Sinteza, izločanje in presnova hormonov skorje nadledvične žleze

Razlike med kemijsko strukturo glavnih steroidnih spojin, sintetiziranih v nadledvičnih žlezah, so posledica neenakomerne nasičenosti ogljikovih atomov in prisotnosti dodatnih skupin. Za označevanje steroidnih hormonov se ne uporablja le sistematična kemijska nomenklatura (pogosto precej okorna), temveč tudi trivialna imena.

Začetna struktura za sintezo steroidnih hormonov je holesterol. Količina proizvedenih steroidov je odvisna od aktivnosti encimov, ki katalizirajo posamezne faze ustreznih transformacij. Ti encimi so lokalizirani v različnih frakcijah celice - mitohondrijih, mikrosomih in citosolu. Holesterol, ki se uporablja za sintezo steroidnih hormonov, se tvori v samih nadledvičnih žlezah iz acetata in delno vstopi v žlezo z molekulami lipoproteinov nizke gostote (LDL) ali lipoproteinov visoke gostote (HDL), ki se sintetizirajo v jetrih. Različni viri holesterola v teh celicah se v različnih pogojih mobilizirajo različno. Tako povečanje proizvodnje steroidnih hormonov v pogojih akutne stimulacije ACTH zagotavlja pretvorba majhne količine prostega holesterola, ki nastane kot posledica hidrolize teh estrov. Hkrati se poveča tudi sinteza holesterola iz acetata. Pri dolgotrajni stimulaciji nadledvične skorje se sinteza holesterola, nasprotno, zmanjša, njegov glavni vir pa postanejo plazemski lipoproteini (ob ozadju povečanja števila receptorjev LDL). Pri abetalipoproteinemiji (odsotnosti LDL) se nadledvične žleze odzivajo na ACTH z manjšim sproščanjem kortizola kot običajno.

V mitohondrijih se holesterol pretvori v pregnenolon, ki je predhodnik vseh vretenčarskih steroidnih hormonov. Njegova sinteza je večstopenjski proces. Omejuje hitrost biosinteze nadledvičnih steroidov in je podvržen regulaciji (z ACTH, angiotenzinom II in kalijem, glej spodaj). V različnih conah nadledvične skorje pregnenolon doživlja različne transformacije. V zoni glomerulosa se pretvori predvsem v progesteron in nato v 11-deoksikortikosteron (DOC), v zoni fasciculata pa v 17a-oksipregnenolon, ki služi kot predhodnik kortizola, androgenov in estrogenov. V poti sinteze kortizola se iz 17a-hidroksipregnenolona tvori 17a-hidroksiprogesteron, ki ga 21- in 11 beta-hidroksilaze zaporedno hidroksilirajo v 11-deoksikortizol (korteksolon ali spojina S) in nato (v mitohondrijih) v kortizol (hidrokortizon ali spojina F).

Glavni produkt glomerularne cone nadledvične skorje je aldosteron, katerega sintezna pot vključuje vmesne faze tvorbe progesterona, DOC, kortikosterona (spojina B) in 18-hidroksikortikosterona. Slednji pod delovanjem mitohondrijske 18-hidroksisteroid dehidrogenaze pridobi aldehidno skupino. Ta encim je prisoten le v glomerularni coni. Po drugi strani pa mu manjka 17a-hidroksilaza, ki preprečuje nastajanje kortizola v tej coni. DOC se lahko sintetizira v vseh treh conah skorje, vendar se največja količina proizvaja v fasciculati.

Med izločki fascikularne in retikularne cone so tudi C-19 steroidi z androgenim delovanjem: dehidroepiandrosteron (DHEA), dehidroepiandrosteron sulfat (DHEA-S), androstenedion (in njegov 11beta-analog) in testosteron. Vsi so tvorjeni iz 17a-oksipregnenolona. Količinsko gledano so glavna androgena nadledvičnih žlez DHEA in DHEA-S, ki se lahko v žlezi pretvorita drug v drugega. DHEA se sintetizira s sodelovanjem 17a-hidroksilaze, ki je v glomerularni coni ni. Androgena aktivnost nadledvičnih steroidov je predvsem posledica njihove sposobnosti pretvorbe v testosteron. Nadledvične žleze same proizvajajo zelo malo te snovi, pa tudi estrogene (estron in estradiol). Vendar pa lahko nadledvični androgeni služijo kot vir estrogenov, ki nastajajo v podkožnem maščevju, lasnih mešičkih in mlečni žlezi. V fetalni coni nadledvične skorje ni aktivnosti 3beta-hidroksisteroid dehidrogenaze, zato sta glavna produkta DHEA in DHEA-S, ki se v posteljici pretvorita v estrogene, kar zagotavlja 90 % proizvodnje estriola in 50 % estradiola in estrona v materinem telesu.

Steroidni hormoni nadledvične skorje se na plazemske beljakovine vežejo na različne načine. Kar zadeva kortizol, se nanj veže 90–93 % hormona, prisotnega v plazmi. Približno 80 % te vezave je posledica specifičnega globulina, ki veže kortikosteroide (transkortina), ki ima visoko afiniteto za kortizol. Manjša količina hormona se veže na albumin, zelo majhna pa na druge plazemske beljakovine.

