Sinteza, izločanje in metabolizem hormonov nadledvične skorje

Razlike med kemijsko strukturo glavnih steroidnih spojin, sintetiziranih v nadledvičnih žlezah, so zmanjšane na neenakomerno nasičenje atomov ogljika in prisotnost dodatnih skupin. Za označevanje steroidnih hormonov se uporablja ne le sistematična kemična nomenklatura (pogosto zelo okorna), temveč tudi trivialna imena.

Začetna struktura za sintezo steroidnih hormonov je holesterol. Količina proizvedenih steroidov je odvisna od aktivnosti encimov, ki katalizirajo posamezne stopnje ustreznih transformacij. Ti encimi so lokalizirani v različnih celičnih frakcijah - mitohondriji, mikrosomi in citosol. Holesterol se uporablja za sintezo steroidnih hormonov, proizvedenih v nadledvične žleze same acetatom in delno vnese železa molekul lipoproteinov (LDL) in visoke gostote (HDL) holesterol sintetizira v jetrih. Različni viri holesterola v teh celicah se v različnih pogojih mobilizirajo različno. Tako je povečanje proizvodnje steroidnih hormonov v akutni stimulacijo ACTH, ki jih pretvorimo majhno količino prostega holesterola proizveden s hidrolizo estrov. Hkrati se poveča tudi sinteza holesterola iz acetata. Med podaljšanim stimulacijo nadledvične sinteze korteks holesterola, nasprotno, reduciramo, in njen glavni vir plazemskih lipoproteinov so (spričo povečanja števila receptorjev LDL). Z abetalipoproteinemijo (pomanjkanje LDL) nadledvične žleze reagirajo na ACTH z nižjim sproščanjem kortizola kot običajno.

V mitohondrije je transformacija holesterola za pregnenolona, ki je predhodnik vseh steroidnih hormonov vretenčarjev. Njegova sinteza - proces večstopenjski. To omejuje hitrost biosinteze adrenalnih steroidov je predmet regulacije (po ACTH, angiotenzin II in kalijevega cm. Spodaj). V različnih predelih skorje nadledvične pregnenolona gre skozi različne transformacije. Glomerularne cona se pretvori v glavnem v progesterona in nadalje na 11-deoksikortikosteron (DOC), in žarek - v 17a-hydroxypregnenolone, kortizola služijo prekurzorja, androgenov in estrogenov. Proti sintezo kortizola od 17a-hydroxypregnenolone 17a-hidroksiprogesteron tvorjen ki zaporedoma hidroksilirano 21- in 11 beta-hidroksilaze v 11-deoksi-hidrokortizona (korteksolon ali S spojine) in potem (v mitohondrije) - V kortizola (hidrokortizona ali Spojina F).

Glavni produkt zona glomerulozni nadledvične skorje je aldosteronski sinteza pot, ki vključuje vmesne stopnje tvorbe progesteron, PKD, kortikosteron (spojina B) in 18 oksikortikosterona. Slednji pod delovanjem mitohondrijske 18-hidroksisteroid dehidrogenaze pridobi aldehidno razvrstitev. Ta encim je prisoten le v glomerularni coni. Po drugi strani pa nima 17a-hidroksilaze, kar preprečuje nastanek kortizola v tej coni. MLC lahko sintetiziramo v vseh treh conah skorje, največje število pa se proizvaja v območju žarka.

Obstajajo C-19 steroidi imajo androgenim aktivnost med izločki grede in neto con dehidroepiandrosterona (DHEA), dehidroepiandrosteron sulfata (DHEAS), androstendion (in 11 beta-analogni) in testosterona. Vsi izmed njih so oblikovani iz 17a-hydroxypregnenolone. Kvantitativno, so glavni androgenih DHEA in DHEA-S, lahko v kateri železo pretvori v drug drugega. Sinteza DHEA poteka v sodelovanju s 17a-hidroksilaze, ki ga ni v glomerulne območju. Androgenim dejavnost nadledvičnih steroidov, so v glavnem določena z njihovo sposobnost, da se pretvori v testosteron. Sami nadledvične žleze proizvajajo zelo malo snovi, kot tudi estrogene (estron in estradiol). Vendar pa lahko nadledvične androgenov vir estrogena, proizvedene v podkožnem maščobnem tkivu, lasnih mešičkov, dojke. V coni plodu adrenokortikalne 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya aktivnost je odsoten, in zato glavni proizvodi so DHEA in DHEA-S, se pretvori v estrogen v placenti, ki zagotavlja 90% estriol produkta in 50% estradiola in estrona v telesu dojke.

Steroidne hormone nadledvične skorje so različno vezane s plazemskimi proteini. Kar se tiče kortizola, je 90-93% hormona, prisotnega v plazmi, v vezani obliki. Približno 80% te vezave je posledica specifičnega kortikosteroidno vezanega globulina (transcortina), ki ima visoko afiniteto za kortizol. Manjša količina hormona je povezana z albuminom in zelo malo - z drugimi plazemskimi proteini.

