Strategije zdravljenja diabetične nefropatije

Strategijo zdravljenja diabetične nefropatije lahko razdelimo na tri faze:

• primarna preventiva diabetične nefropatije, namenjena preprečevanju razvoja ledvične patologije pri bolnikih z normoalbuminurijo;
• sekundarno preprečevanje diabetične nefropatije (zdravljenje bolnikov z mikroalbuminurijo za preprečevanje hude proteinurične faze diabetične nefropatije);
• terciarno preprečevanje diabetične nefropatije (terapevtski ukrepi pri bolnikih s sladkorno boleznijo s proteinurijo za upočasnitev upadanja filtracijske funkcije ledvic in napredovanja kronične ledvične odpovedi).

Primarna preventiva

Cilj primarne preventive diabetične nefropatije je preprečiti razvoj mikroalbuminurije pri bolnikih s sladkorno boleznijo z normoalbuminurijo, ki imajo veliko tveganje za razvoj diabetične bolezni ledvic. V skupino tveganja za razvoj mikroalbuminurije spadajo bolniki s sladkorno boleznijo z:

• nezadovoljiva kompenzacija presnove ogljikovih hidratov (HbA1c>7%);
• trajanje sladkorne bolezni več kot 5 let;
• hiperfiltracija in izčrpana funkcionalna ledvična rezerva;
• prisotnost retinopatije;
• prisotnost hiperlipidemije.

Kompenzacija presnove ogljikovih hidratov se doseže z racionalno izbiro hipoglikemičnih zdravil. Podatki iz velikih študij kažejo, da je optimalna kompenzacija presnove ogljikovih hidratov (zmanjšanje HbA1c na raven manj kot 7,5 %) omogočila zmanjšanje tveganja za mikroalbuminurijo za 34 % in proteinurijo za 43 % v študiji DCCT ter zmanjšanje tveganja za mikroangiopatijo za 25 % v študiji UKPDS.

Obravnavana je uporaba zaviralcev ACE za normalizacijo intrarenalne hemodinamike v supresorskem odmerku (5 mg/dan). V študijah M. V. Šestakove pri bolnikih s sladkorno boleznijo s hiperfiltracijo in pomanjkanjem funkcionalne ledvične rezerve je zdravljenje z zaviralci ACE v supresorskem odmerku 1 mesec privedlo do obnove parametrov intraglomerularne hemodinamike. Vendar pa so za dokončen razvoj taktike zdravljenja potrebne obsežne kontrolirane randomizirane študije.

Glavna načela primarne preventive diabetične nefropatije so torej idealna (optimalna) kompenzacija presnove ogljikovih hidratov - vzdrževanje HbA1c <7,5 % in predpisovanje zaviralcev ACE ob prisotnosti znakov intraglomerularne hipertenzije (ob odsotnosti funkcionalne ledvične rezerve) tudi pri normalnem krvnem tlaku.

Sekundarna preventiva

Sekundarna preventiva diabetične nefropatije vključuje terapevtske ukrepe, namenjene preprečevanju napredovanja patoloških sprememb v ledvicah pri bolnikih s sladkorno boleznijo z diabetično nefropatijo v fazi mikroalbuminurije. Kot smo že omenili, je to zadnja, reverzibilna faza diabetične nefropatije, zato je izjemno pomembno, da jo pravočasno diagnosticiramo in sprejmemo vse potrebne preventivne ukrepe.

Ugotoviti je mogoče več najpomembnejših dejavnikov tveganja za hitro napredovanje diabetične nefropatije v fazi mikroalbuminurije:

• HbA1c > 7,5 %; albuminurija več kot 100 mg/dan;
• krvni tlak > 130/85 mmHg;
• skupni serumski holesterol večji od 5,2 mmol/l.

Kot v prejšnji fazi so glavna terapevtska načela, namenjena preprečevanju prehoda mikrolbuminurije v proteinurijo, kompenzacija presnove ogljikovih hidratov, korekcija intrarenalne hemodinamike in po potrebi antihipertenzivna in lipidno-zniževalna terapija.

Za kompenzacijo presnove ogljikovih hidratov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 mora biti praksa intenzivne inzulinske terapije temeljna za doseganje visokokakovostnega metabolnega nadzora. Do danes je bilo izvedenih več kot 5 velikih multicentričnih randomiziranih študij, ki potrjujejo prednosti intenzivne inzulinske terapije v primerjavi s tradicionalno terapijo pri doseganju dobre kompenzacije sladkorne bolezni in preprečevanju napredovanja diabetične nefropatije v fazi mikroalbuminurije.

