Proteinurija

Proteinurija je izločanje beljakovin v urinu, ki presega normalne vrednosti (30–50 mg/dan), kar je običajno znak okvare ledvic.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vzroki proteinurija

V prisotnosti izrazite levkociturije in zlasti hematurije je pozitivna kvalitativna reakcija na beljakovine v urinu posledica razgradnje celičnih elementov med dolgotrajnim stanjem urina; v tem primeru se proteinurija, ki presega 0,3 g/dan, šteje za patološko.

Precipitacijski proteinski testi dajejo lažno pozitivne rezultate v prisotnosti kontrastnih sredstev, ki vsebujejo jod, velikih količin antibiotikov (penicilinov ali cefalosporinov) in presnovkov sulfonamidov v urinu.

V zgodnjih fazah razvoja večine nefropatij v urin pretežno prodirajo nizkomolekularne plazemske beljakovine (albumin, ceruloplazmin, transferin itd.). Vendar pa je mogoče odkriti tudi visokomolekularne beljakovine (alfa2-makroglobulin, γ-globulin), ki so bolj značilne za hudo okvaro ledvic z "veliko" proteinurijo.

Selektivna proteinurija vključuje beljakovine z nizko molekulsko maso, ki ne presega 65.000 kDa, predvsem albumin. Za neselektivno proteinurijo je značilno povečanje očistka srednje- in visokomolekularnih beljakovin: v sestavi beljakovin urina prevladujejo _α2 -makroglobulin, beta-lipoproteini in γ-globulin. Poleg plazemskih beljakovin se v urinu določijo tudi beljakovine ledvičnega izvora - Tamm-Horsfallov uroprotein, ki ga izloča epitelij zavitih tubulov.

Glomerularno proteinurijo povzroča povečana filtracija plazemskih beljakovin skozi glomerularne kapilare. To je odvisno od strukturnega in funkcionalnega stanja stene glomerulnih kapilar, lastnosti beljakovinskih molekul, tlaka in hitrosti pretoka krvi, ki določajo SCF. Glomerularna proteinurija je obvezen znak večine bolezni ledvic.

Steno glomerularnih kapilar sestavljajo endotelijske celice (z zaobljenimi odprtinami med njimi), troslojna bazalna membrana - hidriran gel in epitelijske celice (podociti) s pleksusom pedunkuliranih odrastkov. Zaradi svoje kompleksne strukture lahko glomerularna kapilarna stena "preseje" molekule plazme iz kapilar v prostor glomerularne kapsule, ta funkcija "molekularnega sita" pa je v veliki meri odvisna od tlaka in hitrosti pretoka krvi v kapilarah.

V patoloških pogojih se velikost "por" poveča, usedline imunskih kompleksov povzročijo lokalne spremembe v kapilarni steni, kar poveča njeno prepustnost za makromolekule. Poleg velikosti glomerularnih "por" so pomembni tudi elektrostatični dejavniki. Glomerularna bazalna membrana je negativno nabita; tudi pedunkulirani odrastki podocitov nosijo negativen naboj. V normalnih pogojih negativni naboj glomerularnega filtra odbija anione - negativno nabite molekule (vključno z molekulami albumina). Sprememba naboja spodbuja filtracijo albumina. Domneva se, da je zlitje pedunkuliranih odrastkov morfološki ekvivalent spremembe naboja.

Tubularna proteinurija je posledica nezmožnosti proksimalnih tubulov, da bi reabsorbirali nizkomolekularne plazemske beljakovine, filtrirane v normalnih glomerulih. Proteinurija redko presega 2 g/dan, izločene beljakovine predstavljajo albumin, pa tudi frakcije s še nižjo molekulsko maso (lizocim, beta ₂ -mikroglobulin, ribonukleaza, proste lahke verige imunoglobulinov), ki jih pri zdravih posameznikih in pri glomerularni proteinuriji ni zaradi 100-odstotne reabsorpcije s strani epitelija zavitih tubulov. Značilnost tubularne proteinurije je prevlada beta ₂ -mikroglobulina nad albuminom, pa tudi odsotnost visokomolekularnih beljakovin. Tubularna proteinurija se opazi v primerih poškodb ledvičnih tubulov in intersticija: tubulointersticijski nefritis, pielonefritis, kalij-penična ledvična bolezen, akutna tubularna nekroza, kronična zavrnitev ledvičnega presadka. Tubularna proteinurija je značilna tudi za številne prirojene in pridobljene tubulopatije, zlasti Fanconijev sindrom.