Transcortin se sintetizira v jetrih. Gre za glikoziliran protein z relativno molsko maso okoli 50.000, vezavo na zdravih ljudi na 25 μg% kortizola. Zato pri visokih koncentracijah hormona raven prostega kortizola ne bo več sorazmerna s svojo celotno vsebnostjo v plazmi. Tako, ko bi celotna koncentracija kortizola v plazemsko koncentracijo 40 mg% prostega hormona (približno 10fig%) 10-krat večja kot skupna raven kortizola 10 mg%. Praviloma je transcortin zaradi svoje največje afinitete do kortizola povezan samo s tem steroidov, vendar v pozni nosečnosti toliko, kot 25% povezana transcortin steroid, ki ga progesterona zastopa. Narava steroida v kompleksu lahko spreminja z transcortin in prirojeno adrenalne hiperplazije, kadar ta proizvaja velike količine kortikosterona, progesterona, 11-deoxycortisol, PKD in 21-deoxycortisol. Večina sintetičnih glukokortikoidov je slabo povezana s transkortinom. Njegovo raven v plazmi urejajo različni (vključno s hormonskimi) dejavniki. Torej, estrogeni povečajo vsebnost tega proteina. Thiroidni hormoni imajo podobno lastnost. Povečanje ravni transkortina so opazili pri diabetes mellitusu in številnih drugih boleznih. Spremembe jetrne in ledvične (nefroze) spremembe na primer spremljajo zmanjšanje vsebnosti transkortina v plazmi. Sintezo transkortina lahko zavirajo glukokortikoidi. Genetsko določenih nihanj v ravni tega proteina ponavadi ne spremljajo klinične manifestacije hiper- ali hipokortizma.

Za razliko od kortizola in številnih drugih steroidov, aldosteron ne interagira posebej s plazemskimi proteini. Le zelo slabo se veže na albumin in transkortin, pa tudi na rdeče krvne celice. V fizioloških pogojih je le približno 50% celotne količine hormona povezano s plazemskimi beljakovinami, 10% pa je povezano s transkortinom. Torej, s povišanjem ravni kortizola in popolnim nasičenjem transkortina se lahko raven prostega aldosterona ne spreminja. Povezava aldosterona s transcortinom je močnejša kot pri drugih plazemskih beljakovinah.

Nadaljevalni androgeni, z izjemo testosterona, prevladujejo albumin in precej šibko. Testosteron je skoraj popolnoma (98%) posebej interaguje s testosteron-estradiol-vezavnim globulinom. Koncentracija slednjih v plazmi se poveča pod vplivom estrogenov in ščitničnih hormonov ter se zmanjša pod delovanjem testosterona in STH.

Hidrofobne steroide filtrirajo ledvice, vendar se skoraj v celoti (95% kortizola in 86% aldosterona) reabsorbirajo v tubule. Za izolacijo z urinom so potrebne encimske transformacije, ki povečujejo njihovo topnost. V glavnem se zmanjšajo prehodi ketonskih skupin v skupine karboksila in C-21 v kisle oblike. Hidroksilne skupine lahko interakcijo z glukuronskimi in žveplenimi kislinami, kar dodatno poveča vodotopnost steroidov. Med mnogimi tkivi, v katerih se pojavi njihovo presnovo, najpomembnejše mesto zaseda jetra, v nosečnosti pa tudi placenta. Del metaboliziranih steroidov vstopi v vsebino črevesja, od koder jih je mogoče reabsorbirati v nespremenjeni ali spremenjeni obliki.

Izguba kortizola iz krvi se pojavi pri polovici obdobja 70-120 minut (odvisno od odmerka). Danes okoli 70% označenega hormona pade v urin; za 3 dni z urinom se 90% takega hormona izloči. Okoli 3% se nahaja v blatu. Nespremenjeni kortizol je manj kot 1% izločenih označenih spojin. Prva pomembna stopnja degradacije hormonov je nepopravljivo zmanjšanje dvojne vezi med 4. In 5. Ogljikovimi atomi. Kot rezultat te reakcije je nastalo 5-krat več 5a-dihidrokortizola kot njegove 5beta-oblike. Pod delovanjem 3-hidroksisteroid-hidrogenaze se te spojine hitro pretvorijo v tetrahidrokortizol. Oksidacija 11-hidroksilne skupine kortizola vodi v nastanek kortizona. Načeloma to preoblikovanje je reverzibilna, vendar je zaradi manjšega števila kortizona, ki ga proizvaja nadledvične žleze, se premakne proti tvorbi prav tem. Naslednja metabolizem kortizona se pojavi v kortizolu in poteka skozi faze dihidro- in tetrahidroforma. Zato se razmerje med tema dvema substancama v urinu ohranja za njihove metabolite. Kortizol, kortizon, in njihova tetrahidro lahko izpostavljeni in druge transformacije, vključno z izobraževanjem in kortolov kortolonov in kortolovoy kortolonovoy kisline (oksidacije pri 21-položaju) in oksidacijo stransko verigo pri 17-položaju. Lahko nastanejo tudi beta-hidroksilirani metaboliti kortizola in drugih steroidov. Pri otrocih, pa tudi pri številnih patoloških pogojih, ta način presnove kortizola postane glavni. 5-10% metabolitov kortizola sta C-19, 11-hidroksi in 17-ketosteroidi.

Razpolovni čas aldosterona v plazmi ne presega 15 minut. Je skoraj v celoti izloča iz jeter v enem prehodu krvi, manj kot 0,5% nativnega hormona pa se nahaja v urinu. Približno 35% aldosterona se izloča kot tetrahidroldosteron glukuronid, 20% pa je aldosteron glukuronid. Ta metabolit se imenuje kislinsko labilen ali 3-okso-konjugat. Del hormon najdemo v urinu kot dezoksitetragidroaldosterona 21, ki je tvorjen iz izloča z žolčne tetragidroaldosterona ob delovanju črevesne flore in ponovno absorbira v kri.