Pri analizi rezultatov študij se je izkazalo, da ni vsaka raven mikroalbuminurije reverzibilna niti ob optimalni kompenzaciji presnove ogljikovih hidratov. Tako je bilo v študijah Steno dokazano, da je pri ravni mikroalbuminurije manj kot 100 mg/dan kompenzacija sladkorne bolezni povzročila zmanjšanje izločanja albumina z urinom na normalne vrednosti, pri mikroalbuminuriji > 100 mg/dan pa se izločanje albumina z urinom ni zmanjšalo niti ob dolgotrajni kompenzaciji sladkorne bolezni.

Izvedenih je bilo veliko število randomiziranih, dvojno slepih, kontroliranih študij za preučevanje nefroprotektivnega delovanja zaviralcev ACE v trajanju od 2 do 8 let pri normotenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in diabetično nefropatijo v fazi mikroalbuminurije. Vse študije brez izjeme so privedle do soglasja, da zaviralci ACE učinkovito zavirajo napredovanje diabetične nefropatije v fazi mikroalbuminurije. Največja študija je pokazala, da se je od 235 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 z mikroalbuminurijo po 2 letih zdravljenja proteinurija razvila le pri 7 % bolnikov, ki so prejemali kaptopril, in pri 21 % bolnikov, ki so prejemali placebo (The Microalbuminuria Captopril Study Group, 1996). Dolgotrajno zdravljenje (več kot 8 let) z zaviralci ACE pri bolnikih z mikroalbuminurijo omogoča tudi ohranjanje filtracijske funkcije ledvic in preprečuje letno zmanjšanje SCF.

Podatkov tujih in domačih avtorjev o uporabi zaviralcev ACE pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v primerjavi z bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1 je manj, vendar niso nič manj prepričljivi. Pri takih bolnikih je bil dosežen tudi izrazit nefroprotektivni učinek uporabe zdravil v tej skupini. Prva dolgoročna randomizirana dvojno slepa študija o uporabi zaviralca ACE pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z mikroalbuminurijo je pokazala, da se je proteinurija po 5 letih zdravljenja z zdravilom razvila le pri 12 % bolnikov, medtem ko se je pri zdravljenju s placebom pojavila pri 42 % bolnikov. Letna stopnja zmanjšanja SCF pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, se je upočasnila za 5-krat v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.

Kadar pri bolnikih z mikroalbuminurijo odkrijemo dislipidemijo (hiperholesterolemijo in/ali hipertrigliceridemijo), je treba izvesti vrsto ukrepov za normalizacijo presnove lipidov, saj je hiperlipidemija eden glavnih dejavnikov napredovanja diabetične nefropatije. Ti ukrepi vključujejo tako nefarmakološko zdravljenje kot tudi dajanje aktivnih zdravil. Uspešno zdravljenje za zniževanje lipidov lahko znatno upočasni razvoj diabetične nefropatije.

Obnovitev motene intrarenalne hemodinamike je mogoče doseči z nefarmakološkimi metodami, zlasti z omejenim uživanjem živalskih beljakovin. Eksperimentalne študije so pokazale, da prehrana z visoko vsebnostjo beljakovin vodi do povečanja intraglomerularne hipertenzije in posledično do hitrega napredovanja glomeruloskleroze. Zaradi tega je v fazi mikroalbuminurije priporočljivo zmerno omejiti vnos beljakovin s hrano, da se zmanjša intraglomerularna hipertenzija. Optimalna vsebnost beljakovin v prehrani v tej fazi okvare ledvic ne sme presegati 12-15 % celotnega dnevnega kaloričnega vnosa hrane, kar ne presega 1 g beljakovin na 1 kilogram telesne teže.

Osnovna načela sekundarne preventive diabetične nefropatije:

• idealna (optimalna) kompenzacija presnove ogljikovih hidratov - vzdrževanje HbA1c <7,5 %;
• uporaba zaviralcev ACE v supresorskih odmerkih pri normalnem krvnem tlaku in v povprečnih terapevtskih odmerkih, ko se krvni tlak zviša;
• izvajanje terapije za zniževanje lipidov (v primeru hude hiperlipidemije);
• dieta z zmerno omejitvijo živalskih beljakovin (ne več kot 1 g beljakovin na 1 kg telesne teže).