"Preobremenitvena" proteinurija se razvije s povečanjem koncentracije nizkomolekularnih beljakovin (lahke verige imunoglobulinov, hemoglobin, mioglobin) v krvni plazmi. V tem primeru te beljakovine filtrirajo nespremenjeni glomeruli v količinah, ki presegajo sposobnost tubulov za reabsorpcijo. To je mehanizem proteinurije pri multipli mielomi (Bence-Jonesova proteinurija) in drugih diskrazijah plazemskih celic, pa tudi pri mioglobinuriji.

Razlikujemo tako imenovano funkcionalno proteinurijo. Mehanizmi razvoja in klinični pomen večine njenih variant niso znani.

• Ortostatska proteinurija se pojavi med dolgotrajnim stanjem ali hojo ("proteinuria en marche") in hitro izgine v vodoravnem položaju. Količina izločenih beljakovin z urinom ne presega 1 g/dan. Ortostatska proteinurija je glomerularna in neselektivna ter je po dolgoročnih prospektivnih študijah vedno benigna. Kadar je izolirana, ni drugih znakov okvare ledvic (spremembe v urinskem sedimentu, zvišan krvni tlak). Najpogosteje jo opazimo v adolescenci (13–20 let) in izgine pri polovici ljudi 5–10 let po njenem nastanku. Značilno je, da v testih urina, odvzetih takoj po tem, ko je bil bolnik v vodoravnem položaju (tudi zjutraj, preden vstane iz postelje), ni beljakovin.
• Proteinurija napetosti, ki jo po intenzivnem fizičnem naporu odkrijemo pri vsaj 20 % zdravih posameznikov, vključno s športniki, je očitno tudi benigna. Glede na mehanizem nastanka velja za tubularno, ki jo povzročata prerazporeditev intrarenalnega pretoka krvi in relativna ishemija proksimalnih tubulov.
• Pri vročini s telesno temperaturo 39–41 °C, zlasti pri otrocih ter starejših in senilnih ljudeh, se odkrije tako imenovana febrilna proteinurija. Je glomerularna, mehanizmi njenega razvoja niso znani. Pojav proteinurije pri bolniku z vročino včasih kaže na pridružitev okvare ledvic; to dokazujejo sočasne spremembe v sečnem sedimentu (levkociturija, hematurija), velike, zlasti nefrotske vrednosti izločanja beljakovin z urinom, pa tudi arterijska hipertenzija.

Proteinurija, ki presega 3 g/dan, je ključni znak nefrotskega sindroma.

Proteinurija in napredovanje kronične nefropatije

Pomen proteinurije kot označevalca napredovanja okvare ledvic je v veliki meri odvisen od mehanizmov toksičnega delovanja posameznih komponent beljakovinskega ultrafiltrata na epitelijske celice proksimalnih tubulov in drugih struktur ledvičnega tubulointersticija.

Komponente ultrafiltrata beljakovin, ki imajo nefrotoksične učinke

Beljakovine	Mehanizem delovanja
Albumin	Povečano izražanje provnetnih kemokinov (monocitni kemoatraktantni protein tipa 1, RANTES*) Toksični učinek na proksimalne tubularne epitelijske celice (preobremenitev in ruptura lizosomov s sproščanjem citotoksičnih encimov) Indukcija sinteze vazokonstrikcijskih molekul, kar poslabša hipoksijo tubulointersticijskih struktur Aktivacija apoptoze proksimalnih tubularnih epitelijskih celic
Transferin	Indukcija sinteze komponent komplementa s strani proksimalnih tubularnih epitelijskih celic Povečano izražanje provnetnih kemokinov Nastanek reaktivnih kisikovih radikalov
Komponente komplementa	Nastanek citotoksičnega MAC** (C5b-C9)

• * RANTES (regulirano ob aktivaciji, normalni T-limfociti izražajo in izločajo) - aktivirana snov, ki jo izražajo in izločajo normalni T-limfociti.
• **MAC - membransko napadalni kompleks.**

Številni mezangiociti in celice gladkih mišic žil so podvrženi podobnim spremembam, kar pomeni, da pridobijo glavne lastnosti makrofagov. Monociti iz krvi aktivno migrirajo v ledvični tubulointersticij, kjer se prav tako preoblikujejo v makrofage. Plazemske beljakovine povzročajo procese tubulointersticijskega vnetja in fibroze, imenovane proteinurično preoblikovanje tubulointersticija.