Za en prehod krvi skozi jetra se izloči več kot 80% androstenediona in le približno 40% testosterona. V urinu najdemo v glavnem androgene konjugate. Majhen del se izloča skozi črevesje. DHEA-C se lahko prikaže nespremenjeno. DHEA in DHEA-S sta lahko nadalje presnavlja hidroksilacijo na 7. In 16. Položajih ali pretvorimo skupino 17-keto v 17-hidroksi skupine. DHEA se nepovratno preoblikuje v androstenedion. Slednje lahko pretvorimo v testosteron (predvsem zunaj jeter), pa tudi v androsteron in etioholanolon. Nadaljnja predelava teh steroidov vodi v nastanek androstanediola in etioholandiola. Testosteron tkanyah- "tarča" pretvorimo 5a-dihidrotestosterona, ki ireverzibilno inaktivirano, postajajo zadaj-andros reverzibilne - 5a-androstendion. Obe snovi se lahko spremenita v androsteron. Vsak od teh metabolitov lahko tvori glukuronide in sulfate. Pri moških, testosteron in androstendion izginjajo iz plazme v 2-3-krat hitreje kot pri ženskah, verjetno zaradi vpliva spolnih steroidov v testosteron-estradiolsvyazyvayuschego beljakovine v plazmi.

Fiziološki učinki hormonov nadledvične skorje in mehanizem njihovega delovanja

Spojine, ki jih proizvajajo nadledvične žleze, vplivajo na številne presnovne procese in telesne funkcije. Že imena sami - gluko- in mineralokortikoidi - kažejo, da opravljajo pomembne funkcije pri urejanju različnih vidikov metabolizma.

Presežni glukokortikoidi povečajo tvorbo glikogena in proizvodnjo glukoze v jetrih ter zmanjšajo absorpcijo in uporabo glukoze s perifernimi tkivi. Posledica tega je hiperglikemija in zmanjšanje tolerance glukoze. V nasprotju s tem pomanjkanje glukokortikoidov zmanjša proizvodnjo glukoze v jetrih in poveča občutljivost na inzulin, kar lahko vodi do hipoglikemije. Učinki glukokortikoidov so nasprotni kot pri insulinu, katerega izločanje se poveča v pogojih steroidne hiperglikemije. To vodi k normalizaciji ravni glukoze v krvi v krvi na tešče, čeprav lahko vztrajno krši strpnost do ogljikovih hidratov. V pogojih diabetesa mellitus presežek glukokortikoidov poslabša kršitev tolerance za glukozo in poveča telesno potrebo po insulinu. Ko Addisonove bolezni v odgovor na sprejem glukoze proizvede manj insulina (zaradi majhnega prirastka v ravni krvnega sladkorja), s katerim tendenca k hipoglikemiji zmehčana ter posta ravni glukoze v krvi običajno ostane normalna.

Stimulacija nastajanje glukoze v jetrih pod vplivom glukokortikoidov je zaradi njihovega učinka na glukoneogenezo v jetrih, objava Substrati glukoneogenezo iz perifernih tkiv in glyukoneogennyi učinek drugih hormonov. Tako je v adrenalectomized živali krmijo bazalno glukoneogenezo zadržani, vendar izgubila svojo sposobnost, da rastejo pod vplivom glukagona ali kateholaminov. V nehranjenimi živali ali bolnikih z diabetesom mellitusom adrenalektomiji vodi do padca intenzitete glukoneogenezo, ki ga reduciramo po dajanju kortizola.

Pod vplivom glukokortikoidov se aktivirajo skoraj vse stopnje glukoneogeneze. Ti steroidi povečajo skupno sintezo beljakovin v jetrih s povečanjem tvorbe številnih transaminaz. Vendar pride najpomembnejši ukrep glukokortikoidi glukoneogenezo korakov, domnevno, po transaminacijo reakcij na delovanje fosfoenolpiruvatkarboksikinazy in glukoza-6-fosfat dehidrogenaza, katerega aktivnost povečanja prisotnosti kortizola.

V mišicah, maščobah in limfnih tkivih steroidi ne samo zavirajo sinteze beljakovin, ampak tudi pospešijo njegovo razpadanje, kar vodi k sproščanju aminokislin v krvoto. Pri ljudeh se akutni učinek glukokortikoidov kaže s selektivnim in izrazitim povečanjem vsebnosti aminokislin v plazmi z razvejano verigo. Z dolgotrajnim delovanjem steroidov se v njej poveča samo raven alanina. V ozadju posta se raven aminokislin dvigne le na kratko. Hitro delovanje glukokortikoidov je verjetno posledica njihovega delovanja proti insulinu in selektivno sproščanje alanina (glavni substrat glukoneogeneze) je posledica neposredne stimulacije procesov transaminacije v tkivih. Pod vplivom glukokortikoidov se poveča tudi sproščanje glicerina iz maščobnega tkiva (zaradi stimulacije lipolize) in laktata iz mišic. Pospeševanje lipolizo povzroči povečan pretok krvi in prostih maščobnih kislin, ki sicer ni služijo kot neposredna substrate glukoneogenezo, vendar, ki zagotavlja energijo procesno varčevanju drugih substratov, ki se lahko pretvori v glukozo.

Pomemben vpliv glukokortikoidov pri presnovi ogljikovih hidratov je inhibicija privzema glukoze in uporabo s strani perifernih tkivih (predvsem maščobno in limfoidna). Ta učinek se lahko pojavi še prej kot stimulacija glukoneogeneze, tako da se po dajanju kortizola glikemija dvigne tudi brez povečanja proizvodnje glukoze v jetrih. Obstajajo tudi dokazi o glukokortikoidni stimulaciji izločanja glukagona in zaviranju izločanja insulina.

