Vero-fludarabin

Vero-fludarabin je antineoplastično zdravilo, ki je strukturni purinski analog. Zdravilo vsebuje fludarabinfosfat. Je fluorirana oblika nukleotidnega analoga protivirusne snovi vidarabine (element 9-β-D-ara-A), ki je relativno odporna na deaminacijo komponente ADA.

V človeškem telesu se aktivni element zdravila pri visoki hitrosti defosforilira, da nastane 2-fluoro-ara-A, ki ga celice absorbirajo. Nadalje je intracelularno fosforiliran pod delovanjem deoksicitidin kinaze glede na 3-fosfat (element 2-fluoro-ara-ATP).

Indikacije Vero-fludarabin

Uporablja se pri bolnikih z B-celično limfocitno levkemijo v kronični fazi in v NHL z nizko stopnjo malignosti.

Obrazec za sprostitev

Sproščanje sestavine je v obliki injekcijskega praška za intravenske injekcije. Liofilizat vsebuje 50 mg zdravilne učinkovine in se prodaja v steklenih vialah.

[1], [2]

Farmakodinamika

Ta presnovna komponenta upočasni DNA polimerazo z ribonukleotidno reduktazo, poleg tega pa α-, δ- z ε-DNA primazo, pa tudi DNA ligazo, kar povzroči upočasnitev vezave DNA. Poleg tega se izvede delna inhibicija RNA polimeraze 2 in posledično zmanjšanje vezave na beljakovine.

Ni dokazov o jasni povezavi med farmakokinetičnimi parametri 2-fluoro-ara-A in učinkovitostjo zdravljenja raka. Vendar sprememba hematokrita in pojav nevtropenije potrjujeta od odmerka odvisno zaviranje hematopoeze zaradi citotoksičnih lastnosti fludarabinfosfata.

[3], [4], [5], [6]

Farmakokinetika

Fludarabin je predzdravilo, ki je topno v vodi (2-fluoro-ara-A), ki se v človeškem telesu defosforilira z veliko hitrostjo in se pretvori v nukleozid (2-fluoro-ara-A). Vezava na beljakovine v intrazmu je precej šibka.

Ko je 1-celična enojna infuzije 2-fluoro-ara-AMP v porcijah 25 mg / m ² osebi s KLL za pol ure, parametri plazmi Cmax 2F-ara-A enaka 3,5-3,7 mm do konca postopka infuzije. Ustrezne vrednosti 2-fluoro-ara-A po zmernem kopičenju 5. Dela; povprečne vrednosti Cmax na koncu infuzije so 4,4-4,8 mikronov. Pri 5-dnevnem zdravljenju so se nizke plazemske vrednosti 2-fluoro-ara-A približno podvojile. Kumulacija 2F-ara-A po nekaj terapijah se ne razvije.

Post-maksimalni indeksi se zmanjšajo v obdobju treh farmakokinetičnih faz z začetnim razpolovnim časom približno 5 minut. Vmesni razpolovni čas je približno 1-2 uri; končno - približno 20 ur.

Izločanje 2-fluoro-ara-A se izvaja predvsem preko ledvic. Z urinom se 40-60% deleža, ki se ga vbrizga preko IV injekcije, izloči.

Pri osebah z oslabljenim delovanjem ledvic se sistemski očistek zmanjša, zato je treba zmanjšati odmerek zdravila.

Komponenta 2-fluoro-ara-A se aktivno premika znotraj levkemičnih celic, tam preide v refraktorelacijo do monofosfata, nato pa v 2- in 3-fosfat. Slednji je glavni celični presnovni element (edini, ki ima citotoksični učinek).

Cmax vrednosti 2-fluoro-ara-ATP znotraj spremenjenih limfocitov ljudi s KLL so v povprečju opažene po 4 urah in so označene z znatno osebno variabilnostjo. Indikatorji 2-fluoro-ara-ATP znotraj levkemičnih celic trajno bistveno presegajo Cmax plazemske koncentracije komponente 2-fluoro-ara-A, iz katere lahko sklepamo, da je akumulacija specifična.

Izločanje 2-fluoro-ara-ATP iz mest ciljnih celic je realizirano s povprečnim trajanjem razpolovnega časa 15 in 23 ur.

[7], [8]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se aplicira s kapalno infuzijo pol ure. Zdravljenje poteka pod nadzorom izkušenega in usposobljenega zdravnika, ki je predhodno opravil protitumorsko zdravljenje.

Uporabljati je treba 25 mg / m ²  zdravila - vsak dan 5 dni; takšne tečaje je treba izvajati v 28-dnevnih intervalih. Viale liofilizata razredčimo v injekcijski vodi (2 ml). Vsak 1 ml nastale tekočine vsebuje 25 mg sestavine fludarabinfosfata.

Potreben delež (izračunan ob upoštevanju velikosti površine človeškega telesa) se potegne v brizgo. Za bolusne injekcije se zdravilni del raztopi v 0,9% NaCl (10 ml). Za dokončanje infuzije je treba odmerjanje, vneseno v brizgo, razredčiti v 0,1 L zgoraj navedene raztopine.

Trajanje terapevtskega cikla je odvisno od učinkovitosti zdravljenja in razvoja tolerance glede Vero-Fludarabine.

Osebe s KLL morajo zdravilo uporabljati, dokler se ne doseže maksimalnega odziva (po 6 poteh je ugotovljena delna ali popolna remisija). Potem je uporaba drog preklicana.