Transkortin se sintetizira v jetrih. Je glikoziliran protein z relativno molekulsko maso približno 50.000, ki se pri zdravi osebi veže na do 25 μg % kortizola. Zato pri visokih koncentracijah hormona raven prostega kortizola ne bo več sorazmerna z njegovo skupno vsebnostjo v plazmi. Tako bo pri skupni koncentraciji kortizola v plazmi 40 μg % koncentracija prostega hormona (približno 10 μg %) 10-krat višja kot pri skupni ravni kortizola 10 μg %. Praviloma se transkortin zaradi svoje največje afinitete do kortizola veže le na ta steroid, vendar ob koncu nosečnosti kar 25 % steroida, ki ga veže transkortin, predstavlja progesteron. Narava steroida v kombinaciji s transkortinom se lahko spremeni tudi pri prirojeni hiperplaziji nadledvične žleze, ko slednja proizvaja velike količine kortikosterona, progesterona, 11-deoksikortizola, DOC in 21-deoksikortizola. Večina sintetičnih glukokortikoidov se šibko veže na transkortin. Njegovo raven v plazmi uravnavajo različni dejavniki (vključno s hormonskimi). Tako estrogeni povečajo vsebnost te beljakovine. Podobno lastnost imajo tudi ščitnični hormoni. Povečanje ravni transkortina opazimo pri sladkorni bolezni in številnih drugih boleznih. Na primer, spremembe jeter in ledvic (nefroza) spremlja zmanjšanje vsebnosti transkortina v plazmi. Glukokortikoidi lahko zavirajo tudi sintezo transkortina. Genetsko določenih nihanj ravni te beljakovine običajno ne spremljajo klinične manifestacije hiper- ali hipokorticizma.

Za razliko od kortizola in številnih drugih steroidov aldosteron ne interagira specifično s plazemskimi beljakovinami. Le zelo šibko se veže na albumin in transkortin, pa tudi na eritrocite. V fizioloških pogojih se na plazemske beljakovine veže le približno 50 % celotne količine hormona, 10 % pa na transkortin. Zato se lahko z zvišanjem ravni kortizola in popolno nasičenostjo transkortina raven prostega aldosterona neznatno spremeni. Vez aldosterona s transkortinom je močnejša kot z drugimi plazemskimi beljakovinami.

Nadledvični androgeni, z izjemo testosterona, se vežejo pretežno na albumin in precej šibko. Testosteron pa skoraj v celoti (98 %) specifično interagira z globulinom, ki veže testosteron in estradiol. Koncentracija slednjega v plazmi se poveča pod vplivom estrogenov in ščitničnih hormonov ter zmanjša pod vplivom testosterona in STH.

Hidrofobne steroide filtrirajo ledvice, vendar se skoraj v celoti (95 % kortizola in 86 % aldosterona) reabsorbirajo v tubulih. Njihovo izločanje z urinom zahteva encimske transformacije, ki povečajo njihovo topnost. V glavnem se reducirajo na prehod ketonskih skupin v karboksilne in C-21 skupin v kisle oblike. Hidroksilne skupine lahko interagirajo z glukuronsko in žveplovo kislino, kar dodatno poveča topnost steroidov v vodi. Med številnimi tkivi, v katerih poteka njihova presnova, imajo najpomembnejše mesto jetra, med nosečnostjo pa posteljica. Nekateri presnovljeni steroidi vstopijo v vsebino črevesja, od koder se lahko reabsorbirajo nespremenjeni ali spremenjeni.

Kortizol iz krvi izgine z razpolovno dobo 70–120 minut (odvisno od uporabljenega odmerka). Približno 70 % označenega hormona se na dan izloči z urinom; 90 % tega hormona se izloči z urinom v 3 dneh. Približno 3 % se nahaja v blatu. Nespremenjeni kortizol predstavlja manj kot 1 % izločenih označenih spojin. Prva pomembna faza razgradnje hormonov je ireverzibilna obnova dvojne vezi med 4. in 5. atomom ogljika. Ta reakcija proizvede 5-krat več 5a-dihidrokortizola kot njegove 5beta oblike. Pod delovanjem 3-hidroksisteroidne cehidrogenaze se te spojine hitro pretvorijo v tetrahidrokortizol. Oksidacija 11beta-hidroksilne skupine kortizola vodi do tvorbe kortizona. Načeloma je ta transformacija reverzibilna, vendar se zaradi manjše količine kortizona, ki ga proizvajajo nadledvične žleze, premakne v smeri tvorbe te posebne spojine. Nadaljnja presnova kortizona poteka podobno kot pri kortizolu in poteka skozi faze dihidro- in tetrahidroform. Zato se razmerje med tema dvema snovma v urinu ohrani tudi za njune presnovke. Kortizol, kortizon in njihovi tetrahidro derivati lahko prehajajo skozi druge transformacije, vključno z nastankom kortolov in kortolonov, kortolne in kortolne kisline (oksidacija na 21. mestu) ter oksidacijo stranske verige na 17. mestu. Lahko se tvorijo tudi β-hidroksilirani presnovki kortizola in drugih steroidov. Pri otrocih, pa tudi pri številnih patoloških stanjih, je ta pot presnove kortizola primarnega pomena. 5–10 % presnovkov kortizola predstavljajo C-19, 11-hidroksi in 17-ketosteroidi.

Razpolovni čas aldosterona v plazmi ne presega 15 minut. Jetra ga skoraj v celoti izločijo z enim samim prehodom krvi, v urinu pa se nahaja manj kot 0,5 % naravnega hormona. Približno 35 % aldosterona se izloči kot tetrahidroaldosteron glukuronid in 20 % kot aldosteron glukuronid. Ta presnovek se imenuje kislinsko labilen ali 3-okso-konjugat. Del hormona se nahaja v urinu kot 21-deoksitetrahidroaldosteron, ki nastane iz tetrahidroaldosterona, ki se izloči z žolčem pod vplivom črevesne flore in se ponovno absorbira v kri.