Opazovano pri Cushingovim sindromom prerazporeditvijo maščevja v telesu (usedlino na vratu, obrazu in trupu ter izginotje udov) lahko posledica neenotne občutljivosti različnih maščobnih skladišč s steroidi in insulina. Glukokortikoidi olajšajo lipolitično delovanje drugih hormonov (rastni hormon, kateholamini). Učinek glukokortikoida na lipolize je posredovano z inhibicijo privzema in metabolizma glukoze v maščobnem tkivu. Kot rezultat, zmanjšuje količino glicerola, potrebne za reesterifikatsii maščobne kisline v krvi postane bolj proste maščobne kisline. Slednje povzroča težnjo ketoze. Poleg tega lahko glukokortikoidi neposredno stimulirajo ketogenesis v jetrih, kar je še posebej očitno v smislu pomanjkanja insulina.

Za posamezna tkiva je bil podrobno raziskan učinek glukokortikoidov na sintezo specifičnih RNA in beljakovin. Vendar pa imajo bolj splošen učinek na telo, kar zmanjšuje stimulacijo sintezo RNA in proteinov v jetrih, njegovo zaviranje in stimulacijo razpada v perifernih tkivih, kot so mišice, kožo, maščobo in limfoidnega tkiva, fibroblastov, ne pa tudi možganov ali srca.

Njihovi neposredni učinki na celice telesnih glukokortikoidov, kot druge steroidne spojine, se izvajajo skozi začetno interakcijo z citoplazemskimi receptorji. Imajo molekulsko maso okoli 90.000 daltonov in so asimetrične in po možnosti fosforilirane proteine. V vsaki tarčni celici je od 5000 do 100.000 citoplazemskih receptorjev glukokortikoidov. Vezna afiniteta teh proteinov s hormonom praktično sovpada s koncentracijo prostega kortizola v plazmi. To pomeni, da nasičenost receptorjev običajno znaša od 10 do 70%. Obstaja neposredna povezava med vezavo steroidov s citoplazemskimi receptorji in glukokortikoidno aktivnostjo hormonov.

Interakcija z hormona povzroči konformacijske spremembe (vklop) receptorje, kar ima za posledico 50-70% gormonretseptornyh kompleksi vežejo na specifične območij jedrske kromatina (prejemniki), ki vsebuje DNA in nekaterimi možnimi jedrnimi proteini. Akceptorji so prisotni v celici v tako veliki količini, da niso nikoli popolnoma nasičeni s kompleksi hormonskih receptorjev. Del akceptorji interakcijo s teh kompleksov, generira signal, ki vodi k pospešeni prepisovanja posameznih genov z kasnejše povečanje mRNA v citoplazmi in povečano sintezo proteinov kodiranih z njimi. Takšni proteini so lahko encimi (npr. Tisti, ki sodelujejo v procesih glukoneogeneze), ki bodo določali specifične odzive na hormon. V nekaterih primerih glukokortikoidi zmanjšajo raven specifičnih mRNA (npr. Tiste, ki kodirajo sintezo ACTH in beta endorfina). Prisotnost glukokortikoidnih receptorjev v večini tkiv razlikuje te hormone iz drugih razredov steroidov, tkiva receptorje, ki jim je predstavitev veliko bolj omejen. Koncentracija glukokortikoidni receptor v celici omejuje reakcijo teh steroidov, ki jih razlikuje od drugih vrst hormonov (polipeptida, kateholamini), za katere je "presežek" površinskih receptorjev na celični membrani. Ker so glukokortikoidni receptorje v različnih celicah, očitno enaka ter odziv kortizola odvisno od vrste celic se izraz gena pod vplivom hormona določajo drugi dejavniki.

V zadnjih letih nabrali podatke glukokortikoidi ukrepanje ni edina možna prek mehanizmov genske transkripcije, ampak tudi, na primer, s spremembo membranskih procesov, pa je biološki pomen teh učinkov je še vedno nejasna. Obstajajo tudi poročila o heterogenosti celicnih proteinov, ki vežejo glukokortikoid, vendar so vsi resnični receptorji neznan. Čeprav lahko glukokortikoidi receptorji interakcijo in steroidov, ki spadajo v druge razrede, vendar je njihova afiniteta do teh receptorjev je na splošno manj kot na posamezne celične beljakovine posredniških drugi, zlasti mineralokortikoidov, učinke.

Mineralokortikoidov (aldosteron, kortizol včasih PKD) uravnavajo ionske homeostaze, ki vplivajo na ledvice, črevesje, sline in znojnice. Njihovo neposredno delovanje na vaskularni endotelij, srce in možgane je tudi možno. Vendar pa je v vsakem primeru število tkiv, občutljivih na mineralokortikoide v telesu, veliko manjše od števila tkiv, ki reagirajo na glukokortikoide.

Najpomembnejši od trenutno znanih ciljnih organov mineralokortikoidov so ledvice. Večina teh steroidov učinkov lokaliziranih v skorje zbiralnega tubula snovi, kjer pripomogel k povečanju natrijev reabsorpcijo in kalijev izločanje in vodika (amoniak). Ti ukrepi pojavijo mineralokortikoidov po 0,5-2 h po dajanju, čemur sledi aktiviranje RNA in proteinov sinteze in shranili za 4-8 ur. Na izpad mineralokortikoidov v telesu razvijejo izguba natrija, kalija zamudo in metabolične acidoze. Presežni hormoni povzročajo nasprotne premike. Pod vplivom aldosterona reabsorbirajo samo del filtriranega natrija preko ledvic, zato pod stresom soljo Ta hormon učinek manj izrazit. Še več, celo pri normalni natrijev vnos v pogojih presežnega pojava aldosteronski evakuacijske izhaja iz njenega ukrep: natrijev reabsorpcije v proksimalnem ledvičnih cevkah in zmanjša na koncu gre izločanje v skladu s porabo. Prisotnost tega pojava lahko pojasni odsotnost edema s kroničnim presežkom aldosterona. Vendar pa je v edema srčnih, jeter ali ledvic s izgubili telesno sposobnost za "pobeg" iz učinka mineralokortikoidov in razvija v takih okoliščinah sekundarni hiperaldosteronizem povečuje zadrževanje tekočine.

