Vero-fludarabin

Vero-fludarabin je antineoplastično zdravilo, ki je strukturni analog purina. Zdravilo vsebuje fludarabin fosfat. To je fluoriran nukleotidni analog protivirusne snovi vidarabina (element 9-β-D-ara-A), ki ima relativno odpornost na deaminacijo komponente ADA.

V človeškem telesu se aktivna sestavina zdravila hitro defosforilira in tvori 2-fluoro-ara-A, ki ga celice absorbirajo. Nato se znotrajcelično fosforilira z deoksicitidin kinazo glede na aktivni 3-fosfat (element 2-fluoro-ara-ATP).

Indikacije Vero-fludarabin

Uporablja se za kronično limfocitno levkemijo B-celic, pa tudi za nizkostopenjski NHL.

Obrazec za sprostitev

Komponenta se sprošča v obliki praška za intravensko dajanje. Liofilizat vsebuje 50 mg aktivne sestavine in se prodaja v steklenih vialah.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodinamika

Ta presnovna komponenta upočasni DNA polimerazo z ribonukleotid reduktazo, poleg tega pa še α-, δ- z ε-DNA primazo, pa tudi DNA ligazo, kar posledično vodi do upočasnitve vezave na DNA. Hkrati pride do delne upočasnitve RNA polimeraze 2 in posledično do zmanjšanja vezave na beljakovine.

Ni potrjenih podatkov o jasni povezavi med farmakokinetičnimi parametri 2-fluoro-ara-A in učinkovitostjo onkološkega zdravljenja. Vendar pa spremembe vrednosti hematokrita in pojav nevtropenije potrjujejo od odmerka odvisno zaviranje hematopoeze zaradi citotoksičnih lastnosti fludarabin fosfata.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Fludarabin je vodotopno predzdravilo (2-fluoro-ara-A), ki se v človeškem telesu hitro defosforilira v nukleozid (2-fluoro-ara-A). Vezava na beljakovine znotraj plazme je šibka.

Pri enkratni infuziji elementa 2-fluoro-ara-AMP v odmerku 25 mg/m2 ^osebam s KLL, ki traja pol ure, so vrednosti Cmax 2F-ara-A v plazmi do konca infuzijskega postopka enake 3,5–3,7 μm. Ustrezne vrednosti 2-fluoro-ara-A po 5. odmerku se zmerno kopičijo; povprečne vrednosti Cmax do konca infuzije so enake 4,4–4,8 μm. Pri terapiji po 5-dnevnem režimu se nizke vrednosti 2-fluoro-ara-A v plazmi povečajo približno za dvakrat. Kopičenje 2F-ara-A se po več ciklih zdravljenja ne razvije.

Postmaksimalne vrednosti se zmanjšujejo v obdobju 3 farmakokinetičnih faz z začetnim razpolovnim časom približno 5 minut. Vmesni razpolovni čas je približno 1-2 uri; končni razpolovni čas je približno 20 ur.

Izločanje 2-fluoro-ara-A poteka predvsem skozi ledvice. 40–60 % odmerka, apliciranega z intravensko injekcijo, se izloči z urinom.

Pri ljudeh z oslabljenim delovanjem ledvic je sistemska hitrost izločanja zmanjšana, zato je treba odmerek zdravila zmanjšati.

Komponenta 2-fluoro-ara-A aktivno prehaja v levkemične celice, kjer se refosforilira v monofosfat, nato pa v 2- in 3-fosfat. Slednji je glavni znotrajcelični presnovni element (edini s citotoksičnim učinkom).

Vrednosti Cmax 2-fluoro-ara-ATP znotraj spremenjenih limfocitov ljudi s KLL so v povprečju opažene po 4 urah in so značilne za znatno individualno variabilnost. Vrednosti 2-fluoro-ara-ATP znotraj levkemičnih celic nenehno znatno presegajo raven Cmax komponente 2-fluoro-ara-A v plazmi, iz česar lahko sklepamo o specifičnosti nastalega kopičenja.

Izločanje 2-fluoro-ara-ATP iz ciljnih celic poteka s povprečnim razpolovnim časom 15 in 23 ur.

[ 7 ], [ 8 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se daje intravensko s kapalno infuzijo pol ure. Terapija se izvaja pod nadzorom izkušenega in usposobljenega zdravnika, ki je predhodno izvajal protitumorsko zdravljenje.

Uporabiti je treba 25 mg/m2 ^zdravila - vsak dan 5 dni; takšne tečaje je treba izvajati v 28-dnevnih presledkih. Liofilizat iz vial se razredči v vodi za injekcije (2 ml). Vsak 1 ml nastale tekočine vsebuje 25 mg komponente fludarabin fosfata.

Potreben odmerek (izračunan na podlagi velikosti površine človeškega telesa) se odvzame v brizgo. Za bolusne injekcije se ta odmerek zdravila raztopi v 0,9 % NaCl (10 ml). Za infuzijo je treba odmerek, odvzet v brizgo, razredčiti v 0,1 l zgornje raztopine.

