prepoznavanje lažno pozitivnih rezultatov.

V sifilidološki praksi se uporablja predvsem posredna različica ELISA, ki je ena najsodobnejših in obetavnih metod serodiagnostike sifilisa. To je posledica visoke občutljivosti (95–99 %) in specifičnosti (98–100 %) za sifilis, pa tudi preprostosti, zanesljivosti, ponovljivosti, možnosti uporabe tako diagnostične (treponemski test) kot izbirne metode ter merila za ozdravitev bolezni in referenčnega testa pri odstranjevanju bolnikov iz registra.

PCR je dobra metoda za diagnosticiranje urogenitalnega sifilisa z majhnim številom treponemov v testnem materialu, čeprav lahko rezultate še vedno štejemo za predhodne. Je zelo specifična, občutljiva, ponovljiva in univerzalna. Če se pravilno izvede in so vzorci pripravljeni, je zanesljiva. Vendar je treba opozoriti, da je metoda zelo občutljiva na kakovost reagentov (zlasti na izbiro primerjev) in zahteva poseben prostor. Treba je opozoriti, da v Rusiji trenutno ni niti enega uradno registriranega PCR testnega sistema in niti enega standarda, ki bi omogočal oceno kakovosti predlaganih kompletov. Glede na kompleksnost imunskega odziva na sifilis je še vedno potrebna celovita diagnostika, ki vključuje uporabo vsaj dveh metod: netreponemske in treponemske. Ena od možnosti za ustrezno nadomestitev splošno sprejetega kompleksa seroloških reakcij je kombinacija ELISA in RMP. Nedvomna prednost kombinacije ELISA in RMP je posledica možnosti presejanja in potrditve diagnoze ter kvantitativne analize protiteles, kar je še posebej pomembno pri spremljanju učinkovitosti zdravljenja.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Zdravljenje sifilisa sečil in spolovil

Specifično zdravljenje urogenitalnega sifilisa se bolniku s sifilisom predpiše po potrditvi diagnoze. Diagnoza se postavi na podlagi ustreznih kliničnih manifestacij, odkritja povzročitelja in rezultatov serološkega pregleda bolnika (kompleks seroloških reakcij, imunofluorescenčna reakcija). Študija cerebrospinalne tekočine se izvaja za diagnostične namene pri bolnikih s kliničnimi simptomi poškodbe živčnega sistema. Priporočljiva je tudi pri latentnih in poznih oblikah urogenitalnega sifilisa. Antisifilitična zdravila brez potrditve prisotnosti sifilistične okužbe se predpisujejo le za preventivno zdravljenje, zdravljenje nosečnic in otrok ter poskusno zdravljenje.

Preventivno zdravljenje se izvaja za preprečevanje sifilisa genitourinarnih organov pri osebah, ki so bile v spolnem in tesnem gospodinjskem stiku z bolniki z zgodnjimi fazami sifilisa.

Preventivno zdravljenje sifilisa sečil se izvaja tudi pri bolnikih z gonorejo z neznanim virom okužbe, če zanje ni mogoče vzpostaviti dispanzerskega opazovanja.

Preventivno zdravljenje se ne predpisuje osebam, ki so imele spolne ali tesen gospodinjski stik z bolniki s terciarnim, poznim latentnim sifilisom, sifilisom notranjih organov ali sifilisom živčnega sistema. Preventivno zdravljenje se prav tako ne predpisuje osebam, ki so imele spolne stike z bolniki, ki jim je bilo predpisano preventivno zdravljenje (tj. stiki drugega reda). Kadar se v skupini otrok odkrijejo bolniki s sifilisom, se preventivno zdravljenje predpiše tistim otrokom, pri katerih ni mogoče izključiti tesnega gospodinjskega stika z bolniki.

Poskusno zdravljenje urogenitalnega sifilisa se lahko predpiše, če obstaja sum na specifične lezije notranjih organov, živčnega sistema, čutilnih organov, mišično-skeletnega sistema v primerih, ko diagnoze ni mogoče potrditi z laboratorijskimi podatki, klinična slika pa ne omogoča izključitve možnosti sifilistične okužbe.

Zdravljenje urogenitalnega sifilisa je treba začeti zgodaj, takoj po diagnozi (pri zgodnjih aktivnih oblikah pa v prvih 24 urah). Prej ko se zdravljenje začne, učinkovitejše je in boljša je prognoza.

Zdravljenje mora biti popolno in energično. Zdravila je treba uporabljati v zadostnih odmerkih, pri čemer je treba upoštevati enkratne in kurativne odmerke v določenih obdobjih.

Zdravljenje urogenitalnega sifilisa mora biti čim bolj individualizirano, pri čemer je treba upoštevati starost in fizično stanje bolnika, stadij in obliko sifilistične okužbe, prisotnost sočasnih bolezni in toleranco na zdravila. Specifično zdravljenje mora biti daljše, skupni odmerki antisifilitičnih zdravil pa morajo biti višji, čim več časa je minilo od trenutka okužbe s sifilisom.

Zdravljenje urogenitalnega sifilisa je treba kombinirati. Specifično terapijo je treba kombinirati z metodami nespecifične stimulativne terapije, saj so rezultati zdravljenja v veliki meri odvisni od splošnega stanja bolnika, narave reaktivnosti in dovzetnosti njegovega telesa. Kombinirano zdravljenje je še posebej indicirano v poznih fazah urogenitalnega sifilisa, s serološko rezistenco in lezijami živčnega sistema.

Sifilis sečil je treba zdraviti pod skrbnim nadzorom bolnikovega splošnega stanja in tolerance uporabljenih zdravil. Enkrat na 10 dni se opravi splošna preiskava krvi in urina, izmeri se krvni tlak; enkrat na 10 dni, pri primarnem seronegativnem sifilisu in preventivnem zdravljenju pa vsakih 5 dni - niz seroloških reakcij. V primeru močno pozitivne Wassermanove reakcije med zdravljenjem in poznejšim opazovanjem se nujno ponovi z uporabo različnih razredčitev seruma in določitvijo titra reaginov.

Trenutno se benzilpenicilin in njegovi pripravki s podaljšanim delovanjem ter bizmutove soli uporabljajo predvsem kot antisifilitična zdravila (tj. tista s treponemocidnimi ali treponemostatičnimi lastnostmi).