Kar se tiče izločanja kalija po ledvičnih kanalih, pojav odsotnosti ni. Ta učinek aldosterona je v veliki meri odvisen od vnosa natrija in postane očiten le v pogojih zadostnega vnosa slednjih v distalne trupe ledvic, kjer se kaže vpliv mineralokortikoidov na njegovo reabsorpcijo. Tako je pri bolnikih z zmanjšanim hitrost glomerularne filtracije in povečano natrijevega ponovno absorbirajo v proksimalnem ledvičnih cevkah (srčne insuficience, nefrozo, ciroza) kaliyuretichesky aldosterona učinek je praktično ni.

Mineralokortikoidi povečajo izločanje magnezija in kalcija v urinu. Ti učinki so povezani z delovanjem hormonov na ledvični dinamiki natrija.

Pomembne učinke mineralokortikoidov na področju hemodinamike (zlasti spremembe krvnega tlaka) v veliki meri posredujejo njihovi ledvični ukrepi.

Mehanizem celičnih učinkov aldosterona - na splošno kot drugih steroidnih hormonov. V kletkah- "cilji" so prisotne citosolne mineralkortikoidov receptorji. Njihova afiniteto za aldosterona in DOC, je veliko večja od afinitete za kortizola. Po reakciji z prežeta v celično gormonre steroidnega-akceptor kompleksi vežejo na jedrske kromatina, poveča transkripcijo specifičnih genov, da se tvori posebno mRNA. Nadaljnje reakcije zaradi sintezo določenih proteinov, verjetno povečanje števila natrijevih kanalov na koničnem celični površini. Poleg tega pod vplivom aldosterona v ledvicah povečalo razmerje NAD-H / NAD in aktivnost več mitohondrijskih encimov (tsitratsintetaza, glutamat-dehidrogenaza, malat dehidrogenaze in glutamatoksalatsetattransaminaza), ki sodelujejo pri proizvodnji biološkega energije, potrebne za delovanje natrijevih črpalk (na serozne površine distalni ledvične tubule) . Prav tako je učinek aldosterona na fosfolipaze in acil transferazno aktivnostjo, pri čemer spreminjanje fosfolipidov sestave celične membrane in ionov prometa. Mehanizem delovanja mineralokortikoidov v kalijevega in vodika izločanje ionov v ledvicah manj raziskana.

Učinki in mehanizem delovanja nadledvičnih inrogenov in estrogenov obravnavamo v poglavjih o seksualnem steroidu.

Regulacija izločanja hormonov zaradi nadledvične skorje

Proizvodnja androgenih in glukokortikoidov nadzoruje hipotalamus-hipofiza sistema, ker proizvodnji aldosterona - predvsem renin-angiotenzin, in kalijevih ionov.

V hipotalamusu se proizvaja kortikoliberin, ki vstopa skozi portalske posode v anteriorno hipofizo, kjer spodbuja proizvodnjo ACTH. Vazopresin ima podobno aktivnost. Izločanje ACTH urejajo trije mehanizmi: endogeni ritem sproščanja kortikoliberina, sproščanje stresa in mehanizem negativnih povratnih informacij, ki ga ustvarja predvsem kortizol.

ACTH povzroča hitro in nenadne spremembe v kortikalni plasti nadledvične žleze. Pretok krvi v žlezi in sinteza kortizola se povečata le 2-3 minute po uvedbi ACTH. V nekaj urah se masa nadledvičnih žlez lahko podvoji. Lipidi izginejo iz celic snopa in retikularnih con. Postopoma se meja med temi območji izravnava. Celice območja snopa so primerjane s celicami retikularne celice, kar ustvarja vtis izrazitega širjenja slednjega. Dolga stimulacija ACTH povzroča hipertrofijo in hiperplazijo nadledvične skorje.

Povečana sinteza glukokortikoidov (kortizola) zaradi pospeševanja pretvorbo holesterola v pregnenolona v žarka in območij mesh. Verjetno se aktivirajo druge faze biosinteze kortizola in izločanje v kri. Hkrati majhne količine vmesnih produktov biosinteze kortizola vstopajo v krvni obtok. Z daljšo stimulacijo skorje se poveča tvorba skupnega proteina in RNK, kar vodi v hipertrofijo žleze. Že po 2 dneh lahko prijavite povečanje količine DNK v njej, ki še naprej raste. V primeru atrofija nadledvične žleze (kot pri stopnjah zmanjšanje ACTH), ki se odzivajo na nedavno endogenega ACTH mnogo počasneje: pojavi stimulacija steroidogenezo skoraj dan in doseže svoj maksimum samo 3. Dan po začetku terapije, kjer je absolutna vrednost reakcije zmanjšane.