Več kot 80 % androstendiona in le približno 40 % testosterona se izloči z enim prehodom krvi skozi jetra. Večinoma androgeni konjugati vstopijo v urin. Majhen delež se jih izloči skozi črevesje. DHEA-S se lahko izloči nespremenjen. DHEA in DHEA-S se lahko nadaljnje presnavljata s hidroksilacijo na položajih 7 in 16 ali s pretvorbo 17-keto skupine v 17-hidroksi skupino. DHEA se tudi ireverzibilno pretvori v androstenedion. Slednji se lahko pretvori v testosteron (predvsem zunaj jeter), pa tudi v androsteron in etioholanolon. Nadaljnja redukcija teh steroidov vodi do tvorbe androstandiola in etioholandiola. Testosteron se v ciljnih tkivih pretvori v 5a-dihidrotestosteron, ki se ireverzibilno inaktivira in spremeni v 3a-androstandiol, ali pa reverzibilno v 5a-androstenedion. Obe snovi se lahko pretvorita v androsteron. Vsak od naštetih metabolitov je sposoben tvoriti glukuronide in sulfate. Pri moških testosteron in androstenedion izgineta iz plazme 2-3-krat hitreje kot pri ženskah, kar je verjetno mogoče pojasniti z učinkom spolnih steroidov na raven proteina, ki veže testosteron in estradiol, v plazmi.

Fiziološki učinki hormonov nadledvične skorje in njihov mehanizem delovanja

Spojine, ki jih proizvajajo nadledvične žleze, vplivajo na številne presnovne procese in telesne funkcije. Že sama imena – gluko- in mineralokortikoidi – kažejo, da opravljajo pomembne funkcije pri uravnavanju različnih vidikov presnove.

Presežek glukokortikoidov poveča nastajanje glikogena in proizvodnjo glukoze v jetrih ter zmanjša privzem in izkoriščanje glukoze v perifernih tkivih. To povzroči hiperglikemijo in zmanjšano toleranco za glukozo. Nasprotno pa pomanjkanje glukokortikoidov zmanjša nastajanje glukoze v jetrih in poveča občutljivost na inzulin, kar lahko povzroči hipoglikemijo. Učinki glukokortikoidov so nasprotni učinkom inzulina, katerega izločanje se poveča v pogojih steroidne hiperglikemije. To vodi do normalizacije ravni glukoze v krvi na tešče, čeprav lahko motena toleranca za ogljikove hidrate vztraja. Pri sladkorni bolezni presežek glukokortikoidov poslabša moteno toleranco za glukozo in poveča potrebo telesa po inzulinu. Pri Addisonovi bolezni se kot odziv na vnos glukoze sprosti manj inzulina (zaradi majhnega zvišanja ravni sladkorja v krvi), zato se nagnjenost k hipoglikemiji ublaži in raven sladkorja na tešče običajno ostane normalna.

Stimulacijo proizvodnje glukoze v jetrih pod vplivom glukokortikoidov pojasnjujemo z njihovim delovanjem na procese glukoneogeneze v jetrih, sproščanjem substratov glukoneogeneze iz perifernih tkiv in glukoneogenim učinkom drugih hormonov. Tako se pri dobro hranjenih živalih z adrenalektomijo ohrani bazalna glukoneogeneza, vendar se izgubi njena sposobnost povečanja pod vplivom glukagona ali kateholaminov. Pri lačnih živalih ali živalih s sladkorno boleznijo adrenalektomija povzroči zmanjšanje intenzivnosti glukoneogeneze, ki se obnovi z vnosom kortizola.

Pod vplivom glukokortikoidov se aktivirajo praktično vse faze glukoneogeneze. Ti steroidi povečajo celotno sintezo beljakovin v jetrih s povečanjem nastajanja številnih transaminaz. Vendar pa se najpomembnejše faze glukoneogeneze za delovanje glukokortikoidov očitno pojavijo po reakcijah transaminacije, na ravni delovanja fosfoenolpiruvat karboksikinaze in glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, katerih aktivnost se poveča v prisotnosti kortizola.

V mišicah, maščobnem in limfoidnem tkivu steroidi ne le zavirajo sintezo beljakovin, temveč tudi pospešujejo njihovo razgradnjo, kar vodi do sproščanja aminokislin v kri. Pri ljudeh se akutni učinek glukokortikoidov kaže v selektivnem in izrazitem povečanju vsebnosti aminokislin z razvejano verigo v plazmi. Pri dolgotrajnem delovanju steroidov se poveča le raven alanina. Ob ozadju stradanja se raven aminokislin poveča le za kratek čas. Hiter učinek glukokortikoidov je verjetno pojasnjen z njihovim antiinzulinskim delovanjem, selektivno sproščanje alanina (glavnega substrata glukoneogeneze) pa je posledica neposredne stimulacije procesov transaminacije v tkivih. Pod vplivom glukokortikoidov se poveča tudi sproščanje glicerola iz maščobnega tkiva (zaradi stimulacije lipolize) in laktata iz mišic. Pospešitev lipolize vodi do povečanega pretoka prostih maščobnih kislin v kri, ki sicer ne služijo kot neposredni substrati za glukoneogenezo, a s tem, ko temu procesu zagotavljajo energijo, prihranijo druge substrate, ki se lahko pretvorijo v glukozo.

Pomemben učinek glukokortikoidov na področju presnove ogljikovih hidratov je tudi zaviranje absorpcije in izkoriščanja glukoze v perifernih tkivih (predvsem maščobnem in limfoidnem). Ta učinek se lahko pokaže še prej kot stimulacija glukoneogeneze, zaradi česar se po vnosu kortizola glikemija poveča tudi brez povečanja proizvodnje glukoze v jetrih. Obstajajo tudi podatki o stimulaciji izločanja glukagona in zaviranju izločanja insulina z glukokortikoidi.

Prerazporeditev telesne maščobe, ki jo opazimo pri Itsenko-Cushingovem sindromu (depoziti na vratu, obrazu in trupu ter izginotje na okončinah), je lahko povezana z neenako občutljivostjo različnih maščobnih depojev na steroide in inzulin. Glukokortikoidi olajšajo lipolitično delovanje drugih hormonov (somatotropni hormon, kateholamini). Učinek glukokortikoidov na lipolizo je posredovan z zaviranjem absorpcije in presnove glukoze v maščobnem tkivu. Posledično se zmanjša količina glicerola, potrebnega za reesterifikacijo maščobnih kislin, in v kri vstopi več prostih maščobnih kislin. Slednje povzroča nagnjenost k ketozi. Poleg tega lahko glukokortikoidi neposredno spodbujajo ketogenezo v jetrih, kar je še posebej izrazito v pogojih pomanjkanja inzulina.