Ljudje z nizko stopnjo NHL morajo nadaljevati terapijo, dokler ne dobijo maksimalnega odziva (delna ali popolna remisija). Pri doseganju želenega učinka se upošteva možnost izvajanja še dveh tečajev konsolidiranega zdravljenja. V kliničnem preskušanju posameznikov z zgoraj omenjeno patologijo je bila večina bolnikov podvržena največ 8 terapijam.

Bolniki z motnjami v delovanju ledvic morajo prilagoditi odmerjanje zdravil. Ko je raven QC v razponu od 30 do 70 ml na minuto, se delež zmanjša na 50%. Za oceno indikatorjev toksičnosti je treba opraviti skrbno hematološko spremljanje.

Vero-fludarabina se ne sme dajati s vrednostmi QA pod 30 ml na minuto.

[11], [12]

Uporaba Vero-fludarabin med nosečnostjo

Med nosečnostjo in dojenjem zdravila niso predpisana.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• močna osebna občutljivost glede drog in njegovih sestavnih delov;
• okvare ledvic (vrednosti CC pod 30 ml na minuto);
• anemija hemolitične narave v dekompenzirani fazi.

[9]

Stranski učinki Vero-fludarabin

Med glavnimi stranskimi učinki:

• lezije krvotvornih organov: trombocitna ali nevtropenija in anemija. Število nevtrofilcev se zmanjša na povprečno 13 dni (v 3 do 25 dneh) od začetka zdravljenja, število trombocitov pa na 16. Dan (v območju 2-32 dneva). V tem primeru je lahko mielosupresija visoke intenzivnosti in kumulativne oblike. Zmanjšanje števila T-limfocitov, ugotovljeno v primeru dolgotrajne uporabe fludarabina, lahko poveča verjetnost oportunističnih okužb, vključno z latentnimi virusnimi lezijami, ki se razvijejo zaradi reaktivacije (na primer multifokalna levkoencefalopatija, ki ima progresivni značaj);
• presnovne motnje: zaradi lize neoplazme se lahko pojavijo hiperfosfatemija, kalemija ali uriurikemija, poleg tega pa hipokalcemija, presnovna acidoza, kristalurija uratnega tipa, hematurija in motnje ledvic. Prvi simptom lize neoplazem je hematurija in pojav akutne bolečine;
• poškodbe funkcije PNS in CNS: polineuropatija. Redko se pojavijo razburjenje ali koma, pa tudi zmedenost in epileptični napadi;
• težave z delom čutnih organov: razvoj nevritisa, ki prizadene vidni živec, motnje vida ali nevropatijo, pa tudi slepoto;
• okužba dihal: pojav pljučnice. Občasno pride do pnevmonitisa, pljučne infiltracije ali pljučne fibroze, na ozadju katerih je kašelj in dispneja;
• motnje prebavne dejavnosti: anoreksija, stomatitis, slabost, driska ali bruhanje. Občasno trombocitopenija povzroča krvavitve v prebavnem območju in poveča aktivnost pankreasnih in jetrnih encimov;
• motnje funkcije CVS: aritmije ali insuficienca CVS redko opazimo;
• težave z delom urogenitalnega trakta: občasno se pojavi hemoragični cistitis;
• poškodbe podkožnega tkiva z epidermisom: izpuščaj. Občasno se prikaže TEN ali SSD;
• avtoimunske manifestacije: ne glede na prisotnost ali odsotnost avtoimunskih procesov, poleg teh podatkov iz Coombsovega testa pa obstajajo poročila o življenjsko nevarnih, v nekaterih primerih pa tudi razvoju smrtonosnih avtoimunskih simptomov (avtoimunske vrste trombocitopenije ali anemije hemolitične narave, vezikla). Trombocitopenične purpure in Evansovega sindroma) s terapijo s fludarabinom ali po njenem zaključku;
• drugi simptomi: mrzlica, slabo počutje, povišana telesna temperatura in utrujenost, okužba, šibkost in periferni edem (značilni simptomi).

[10]

Preveliko odmerjanje

Z uvedbo prevelikih deležev Vero-Fludarabine se pojavi neozdravljiva poškodba CNS, ki vodi v slepoto in komo. Opazili so tudi trombocite in nevtropenijo v hudi obliki.

Protistrup manjka. Potrebno je preklicati uporabo zdravil in izvesti simptomatske postopke.

Interakcije z drugimi zdravili

Uporaba fludarabinida v kombinaciji s snovjo pentostatin pri zdravljenju neodzivnih KLL pogosto povzroči smrt (ker ima ta kombinacija visoko stopnjo toksičnosti za pljuča). Zaradi tega je prepovedano predpisovanje teh zdravil skupaj.

Učinkovitost fludarabina na zdravila lahko poslabša uporaba dipiridamola ali drugih zaviralcev adenozinskih napadov.

Intravenska tekočina Vero-Fludarabina se ne sme mešati z drugimi zdravili.

[13], [14], [15], [16], [17]

Pogoji shranjevanja

Vero-Fludarabin je treba hraniti v temnem, zaprtem otroku in v prostoru, kjer se prenaša vlaga. Temperaturne vrednosti so v območju 25 ° S.

[18], [19], [20], [21], [22]

Rok uporabnosti

Zdravilo Vero-Fludarabine se lahko uporablja v obdobju dveh let od nastanka zdravila.

[23], [24]

Vloga za otroke

Varnost in učinkovitost zdravila fludarabin pri pediatriji niso preučevali.

[25], [26], [27], [28]

Analogi

Analogi zdravil so snovi Darbine, Flutothera, Flidarin z Fludarabel, Flugard in Fludarabine z Fludara.

[29], [30]