Na membranah nadledvičnih celic so našli mesta, ki povezujejo ACTH z različnimi afinitetami. Število teh mest (receptorjev) se zmanjša na visoki ravni in se poveča z nizko koncentracijo ACTH ("zmanjšanje regulacije"). Kljub temu se splošna občutljivost nadledvičnih žlez do ACTH v pogojih visoke vsebnosti ne zmanjšuje le, ampak se, nasprotno, poveča. Ni izključeno, da ACTH v takšnih pogojih spodbuja pojav nekaterih drugih dejavnikov, katerih učinek na nadledvično žlezo "premaga" učinek zmanjševanja regulacije. Kot drugi peptidni hormoni ACTH aktivira adenilat ciklazo v ciljnih celicah, ki jo spremlja fosforilacija več proteinov. Vendar pa lahko sterogenski učinek ACTH morebiti posredujejo tudi drugi mehanizmi, na primer kalij-odvisna aktivacija nadbubrežne fosfolipaze A ₂. Karkoli že je, vendar pod vplivom ACTH, se aktivnost esteraze povečuje, sprošča holesterol iz njegovih estrov in se sinteza estrov holesterola zavira. Zaseg lipoproteinov z nadledvičnimi celicami se prav tako poveča. Nato prosti holesterol na nosilni protein vstopi v mitohondrije, kjer se spremeni v pregnenolon. Učinek ACTH na encime za presnovo holesterola ne zahteva aktivacije sinteze beljakovin. Pod vplivom ACTH je pretvorba holesterola v pregnenolon očitno pospešena. Ta učinek se ne kaže več v pogojih inhibicije sinteze beljakovin. Mehanizem trofičnega vpliva ACTH je nejasen. Čeprav je hipertrofija enega od nadledvičnih žlez po odstranitvi drugega verjetno povezana z delovanjem hipofize, vendar specifična antiserum proti ACTH ne preprečuje takšne hipertrofije. Poleg tega uvedba samega ACTH v tem obdobju celo zmanjša vsebnost DNK v hipertrofirani žlezi. In vitro ACTH tudi zavira rast nadledvičnih celic.

Obstaja cirkadian ritem izločanja steroidov. Raven kortizola v plazmi se začne po več urah po začetku nočnega spanca povečati kmalu po tem, ko se zbudi in pade v jutranjih urah. Po poldneva in do večera ostane vsebnost kortizola zelo nizka. Te epizode se nadgrajujejo z epizodnimi "porušitvami" ravni kortizola, ki se pojavljajo v različnih časovnih intervalih - od 40 minut do 8 ur ali več. Te emisije predstavljajo približno 80% vsega nadledvičnega kortizola. So sinhronizirani z vrhovi ACTH v plazmi in, očitno, s sproščanjem hipotalamičnega kortikoliberina. Režimi prehrane in spanja igrajo pomembno vlogo pri določanju periodične aktivnosti hipotalamus-hipofizno-nadledvičnega sistema. Pod vplivom različnih farmakoloških dejavnikov, pa tudi pri patoloških pogojih, moti cirkadijski ritem ACTH in izločanja kortizola.

Pomembno mesto pri urejanju delovanja sistema kot celote je mehanizem negativnih povratnih informacij med glukokortikoidi in nastankom ACTH. Prvi zavira izločanje kortikoliberina in ACTH. V stresnih pogojih je sproščanje ACTH v adrenalektomiziranih posameznikih veliko večje kot pri nedotaknjenih, medtem ko eksogeno dajanje glukokortikoidov bistveno omejuje povečanje koncentracije ACTH v plazmi. Tudi v odsotnosti stresa je insuficienca nadledvične žleze spremlja 10-20-kratno povečanje ravni ACTH. Zmanjšanje slednjega pri ljudeh opazujemo le 15 minut po dajanju glukokortikoidov. Ta zgodnji inhibitni učinek je odvisen od hitrosti povečanja koncentracije slednjega in je posredovan, verjetno z njihovim vplivom na membrano hipofize. Kasnejša inhibicija delovanja hipofize je odvisna predvsem od odmerka (in ne od stopnje) vbrizganih steroidov in se manifestira samo v pogojih intaktne sinteze RNA in beljakovin v kortikotrofih. Obstajajo podatki, ki kažejo na možnost posredovanja zgodnjih in poznih inhibitornih učinkov glukokortikoidov z različnimi receptorji. Relativna vloga zatiranja izločanja kortikoliberina in samega ACTH v mehanizmu povratnih informacij zahteva dodatno pojasnilo.

Proizvodnja nadledvične mineralokortikoide nadledvične žile urejajo drugi dejavniki, med katerimi je najpomembnejši sistem renin-angiotenzin. Izločanje renina preko ledvic krmili predvsem klorov koncentracijo ionov v tekočini, ki obdaja Jukstaglomerulna Celica in tlačne posode v ledvičnih in beta-adrenergični snovi. Renin katalizira pretvorbo angiotenzinogena je dekapeptid angiotenzina I, ki se razdeli, tvori oktapeptid angiotenzin II. Pri nekaterih vrstah, slednji nadalje reagira s sprostitvijo heptapeptidnega angiotenzin III, ki je prav tako sposoben stimulirati proizvodnjo aldosterona in drugih mineralokortikoidov (MLC, 18 in 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). Na ravni humane plazemske angiotenzina III manjša od 20% ravni angiotenzina P. Spodbudila ne le pretvorbo holesterola v pregnenolona, ampak v 18-kortikosterona in aldosterona oksikortikosteron. Domneva se, da je zgodnje učinki stimulacije receptorjev angiotenzina predvsem posledica začetni fazi sinteze aldosterona, ker v mehanizem dolgotrajnih učinkov angiotenzina igra pomembno vlogo njihov vpliv na nadaljnje stopnje sinteze steroidov. Na površini celic glomerularne cone obstajajo receptorji angiotenzina. Zanimivo je, da se v prisotnosti prekomernega angiotenzina II število teh receptorjev ne zmanjša, ampak nasprotno, se poveča. Podobni učinki imajo kalijev ion. Za razliko od ACTH angiotenzin II ne aktivira nadledvične ciklaze nadledvičnih žlez. Njeno delovanje je odvisno od koncentracije kalcija in je posredovano, verjetno s prerazporeditvijo tega iona med ekstra- in znotrajceličnim medijem. V posredovanju učinka angiotenzina na nadledvične žleze lahko igra sinteza prostaglandinov. Tako, prostaglandina serije E (seruma po dajanju angiotenzina poveča II), v nasprotju P1T, sposoben stimuliranja izločanje aldosterona in zaviralci sinteze prostaglandinov (indometacin) zmanjša izločanje aldosterona in njegov odziv na angiotenzina II. Slednji ima tudi trofični učinek na glomerularno cono nadledvične skorje.