Vpliv glukokortikoidov na sintezo specifičnih RNA in beljakovin je bil podrobno preučen za posamezna tkiva. Vendar pa imajo tudi bolj splošen učinek v telesu, ki se nanaša na spodbujanje sinteze RNA in beljakovin v jetrih, njeno zaviranje in spodbujanje njene razgradnje v perifernih tkivih, kot so mišice, koža, maščobno in limfoidno tkivo, fibroblasti, ne pa tudi možgani ali srce.

Glukokortikoidi, tako kot druge steroidne spojine, neposredno vplivajo na celice v telesu tako, da najprej interagirajo s citoplazemskimi receptorji. Imajo molekulsko maso približno 90.000 daltonov in so asimetrične in morda fosforilirane beljakovine. Vsaka ciljna celica vsebuje od 5.000 do 100.000 citoplazemskih glukokortikoidnih receptorjev. Afiniteta vezave teh beljakovin na hormon je skoraj enaka koncentraciji prostega kortizola v plazmi. To pomeni, da se nasičenost receptorjev običajno giblje od 10 do 70 %. Obstaja neposredna povezava med vezavo steroidov na citoplazemske receptorje in glukokortikoidno aktivnostjo hormonov.

Interakcija s hormonom povzroči konformacijsko spremembo (aktivacijo) receptorjev, zaradi česar se 50–70 % hormonsko-receptorskih kompleksov veže na določena področja jedrnega kromatina (akceptorje), ki vsebujejo DNK in morda tudi nekatere jedrne beljakovine. Akceptorske regije so v celici prisotne v tako velikih količinah, da nikoli niso popolnoma nasičene s hormonsko-receptorskimi kompleksi. Nekateri akceptorji, ki interagirajo s temi kompleksi, ustvarijo signal, ki vodi do pospešitve transkripcije specifičnih genov, kar ima za posledico povečanje ravni mRNA v citoplazmi in povečano sintezo beljakovin, ki jih kodirajo. Takšne beljakovine so lahko encimi (na primer tisti, ki sodelujejo pri glukoneogenezi), ki bodo določali specifične reakcije na hormon. V nekaterih primerih glukokortikoidi zmanjšajo raven specifične mRNA (na primer tistih, ki kodirajo sintezo ACTH in beta-endorfina). Prisotnost glukokortikoidnih receptorjev v večini tkiv loči te hormone od steroidov drugih razredov, za katere je tkivna zastopanost receptorjev veliko bolj omejena. Koncentracija glukokortikoidnih receptorjev v celici omejuje velikost odziva na te steroide, kar jih loči od hormonov drugih razredov (polipeptid, kateholamini), za katere obstaja "presežek" površinskih receptorjev na celični membrani. Ker so glukokortikoidni receptorji v različnih celicah navidezno enaki in so odzivi na kortizol odvisni od tipa celice, izražanje določenega gena pod vplivom hormona določajo drugi dejavniki.

V zadnjem času se kopičijo podatki o morebitnem delovanju glukokortikoidov ne le prek mehanizmov transkripcije genov, temveč tudi na primer s spreminjanjem membranskih procesov; vendar biološki pomen takšnih učinkov ostaja nejasen. Obstajajo tudi poročila o heterogenosti celičnih beljakovin, ki vežejo glukokortikoide, vendar ni znano, ali so vse to pravi receptorji. Čeprav lahko steroidi, ki spadajo v druge razrede, prav tako interagirajo z glukokortikoidnimi receptorji, je njihova afiniteta za te receptorje običajno nižja kot za specifične celične beljakovine, ki posredujejo druge učinke, zlasti mineralokortikoidne.

Mineralokortikoidi (aldosteron, kortizol in včasih DOC) uravnavajo ionsko homeostazo z vplivom na ledvice, črevesje, žleze slinavke in znojnice. Njihovega neposrednega vpliva na žilni endotelij, srce in možgane ni mogoče izključiti. Vendar pa je v vsakem primeru število tkiv v telesu, ki so občutljiva na mineralokortikoide, veliko manjše od števila tkiv, ki se odzivajo na glukokortikoide.

Med trenutno znanimi ciljnimi organi mineralokortikoidov so najpomembnejše ledvice. Večina učinkov teh steroidov je lokaliziranih v zbiralnih kanalih skorje, kjer spodbujajo povečano reabsorpcijo natrija, pa tudi izločanje kalija in vodika (amonija). To delovanje mineralokortikoidov se pojavi 0,5–2 uri po njihovi uporabi, spremlja ga aktivacija sinteze RNA in beljakovin ter traja 4–8 ur. Pri pomanjkanju mineralokortikoidov se v telesu razvije izguba natrija, zadrževanje kalija in metabolična acidoza. Presežek hormonov povzroča nasprotne premike. Pod vplivom aldosterona se reabsorbira le del natrija, ki ga filtrirajo ledvice, zato je v pogojih obremenitve s soljo ta učinek hormona šibkejši. Poleg tega se tudi pri normalnem vnosu natrija v pogojih presežka aldosterona pojavi pojav pobega iz njegovega delovanja: reabsorpcija natrija v proksimalnih ledvičnih tubulih se zmanjša in sčasoma se njegovo izločanje uskladi z vnosom. Prisotnost tega pojava lahko pojasni odsotnost edema pri kroničnem presežku aldosterona. Vendar pa se pri edemu srčnega, jetrnega ali ledvičnega izvora izgubi sposobnost telesa, da se "izogne" delovanju mineralokortikoidov, sekundarni hiperaldosteronizem, ki se razvije v takih pogojih, pa poslabša zadrževanje tekočine.