Stopnja proteinuričnega preoblikovanja tubulointersticija je eden glavnih dejavnikov, ki določajo hitrost napredovanja ledvične odpovedi pri kronični nefropatiji. Odvisnost povečanja koncentracije kreatinina v serumu od obsega proteinurije in prevalence tubulointersticijske fibroze je bila večkrat dokazana pri različnih oblikah kroničnega glomerulonefritisa in ledvične amiloidoze.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Simptomi proteinurija

Proteinurija je običajno znak bolezni ledvic. Visoka ("velika") proteinurija velja tudi za označevalec resnosti in aktivnosti okvare ledvic.

Obrazci

Glede na vsebnost določenih beljakovin v plazmi in urinu se običajno razlikujejo naslednje vrste proteinurije:

• selektivno;
• neselektivno.

Po lokalizaciji:

• glomerularni;
• kanalikularni.

Po etiologiji:

• proteinurija "preobremenitve";
• funkcionalna proteinurija:
  • ortostatski;
  • idiopatska;
  • tenzijska proteinurija;
  • febrilna proteinurija.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostika proteinurija

Laboratorijska diagnostika proteinurije

Pri kvantitativnem določanju hitrosti izločanja beljakovin v urinu v območju vrednosti, ki ne presegajo 1 g/dan, ima pirogalolna metoda prednosti v občutljivosti pred pogostejšo sulfosalicilno metodo.

Vrste proteinurije se razlikujejo z določanjem posameznih beljakovinskih frakcij v urinu z uporabo biokemijskih in imunohistokemičnih metod.

Ortostatsko proteinurijo potrdijo rezultati posebnega testa: urin se zbere zjutraj, preden vstanemo iz postelje, nato pa po 1-2 urah v navpičnem položaju (po možnosti po hoji s hiperlordozo). Povečanje izločanja beljakovin z urinom le v drugem delu potrjuje ortostatsko proteinurijo.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diferencialna diagnoza

Izločanje beljakovin z urinom doseže znatne vrednosti (več kot 3 g/dan) pri kroničnem in redkeje akutnem glomerulonefritisu, glomerulonefritisu pri sistemskih boleznih (sistemski eritematozni lupus, Henoch-Schönleinova purpura), okvari ledvic pri subakutnem infekcijskem endokarditisu in paraproteinemiji (multipli mielom, mešana krioglobulinemija), trombozi ledvičnih ven in tudi pri diabetični nefropatiji.

Zmerna, vključno s »sledovi« (manj kot 1 g/dan) proteinurija se pojavlja ne le pri bolnikih s kroničnim glomerulonefritisom, Brightovo boleznijo ali v okviru sistemskih bolezni, temveč tudi pri žilnih nefropatijah, vključno z okvaro ledvic pri esencialni arterijski hipertenziji, nodularnem poliarteritisu in aterosklerotični stenozi ledvičnih arterij (ishemična bolezen ledvic).

Pomembne so spremembe v urinskem sedimentu in delovanju ledvic, ki spremljajo proteinurijo. Pri večini kroničnih nefropatij je proteinurija običajno kombinirana z eritrociturijo. Izolirana proteinurija, pogosto nefrotična, je značilna za trombozo ledvične vene in zlasti za ledvično amiloidozo. Ohranjanje znatnega izločanja beljakovin v urinu s trajnim ali hitro naraščajočim poslabšanjem delovanja ledvic je značilno za ledvično amiloidozo, pa tudi za diabetično nefropatijo.

Prisotnost mikroalbuminurije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in 2 z esencialno arterijsko hipertenzijo zanesljivo kaže na razvoj okvare ledvic.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Zdravljenje proteinurija

Zdravljenje proteinurije temelji na resnosti nefroprotektivnega učinka večine zdravil (zaviralci ACE, zaviralci receptorjev angiotenzina II, statini, zaviralci kalcijevih kanalčkov), ki je posledica njihovega antiproteinuričnega učinka.

Vpliv na proteinurično preoblikovanje tubulointersticija je eden najučinkovitejših načinov za upočasnitev napredovanja kronične ledvične odpovedi ("nefroprotektivna strategija").

Napoved

Dinamika izločanja beljakovin z urinom je pomembna pri predpisovanju patogenetske terapije. Relativno hitro zmanjšanje proteinurije velja za ugoden prognostični znak.

Pravočasna diagnoza in zdravljenje proteinurije nam v večini primerov omogoča, da preprečimo ali vsaj zmanjšamo stopnjo napredovanja večine kroničnih nefropatij.

Mikroalbuminurija velja za označevalec generalizirane endotelijske disfunkcije, kar kaže na znatno poslabšanje ne le ledvične prognoze, temveč tudi na povečano tveganje za srčno-žilne zaplete, tudi pri posameznikih, ki nimajo motenj presnove ogljikovih hidratov (glejte " Klinični pregled urina ").

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]