Povečanje ravni kalija v plazmi spodbuja tudi proizvodnjo aldosterona, nadledvične žleze pa so zelo občutljive na kalij. Tako sprememba koncentracije le 0,1 meq / l, tudi pri fizioloških nihanjih, vpliva na stopnjo sekrecije aldosterona. Učinek kalija ni odvisen od natrija ali angiotenzina II. V odsotnosti ledvic je verjetno kalij, ki igra pomembno vlogo pri uravnavanju proizvodnje aldosterona. Na funkcijo območja žarka nadledvične skorje njegovi ioni ne vplivajo. Neposredno na proizvodnjo aldosterona hkrati zmanjša proizvodnjo renina pri ledvicah (in s tem koncentracijo angiotenzina II). Vendar pa se neposredni učinek njegovih ionov navadno izkaže kot močnejši od učinka proti regulatorju, ki ga povzroča zmanjšanje renina. Kalij stimulira tako zgodnje (preoblikovanje holesterola v pregnenolon) in pozno (spremembe v kortikosteronu ali MTCT v aldosteronskih stopnjah biosinteze mineralokortikoidov). Pri hiperkalemiji se razmerje koncentracij 18-oksikortikosterona / aldosterona v plazmi poveča. Učinki kalija na nadledvično skorjo, kot je delovanje angiotenzina II, so v veliki meri odvisni od prisotnosti kalijevih ionov.

Izločanje aldosterona nadzira nivo natrija v serumu. Obremenitev sol zmanjša proizvodnjo tega steroida. Ta učinek v veliki meri posreduje učinek natrijevega klorida na sproščanje renina. Vendar pa je možno tudi direktno delovanje natrijevih ionov na sintezo aldosterona, vendar zahteva zelo ostre razlike v koncentraciji kationov in ima manj fiziološkega pomena.

Niti hipofizektomija niti zatiranje sekrecije ACTH z deksametazonom ne vplivata na proizvodnjo aldosterona. Vendar pa lahko zmanjša ali celo med daljšim hipopituitarizmom ali izolirano pomanjkanjem ACTH aldosteron odziv omejevanju natrija v prehrani popolnoma izginejo. Pri ljudeh uvedba ACTH prehodno poveča izločanje aldosterona. Zanimivo je, da se padec v stopnji pri bolnikih s pomanjkanjem izolirano ACTH ni viden v glyukokortikoidnoi terapije, čeprav same po sebi glukokortikoidi lahko zavre steroidogenezo v glomerularne coni. Vlogo pri regulaciji proizvodnje aldosteron je prepovedana, očitno dopamina, kot agonistov (bromokriptin) inhibira steroidno odzivnost na angiotenzina II in ACTH in antagonisti (metoklopramid) povečanja plazemske koncentracije aldosterona.

Kar se tiče izločanja kortizola, so cirkadijska in epizodna nihanja značilna za plazemske ravni aldosterona, čeprav so precej manj izraziti. Koncentracija aldosterona je najvišja po polnoči - do 8-9 ur in najnižja od 16 do 23 ur. Pogostnost izločanja kortizola ne vpliva na sproščanje aldosterona.

Za razliko od slednjega, proizvodnja androgenov zaradi nadledvičnih žlez regulira predvsem ACTH, čeprav lahko pri regulaciji sodelujejo tudi drugi dejavniki. Tako je v predpapetem obdobju nesorazmerno visoka izločanje nadledvičnih androgenov (v povezavi s kortizolom), ki se imenuje adrenarche. Vendar pa je možno, da je to posledica ne toliko z drugačno ureditev proizvodnje glukokortikoidi in androgenov, kot pri spontanih preureditveno poti biosinteze steroidov v nadledvičnih žlez v tem obdobju. Pri ženskah je nivo pljuč v pljuči odvisen od faze menstrualnega ciklusa in je v veliki meri odvisna od aktivnosti jajčnikov. Vendar, v folikularni fazi, da delijo nadledvične androgen steroide v splošni račun plazemske koncentracije za skoraj 70% testosterona, dihidrotestosterona, 50%, 55% androstenediona, 80% DHEA in 96% DHEA-S. Sredi ciklusa nadpovprečni prispevek k skupni koncentraciji androgena pade na 40% za testosteron in 30% za androstenedion. Pri moških imajo nadledvične žleze zelo majhno vlogo pri ustvarjanju skupne koncentracije androgenov v plazmi.