Kar zadeva izločanje kalija skozi ledvične tubule, fenomen pobega ni prisoten. Ta učinek aldosterona je v veliki meri odvisen od vnosa natrija in postane očiten le v pogojih zadostnega vnosa natrija v distalne ledvične tubule, kjer se kaže učinek mineralokortikoidov na njegovo reabsorpcijo. Tako je pri bolnikih z zmanjšano hitrostjo glomerularne filtracije in povečano reabsorpcijo natrija v proksimalnih ledvičnih tubulih (srčno popuščanje, nefroza, ciroza jeter) kaliuretični učinek aldosterona praktično odsoten.

Mineralokortikoidi prav tako povečajo izločanje magnezija in kalcija z urinom. Ti učinki so povezani z delovanjem hormonov na dinamiko natrija v ledvicah.

Pomembni hemodinamski učinki mineralokortikoidov (zlasti spremembe krvnega tlaka) so v veliki meri posredovani z njihovim delovanjem na ledvice.

Mehanizem celičnih učinkov aldosterona je na splošno enak kot pri drugih steroidnih hormonih. Citozolni mineralokortikoidni receptorji so prisotni v ciljnih celicah. Njihova afiniteta za aldosteron in DOC je veliko večja kot njihova afiniteta za kortizol. Po interakciji s steroidom, ki je prodrl v celico, se hormonsko-receptorski kompleksi vežejo na jedrni kromatin, kar poveča transkripcijo določenih genov z nastankom specifične mRNA. Nadaljnje reakcije, ki jih povzroča sinteza specifičnih beljakovin, verjetno sestojijo iz povečanja števila natrijevih kanalov na apikalni površini celice. Poleg tega se pod vplivom aldosterona v ledvicah povečata razmerje NAD-H/NAD in aktivnost številnih mitohondrijskih encimov (citrat sintetaza, glutamat dehidrogenaza, malat dehidrogenaza in glutamat oksalat transaminaza), ki sodelujejo pri nastajanju biološke energije, potrebne za delovanje natrijevih črpalk (na serozni površini distalnih ledvičnih tubulov). Vpliva aldosterona na aktivnost fosfolipaze in aciltransferaze ni mogoče izključiti, zaradi česar se spremeni sestava fosfolipidov celične membrane in transport ionov. Mehanizem delovanja mineralokortikoidov na izločanje kalija in vodikovih ionov v ledvicah je manj raziskan.

Učinki in mehanizem delovanja nadledvičnih androgenov in estrogenov so obravnavani v poglavjih o spolnih steroidih.

Regulacija izločanja hormonov s strani nadledvične skorje

Produkcijo nadledvičnih glukokortikoidov in androgenov nadzira hipotalamično-hipofizni sistem, medtem ko proizvodnjo aldosterona nadzirajo predvsem renin-angiotenzinski sistem in kalijevi ioni.

Hipotalamus proizvaja kortikoliberin, ki skozi portalne žile vstopi v sprednji del hipofize, kjer stimulira proizvodnjo ACTH. Vasopresin ima podobno aktivnost. Izločanje ACTH uravnavajo trije mehanizmi: endogeni ritem sproščanja kortikoliberina, njegovo sproščanje, ki ga povzroča stres, in mehanizem negativne povratne zanke, ki jo v glavnem izvaja kortizol.

ACTH povzroča hitre in ostre premike v nadledvični skorji. Pretok krvi v žlezi in sinteza kortizola se povečata v 2-3 minutah po dajanju ACTH. V nekaj urah se lahko masa nadledvičnih žlez podvoji. Lipidi izginejo iz celic fascikularne in retikularne cone. Postopoma se meja med tema conama zgladi. Celice fascikularne cone so podobne celicam retikularne cone, kar ustvarja vtis ostre širitve slednje. Dolgotrajna stimulacija ACTH povzroča tako hipertrofijo kot hiperplazijo nadledvične skorje.

Povečana sinteza glukokortikoidov (kortizola) je posledica pospešitve pretvorbe holesterola v pregnenolon v fascikularni in retikularni coni. Verjetno se aktivirajo tudi druge faze biosinteze kortizola, pa tudi njegovo izločanje v kri. Hkrati v kri vstopijo majhne količine vmesnih produktov biosinteze kortizola. Z daljšo stimulacijo skorje se poveča tvorba celotnih beljakovin in RNK, kar vodi v hipertrofijo žleze. Že po 2 dneh lahko opazimo povečanje količine DNK v njej, ki še naprej narašča. V primeru atrofije nadledvične žleze (kot pri znižanju ravni ACTH) se slednja odziva na endogeni ACTH veliko počasneje: stimulacija steroidogeneze se pojavi skoraj dan kasneje in doseže maksimum šele 3. dan po začetku nadomestnega zdravljenja, absolutna vrednost reakcije pa se zmanjša.