Terciarna preventiva

Preprečevanje hitrega upada ledvične filtracijske funkcije in razvoja kronične ledvične odpovedi pri bolnikih s sladkorno boleznijo v proteinurični fazi diabetične nefropatije se imenuje terciarna preventiva diabetične nefropatije.

Dejavniki tveganja za hitro zmanjšanje izločanja dušika skozi ledvice pri bolnikih s sladkorno boleznijo v fazi proteinurije: HbA1c > 8 %, krvni tlak > 130/85 mmHg, hiperlipidemija (skupni holesterol v serumu nad 5,2 mmol/l, trigliceridi v serumu nad 2,3 mmol/l), proteinurija nad 2 g/dan, dieta z veliko beljakovinami (nad 1 g beljakovin na 1 kg telesne teže), pomanjkanje sistematičnega zdravljenja arterijske hipertenzije (zlasti z zaviralci ACE).

Glede na navedene dejavnike tveganja za hiter razvoj kronične ledvične odpovedi so glavna terapevtska načela v tej fazi kompenzacija presnove ogljikovih hidratov, korekcija krvnega tlaka, terapija za zniževanje lipidov in dieta z nizko vsebnostjo beljakovin.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ostaja najbolj racionalna metoda vzdrževanja kompenzacije/subkompenzacije presnove ogljikovih hidratov v fazi proteinurije metoda intenzivne inzulinske terapije; pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 pa uporaba peroralnih hipoglikemičnih zdravil. Če so neučinkovita, bolnike preusmerimo na inzulinsko terapijo.

V fazi proteinurije je nadaljnja usoda bolnika s sladkorno boleznijo odvisna od uspešne izbire antihipertenzivnih zdravil. Če bolniku s hudo diabetično nefropatijo uspe stabilizirati krvni tlak na ravni, ki ne presega 130/85 mm Hg, se hitrost zmanjšanja filtracijske funkcije ledvic upočasni za 3-5-krat, kar znatno odloži nastanek terminalne ledvične odpovedi. Zaviralci ACE, ki imajo močan antihipertenzivni in nefroprotektivni učinek, so najučinkovitejši pri bolnikih z diabetično nefropatijo v fazi proteinurije. Za okrepitev antihipertenzivnega učinka se zdravila te skupine lahko kombinirajo z zaviralci kalcijevih kanalčkov, diuretiki in zaviralci beta.

Aktivno hipolipidemično zdravljenje sladkorne bolezni se sme začeti šele po doseženi kompenzaciji (ali subkompenzaciji) presnove ogljikovih hidratov. Če raven holesterola ostane v območju 5,2–6,2 mmol/l, se predpiše hipolipidemična terapija brez zdravil, ki vključuje dieto z nizko vsebnostjo holesterola, povečanje telesne aktivnosti, omejitev vnosa alkohola itd. Če takšni ukrepi v 3 mesecih ne privedejo do znižanja ravni holesterola, se predpiše hipolipidemična terapija z zdravili.

V primeru zelo visokih ravni holesterola v serumu (več kot 6,5 mmol/l) se nemudoma predpiše aktivno hipolipidemično zdravljenje z zdravili, saj so takšne vrednosti holesterola povezane z visokim tveganjem za umrljivost zaradi srčno-žilne patologije.

V fazi izrazite proteinurije se uvede strožje zmanjšanje vnosa živalskih beljakovin - na 0,7-0,8 g na 1 kg telesne teže. Takšne omejitve so potrebne za zmanjšanje hemodinamske obremenitve ledvic, ki jo povzroča dieta z visoko vsebnostjo beljakovin, in za zmanjšanje filtracijske obremenitve beljakovin na ledvice. Učinkovitost diete z nizko vsebnostjo beljakovin pri bolnikih s sladkorno boleznijo je že dolgo dokazana v številnih kliničnih študijah, ki so pokazale zmanjšanje proteinurije, upočasnitev progresivnega upada filtracijske funkcije ledvic in stabilizacijo krvnega tlaka pri bolnikih z izrazito stopnjo diabetične nefropatije. Takšne omejitve vnosa živalskih beljakovin morajo upoštevati ne le bolniki z zmerno proteinurijo, temveč tudi bolniki z razvitim nefrotskim sindromom, kadar izguba beljakovin z urinom presega 3,5 g / dan.