Proizvodnja nadledvične mineralokortikoide nadledvične žile urejajo drugi dejavniki, med katerimi je najpomembnejši sistem renin-angiotenzin. Izločanje renina preko ledvic krmili predvsem klorov koncentracijo ionov v tekočini, ki obdaja Jukstaglomerulna Celica in tlačne posode v ledvičnih in beta-adrenergični snovi. Renin katalizira pretvorbo angiotenzinogena je dekapeptid angiotenzina I, ki se razdeli, tvori oktapeptid angiotenzin II. Pri nekaterih vrstah, slednji nadalje reagira s sprostitvijo heptapeptidnega angiotenzin III, ki je prav tako sposoben stimulirati proizvodnjo aldosterona in drugih mineralokortikoidov (MLC, 18 in 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). Na ravni humane plazemske angiotenzina III manjša od 20% ravni angiotenzina P. Spodbudila ne le pretvorbo holesterola v pregnenolona, ampak v 18-kortikosterona in aldosterona oksikortikosteron. Domneva se, da je zgodnje učinki stimulacije receptorjev angiotenzina predvsem posledica začetni fazi sinteze aldosterona, ker v mehanizem dolgotrajnih učinkov angiotenzina igra pomembno vlogo njihov vpliv na nadaljnje stopnje sinteze steroidov. Na površini celic glomerularne cone obstajajo receptorji angiotenzina. Zanimivo je, da se v prisotnosti prekomernega angiotenzina II število teh receptorjev ne zmanjša, ampak nasprotno, se poveča. Podobni učinki imajo kalijev ion. Za razliko od ACTH angiotenzin II ne aktivira nadledvične ciklaze nadledvičnih žlez. Njeno delovanje je odvisno od koncentracije kalcija in je posredovano, verjetno s prerazporeditvijo tega iona med ekstra- in znotrajceličnim medijem. V posredovanju učinka angiotenzina na nadledvične žleze lahko igra sinteza prostaglandinov. Tako, prostaglandina serije E (seruma po dajanju angiotenzina poveča II), v nasprotju P1T, sposoben stimuliranja izločanje aldosterona in zaviralci sinteze prostaglandinov (indometacin) zmanjša izločanje aldosterona in njegov odziv na angiotenzina II. Slednji ima tudi trofični učinek na glomerularno cono nadledvične skorje.

Povečanje ravni kalija v plazmi spodbuja tudi proizvodnjo aldosterona, nadledvične žleze pa so zelo občutljive na kalij. Tako sprememba koncentracije le 0,1 meq / l, tudi pri fizioloških nihanjih, vpliva na stopnjo sekrecije aldosterona. Učinek kalija ni odvisen od natrija ali angiotenzina II. V odsotnosti ledvic je verjetno kalij, ki igra pomembno vlogo pri uravnavanju proizvodnje aldosterona. Na funkcijo območja žarka nadledvične skorje njegovi ioni ne vplivajo. Neposredno na proizvodnjo aldosterona hkrati zmanjša proizvodnjo renina pri ledvicah (in s tem koncentracijo angiotenzina II). Vendar pa se neposredni učinek njegovih ionov navadno izkaže kot močnejši od učinka proti regulatorju, ki ga povzroča zmanjšanje renina. Kalij stimulira tako zgodnje (preoblikovanje holesterola v pregnenolon) in pozno (spremembe v kortikosteronu ali MTCT v aldosteronskih stopnjah biosinteze mineralokortikoidov). Pri hiperkalemiji se razmerje koncentracij 18-oksikortikosterona / aldosterona v plazmi poveča. Učinki kalija na nadledvično skorjo, kot je delovanje angiotenzina II, so v veliki meri odvisni od prisotnosti kalijevih ionov.

Izločanje aldosterona nadzira nivo natrija v serumu. Obremenitev sol zmanjša proizvodnjo tega steroida. Ta učinek v veliki meri posreduje učinek natrijevega klorida na sproščanje renina. Vendar pa je možno tudi direktno delovanje natrijevih ionov na sintezo aldosterona, vendar zahteva zelo ostre razlike v koncentraciji kationov in ima manj fiziološkega pomena.

Niti hipofizektomija niti zatiranje sekrecije ACTH z deksametazonom ne vplivata na proizvodnjo aldosterona. Vendar pa lahko zmanjša ali celo med daljšim hipopituitarizmom ali izolirano pomanjkanjem ACTH aldosteron odziv omejevanju natrija v prehrani popolnoma izginejo. Pri ljudeh uvedba ACTH prehodno poveča izločanje aldosterona. Zanimivo je, da se padec v stopnji pri bolnikih s pomanjkanjem izolirano ACTH ni viden v glyukokortikoidnoi terapije, čeprav same po sebi glukokortikoidi lahko zavre steroidogenezo v glomerularne coni. Vlogo pri regulaciji proizvodnje aldosteron je prepovedana, očitno dopamina, kot agonistov (bromokriptin) inhibira steroidno odzivnost na angiotenzina II in ACTH in antagonisti (metoklopramid) povečanja plazemske koncentracije aldosterona.

Kar se tiče izločanja kortizola, so cirkadijska in epizodna nihanja značilna za plazemske ravni aldosterona, čeprav so precej manj izraziti. Koncentracija aldosterona je najvišja po polnoči - do 8-9 ur in najnižja od 16 do 23 ur. Pogostnost izločanja kortizola ne vpliva na sproščanje aldosterona.

Za razliko od slednjega, proizvodnja androgenov zaradi nadledvičnih žlez regulira predvsem ACTH, čeprav lahko pri regulaciji sodelujejo tudi drugi dejavniki. Tako je v predpapetem obdobju nesorazmerno visoka izločanje nadledvičnih androgenov (v povezavi s kortizolom), ki se imenuje adrenarche. Vendar pa je možno, da je to posledica ne toliko z drugačno ureditev proizvodnje glukokortikoidi in androgenov, kot pri spontanih preureditveno poti biosinteze steroidov v nadledvičnih žlez v tem obdobju. Pri ženskah je nivo pljuč v pljuči odvisen od faze menstrualnega ciklusa in je v veliki meri odvisna od aktivnosti jajčnikov. Vendar, v folikularni fazi, da delijo nadledvične androgen steroide v splošni račun plazemske koncentracije za skoraj 70% testosterona, dihidrotestosterona, 50%, 55% androstenediona, 80% DHEA in 96% DHEA-S. Sredi ciklusa nadpovprečni prispevek k skupni koncentraciji androgena pade na 40% za testosteron in 30% za androstenedion. Pri moških imajo nadledvične žleze zelo majhno vlogo pri ustvarjanju skupne koncentracije androgenov v plazmi.