Na membranah nadledvičnih celic so odkrili mesta, ki se z različno afiniteto vežejo na ACTH. Število teh mest (receptorjev) se zmanjša pri visokih in poveča pri nizkih koncentracijah ACTH ("znižanje"). Kljub temu se splošna občutljivost nadledvičnih žlez na ACTH v pogojih njegove visoke vsebnosti ne le ne zmanjša, ampak se, nasprotno, poveča. Možno je, da ACTH v takih pogojih spodbuja pojav nekaterih drugih dejavnikov, katerih učinek na nadledvično žlezo "premaga" učinek znižanja. Tako kot drugi peptidni hormoni tudi ACTH aktivira adenilat ciklazo v ciljnih celicah, kar spremlja fosforilacija številnih beljakovin. Vendar pa lahko sterogeni učinek ACTH posredujejo drugi mehanizmi, na primer kalijevo odvisna aktivacija nadledvične fosfolipaze A2 _. Kakor koli že, pod vplivom ACTH se poveča aktivnost esteraze, ki sprošča holesterol iz svojih estrov, in zavira se holesterol ester sintetaza. Poveča se tudi zajemanje lipoproteinov s strani nadledvičnih celic. Nato prosti holesterol na nosilni beljakovini vstopi v mitohondrije, kjer se pretvori v pregnenolon. Učinek ACTH na encime za presnovo holesterola ne zahteva aktivacije sinteze beljakovin. Pod vplivom ACTH se pretvorba holesterola v sam pregnenolon očitno pospeši. Ta učinek se ne kaže več v pogojih zaviranja sinteze beljakovin. Mehanizem trofičnega učinka ACTH ni jasen. Čeprav je hipertrofija ene od nadledvičnih žlez po odstranitvi druge zagotovo povezana z aktivnostjo hipofize, specifični antiserum proti ACTH takšne hipertrofije ne prepreči. Poleg tega uvedba samega ACTH v tem obdobju celo zmanjša vsebnost DNK v hipertrofični žlezi. In vitro ACTH zavira tudi rast nadledvičnih celic.

Obstaja cirkadianni ritem izločanja steroidov. Raven kortizola v plazmi se začne zviševati nekaj ur po začetku nočnega spanca, doseže svoj maksimum kmalu po prebujanju in zjutraj pade. Popoldne in do večera ostaja vsebnost kortizola zelo nizka. Ta nihanja se prekrivajo z epizodičnimi "izbruhi" ravni kortizola, ki se pojavljajo z različno periodičnostjo - od 40 minut do 8 ur ali več. Takšne emisije predstavljajo približno 80 % vsega kortizola, ki ga izločajo nadledvične žleze. Sinhronizirane so z vrhovi ACTH v plazmi in očitno z emisijami kortikoliberina v hipotalamusu. Prehrana in vzorci spanja igrajo pomembno vlogo pri določanju periodične aktivnosti hipotalamus-hipofiza-nadledvičnega sistema. Pod vplivom različnih farmakoloških učinkovin, pa tudi v patoloških stanjih, je cirkadianni ritem izločanja ACTH in kortizola moten.

Pomembno mesto v regulaciji aktivnosti sistema kot celote ima mehanizem negativne povratne zveze med glukokortikoidi in nastajanjem ACTH. Prvi zavirajo izločanje kortikoliberina in ACTH. Pod stresom je sproščanje ACTH pri posameznikih z adrenalektomijo veliko večje kot pri intaktnih, medtem ko eksogeno dajanje glukokortikoidov znatno omeji povečanje koncentracije ACTH v plazmi. Tudi brez stresa adrenalno insuficienco spremlja 10-20-kratno povečanje ravni ACTH. Zmanjšanje slednjega pri ljudeh opazimo že 15 minut po dajanju glukokortikoidov. Ta zgodnji zaviralni učinek je odvisen od hitrosti povečanja koncentracije slednjih in je verjetno posredovan z njihovim učinkom na membrano hipofize. Kasnejše zaviranje aktivnosti hipofize je odvisno predvsem od odmerka (in ne od hitrosti) danih steroidov in se kaže le v pogojih intaktne sinteze RNA in beljakovin v kortikotrofih. Obstajajo podatki, ki kažejo na možnost posredovanja zgodnjih in poznih zaviralnih učinkov glukokortikoidov z različnimi receptorji. Relativna vloga zaviranja izločanja kortikoliberina in neposredno ACTH v mehanizmu povratnih informacij zahteva dodatno pojasnitev.

Nadledvično proizvodnjo mineralokortikoidov uravnavajo drugi dejavniki, najpomembnejši med njimi je sistem renin-angiotenzin. Izločanje renina skozi ledvice nadzira predvsem koncentracija kloridnega iona v tekočini, ki obdaja jukstaglomerularne celice, pa tudi tlak v ledvičnih žilah in beta-adrenergične snovi. Renin katalizira pretvorbo angiotenzinogena v dekapeptid angiotenzin I, ki se cepi in tvori oktapeptid angiotenzin II. Pri nekaterih vrstah se slednji nadaljnje transformacije ločijo od heptapeptida angiotenzina III, ki lahko spodbudi tudi proizvodnjo aldosterona in drugih mineralokortikoidov (DOC, 18-hidroksikortikosteron in 18-oksideoksikortikosteron). V človeški plazmi raven angiotenzina III ne presega 20 % ravni angiotenzina II. Oba spodbujata ne le pretvorbo holesterola v pregnenolon, temveč tudi kortikosteron v 18-hidroksikortikosteron in aldosteron. Domneva se, da so zgodnji učinki angiotenzina posledica predvsem stimulacije začetne faze sinteze aldosterona, medtem ko ima v mehanizmu dolgoročnih učinkov angiotenzina veliko vlogo njegov vpliv na nadaljnje faze sinteze tega steroida. Na površini celic glomerularne cone so receptorji za angiotenzin. Zanimivo je, da se v prisotnosti presežka angiotenzina II število teh receptorjev ne zmanjša, temveč se, nasprotno, poveča. Podoben učinek imajo tudi kalijevi ioni. Za razliko od ACTH angiotenzin II ne aktivira nadledvične adenilat ciklaze. Njegovo delovanje je odvisno od koncentracije kalcija in je verjetno posredovano s prerazporeditvijo tega iona med zunajceličnim in znotrajceličnim okoljem. Sinteza prostaglandinov ima lahko določeno vlogo pri posredovanju učinka angiotenzina na nadledvične žleze. Tako so prostaglandini serije E (njihova raven v serumu se po uvedbi angiotenzina II poveča), za razliko od P1T, sposobni spodbujati izločanje aldosterona, zaviralci sinteze prostaglandinov (indometacin) pa zmanjšajo izločanje aldosterona in njegov odziv na angiotenzin II. Slednji ima tudi trofični učinek na glomerularno cono nadledvične skorje.

Povečanje kalija v plazmi spodbuja tudi proizvodnjo aldosterona, nadledvične žleze pa so zelo občutljive na kalij. Tako že sprememba njegove koncentracije za samo 0,1 mEq/l, tudi znotraj fizioloških nihanj, vpliva na hitrost izločanja aldosterona. Učinek kalija ni odvisen od natrija ali angiotenzina II. Če ledvic ni, ima kalij verjetno pomembno vlogo pri uravnavanju proizvodnje aldosterona. Njegovi ioni ne vplivajo na delovanje zone fasciculata nadledvične skorje. Kalij neposredno deluje na proizvodnjo aldosterona in hkrati zmanjšuje proizvodnjo renina v ledvicah (in s tem koncentracijo angiotenzina II). Vendar pa je neposredni učinek njegovih ionov običajno močnejši od protiregulacijskega učinka, ki ga posreduje zmanjšanje renina. Kalij spodbuja tako zgodnjo (pretvorba holesterola v pregnenolon) kot pozno (sprememba kortikosterona ali DOC v aldosteron) fazo biosinteze mineralokortikoidov. V pogojih hiperkaliemije se razmerje med koncentracijo 18-hidroksikortikosterona in aldosterona v plazmi poveča. Učinki kalija na nadledvično skorjo, tako kot učinki angiotenzina II, so zelo odvisni od prisotnosti kalijevih ionov.

Izločanje aldosterona je prav tako pod nadzorom ravni natrija v serumu. Obremenitev s soljo zmanjša proizvodnjo tega steroida. V veliki meri je ta učinek posredovan z učinkom natrijevega klorida na sproščanje renina. Vendar pa je možen tudi neposreden vpliv natrijevih ionov na procese sinteze aldosterona, vendar zahteva zelo ostre spremembe koncentracije kationov in ima manjši fiziološki pomen.

Niti hipofizektomija niti zaviranje izločanja ACTH z deksametazonom ne vplivata na proizvodnjo aldosterona. Vendar pa se lahko v pogojih dolgotrajnega hipopituitarizma ali izoliranega pomanjkanja ACTH odziv aldosterona na omejitev vnosa natrija v prehrani zmanjša ali celo popolnoma odpravi. Pri ljudeh dajanje ACTH prehodno poveča izločanje aldosterona. Zanimivo je, da pri bolnikih z izoliranim pomanjkanjem ACTH pri zdravljenju z glukokortikoidi ni opaziti zmanjšanja njegove ravni, čeprav lahko glukokortikoidi sami zavirajo steroidogenezo v glomerularni coni. Dopamin ima očitno določeno vlogo pri uravnavanju proizvodnje aldosterona, saj njegovi agonisti (bromokriptin) zavirajo steroidni odziv na angiotenzin II in ACTH, antagonisti (metoklopramid) pa zvišujejo raven aldosterona v plazmi.

Tako kot pri izločanju kortizola tudi pri ravni aldosterona v plazmi opazimo cirkadiane in epizodne oscilacije, čeprav v veliko manjši meri. Koncentracije aldosterona so najvišje po polnoči – do 8.–9. ure zjutraj, najnižje pa od 16. do 23. ure. Periodičnost izločanja kortizola ne vpliva na ritem sproščanja aldosterona.

V nasprotju s slednjim proizvodnjo androgenov v nadledvičnih žlezah uravnava predvsem ACTH, čeprav lahko pri regulaciji sodelujejo tudi drugi dejavniki. Tako je v predpubertetnem obdobju nesorazmerno veliko izločanje nadledvičnih androgenov (v primerjavi s kortizolom), kar imenujemo adrenharha. Vendar je možno, da to ni povezano toliko z drugačno regulacijo proizvodnje glukokortikoidov in androgenov, temveč s spontanim prestrukturiranjem poti biosinteze steroidov v nadledvičnih žlezah v tem obdobju. Pri ženskah je raven androgenov v plazmi odvisna od faze menstrualnega cikla in jo v veliki meri določa aktivnost jajčnikov. Vendar pa je v folikularni fazi delež nadledvičnih steroidov v skupni koncentraciji androgenov v plazmi skoraj 70 % testosterona, 50 % dihidrotestosterona, 55 % androstendiona, 80 % DHEA in 96 % DHEA-S. Sredi cikla se prispevek nadledvičnih žlez k skupni koncentraciji androgenov zmanjša na 40 % za testosteron in 30 % za androstendiona. Pri moških imajo nadledvične žleze zelo majhno vlogo pri ustvarjanju skupnih plazemskih koncentracij androgenov.

Nadledvično proizvodnjo mineralokortikoidov uravnavajo drugi dejavniki, najpomembnejši med njimi je sistem renin-angiotenzin. Izločanje renina skozi ledvice nadzira predvsem koncentracija kloridnega iona v tekočini, ki obdaja jukstaglomerularne celice, pa tudi tlak v ledvičnih žilah in beta-adrenergične snovi. Renin katalizira pretvorbo angiotenzinogena v dekapeptid angiotenzin I, ki se cepi in tvori oktapeptid angiotenzin II. Pri nekaterih vrstah se slednji nadaljnje transformacije ločijo od heptapeptida angiotenzina III, ki lahko spodbudi tudi proizvodnjo aldosterona in drugih mineralokortikoidov (DOC, 18-hidroksikortikosteron in 18-oksideoksikortikosteron). V človeški plazmi raven angiotenzina III ne presega 20 % ravni angiotenzina II. Oba spodbujata ne le pretvorbo holesterola v pregnenolon, temveč tudi kortikosteron v 18-hidroksikortikosteron in aldosteron. Domneva se, da so zgodnji učinki angiotenzina posledica predvsem stimulacije začetne faze sinteze aldosterona, medtem ko ima v mehanizmu dolgoročnih učinkov angiotenzina veliko vlogo njegov vpliv na nadaljnje faze sinteze tega steroida. Na površini celic glomerularne cone so receptorji za angiotenzin. Zanimivo je, da se v prisotnosti presežka angiotenzina II število teh receptorjev ne zmanjša, temveč se, nasprotno, poveča. Podoben učinek imajo tudi kalijevi ioni. Za razliko od ACTH angiotenzin II ne aktivira nadledvične adenilat ciklaze. Njegovo delovanje je odvisno od koncentracije kalcija in je verjetno posredovano s prerazporeditvijo tega iona med zunajceličnim in znotrajceličnim okoljem. Sinteza prostaglandinov ima lahko določeno vlogo pri posredovanju učinka angiotenzina na nadledvične žleze. Tako so prostaglandini serije E (njihova raven v serumu se po uvedbi angiotenzina II poveča), za razliko od P1T, sposobni spodbujati izločanje aldosterona, zaviralci sinteze prostaglandinov (indometacin) pa zmanjšajo izločanje aldosterona in njegov odziv na angiotenzin II. Slednji ima tudi trofični učinek na glomerularno cono nadledvične skorje.

Povečanje kalija v plazmi spodbuja tudi proizvodnjo aldosterona, nadledvične žleze pa so zelo občutljive na kalij. Tako že sprememba njegove koncentracije za samo 0,1 mEq/l, tudi znotraj fizioloških nihanj, vpliva na hitrost izločanja aldosterona. Učinek kalija ni odvisen od natrija ali angiotenzina II. Če ledvic ni, ima kalij verjetno pomembno vlogo pri uravnavanju proizvodnje aldosterona. Njegovi ioni ne vplivajo na delovanje zone fasciculata nadledvične skorje. Kalij neposredno deluje na proizvodnjo aldosterona in hkrati zmanjšuje proizvodnjo renina v ledvicah (in s tem koncentracijo angiotenzina II). Vendar pa je neposredni učinek njegovih ionov običajno močnejši od protiregulacijskega učinka, ki ga posreduje zmanjšanje renina. Kalij spodbuja tako zgodnjo (pretvorba holesterola v pregnenolon) kot pozno (sprememba kortikosterona ali DOC v aldosteron) fazo biosinteze mineralokortikoidov. V pogojih hiperkaliemije se razmerje med koncentracijo 18-hidroksikortikosterona in aldosterona v plazmi poveča. Učinki kalija na nadledvično skorjo, tako kot učinki angiotenzina II, so zelo odvisni od prisotnosti kalijevih ionov.

Izločanje aldosterona je prav tako pod nadzorom ravni natrija v serumu. Obremenitev s soljo zmanjša proizvodnjo tega steroida. V veliki meri je ta učinek posredovan z učinkom natrijevega klorida na sproščanje renina. Vendar pa je možen tudi neposreden vpliv natrijevih ionov na procese sinteze aldosterona, vendar zahteva zelo ostre spremembe koncentracije kationov in ima manjši fiziološki pomen.

Niti hipofizektomija niti zaviranje izločanja ACTH z deksametazonom ne vplivata na proizvodnjo aldosterona. Vendar pa se lahko v pogojih dolgotrajnega hipopituitarizma ali izoliranega pomanjkanja ACTH odziv aldosterona na omejitev vnosa natrija v prehrani zmanjša ali celo popolnoma odpravi. Pri ljudeh dajanje ACTH prehodno poveča izločanje aldosterona. Zanimivo je, da pri bolnikih z izoliranim pomanjkanjem ACTH pri zdravljenju z glukokortikoidi ni opaziti zmanjšanja njegove ravni, čeprav lahko glukokortikoidi sami zavirajo steroidogenezo v glomerularni coni. Dopamin ima očitno določeno vlogo pri uravnavanju proizvodnje aldosterona, saj njegovi agonisti (bromokriptin) zavirajo steroidni odziv na angiotenzin II in ACTH, antagonisti (metoklopramid) pa zvišujejo raven aldosterona v plazmi.

Tako kot pri izločanju kortizola tudi pri ravni aldosterona v plazmi opazimo cirkadiane in epizodne oscilacije, čeprav v veliko manjši meri. Koncentracije aldosterona so najvišje po polnoči – do 8.–9. ure zjutraj, najnižje pa od 16. do 23. ure. Periodičnost izločanja kortizola ne vpliva na ritem sproščanja aldosterona.

V nasprotju s slednjim proizvodnjo androgenov v nadledvičnih žlezah uravnava predvsem ACTH, čeprav lahko pri regulaciji sodelujejo tudi drugi dejavniki. Tako je v predpubertetnem obdobju nesorazmerno veliko izločanje nadledvičnih androgenov (v primerjavi s kortizolom), kar imenujemo adrenharha. Vendar je možno, da to ni povezano toliko z drugačno regulacijo proizvodnje glukokortikoidov in androgenov, temveč s spontanim prestrukturiranjem poti biosinteze steroidov v nadledvičnih žlezah v tem obdobju. Pri ženskah je raven androgenov v plazmi odvisna od faze menstrualnega cikla in jo v veliki meri določa aktivnost jajčnikov. Vendar pa je v folikularni fazi delež nadledvičnih steroidov v skupni koncentraciji androgenov v plazmi skoraj 70 % testosterona, 50 % dihidrotestosterona, 55 % androstendiona, 80 % DHEA in 96 % DHEA-S. Sredi cikla se prispevek nadledvičnih žlez k skupni koncentraciji androgenov zmanjša na 40 % za testosteron in 30 % za androstendiona. Pri moških imajo nadledvične žleze zelo majhno vlogo pri ustvarjanju skupnih plazemskih koncentracij androgenov.