Trajanje terapevtskega cikla je odvisno od učinkovitosti zdravljenja in razvoja tolerance na zdravilo Vero-Fludarabine.

Ljudje s KLL morajo zdravilo uporabljati, dokler ni dosežen največji odziv (delna ali popolna remisija se opazi po 6 ciklusih). Po tem se uporaba zdravila prekine.

Osebe z nizkostopenjskim NHL potrebujejo nadaljevanje zdravljenja, dokler ni dosežen največji odziv (delna ali popolna remisija). Ko je dosežen želeni učinek, se preuči možnost izvedbe še dveh ciklov konsolidiranega zdravljenja. V kliničnih preskušanjih ljudi z zgoraj omenjeno patologijo je večina opravila največ 8 ciklov zdravljenja.

Bolniki z ledvično disfunkcijo morajo prilagoditi odmerek zdravila. Pri kreatininskem kreatininu v območju 30-70 ml na minuto se odmerek zmanjša na 50 %. Za oceno kazalnikov toksičnosti je treba izvajati skrbno hematološko spremljanje.

Zdravila Vero-Fludarabine se ne sme predpisati, če so vrednosti očistka kreatinina pod 30 ml na minuto.

[ 11 ], [ 12 ]

Uporaba Vero-fludarabin med nosečnostjo

Zdravilo ni predpisano med nosečnostjo ali dojenjem.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• močna osebna preobčutljivost na zdravilo in njegove sestavine;
• ledvična disfunkcija (vrednosti očistka kreatinina pod 30 ml na minuto);
• hemolitična anemija v dekompenzirani fazi.

[ 9 ]

Stranski učinki Vero-fludarabin

Med glavnimi stranskimi učinki:

• okvara hematopoetskih organov: trombocito- ali nevtropenija, pa tudi anemija. Število nevtrofilcev se v povprečju maksimalno zmanjša 13. dan (v razponu od 3 do 25 dni) od začetka zdravljenja, število trombocitov pa 16. dan (v razponu od 2 do 32 dni). V tem primeru je lahko mielosupresija visoke intenzivnosti in kumulativna. Zmanjšanje števila T-limfocitov, opaženo v primeru dolgotrajne uporabe fludarabina, lahko poveča verjetnost oportunističnih okužb, vključno z latentnimi virusnimi lezijami, ki se razvijejo zaradi reaktivacije (na primer multifokalna oblika levkoencefalopatije, ki ima progresivno naravo);
• presnovne motnje: zaradi lize neoplazme se lahko pojavijo hiperfosfatemija, -kaliemija ali -urikemija, pa tudi hipokalciemija, presnovna acidoza, kristalurija uratov, hematurija in ledvična disfunkcija. Prvi simptom lize neoplazme je hematurija in pojav akutne bolečine;
• okvara delovanja PNS in CNS: polinevropatija. Redko se pojavita vznemirjenost ali koma, pa tudi zmedenost in epileptiformni napadi;
• težave z delovanjem čutnih organov: razvoj nevritisa, ki prizadene vidni živec, okvara vida ali nevropatija, pa tudi slepota;
• okužbe dihal: razvije se pljučnica. Redko se pojavi pnevmonitis, pljučna infiltracija ali pljučna fibroza, ki povzroča kašelj in dispnejo;
• prebavne motnje: anoreksija, stomatitis, slabost, driska ali bruhanje. Občasno lahko trombocitopenija povzroči krvavitev v prebavilih, poveča pa se tudi aktivnost trebušnih in jetrnih encimov;
• motnje delovanja srčno-žilnega sistema: občasno opazimo aritmijo ali srčno-žilno popuščanje;
• težave z delovanjem urogenitalnega trakta: občasno se pojavi hemoragični cistitis;
• lezije podkožnega tkiva z epidermisom: izpuščaji. Občasno se pojavi TEN ali SSD;
• avtoimunske manifestacije: ne glede na prisotnost ali odsotnost avtoimunskih procesov v anamnezi in poleg podatkov Coombsovega testa obstajajo poročila o pojavu življenjsko nevarnih in v nekaterih primerih o razvoju življenjsko nevarnih avtoimunskih manifestacij (avtoimunske vrste trombocitopenije ali anemije hemolitične narave, pemfigus, trombocitopenična purpura in Evansov sindrom) med zdravljenjem s fludarabinom ali po njegovem zaključku;
• drugi simptomi: mrzlica, slabo počutje, vročina in huda utrujenost, okužbe, šibkost, pa tudi periferni edem (so tipični znaki).

[ 10 ]

Preveliko odmerjanje

Če se zdravilo Vero-Fludarabine daje v prevelikih odmerkih, povzroči neozdravljivo poškodbo osrednjega živčnega sistema, kar vodi v slepoto in komo. Opazili so tudi hudo trombocitopenijo in nevtropenijo.

Protistrupa ni. Zdravilo je treba prekiniti in izvesti simptomatske postopke.

Interakcije z drugimi zdravili

Uporaba fludarabina v kombinaciji s snovjo pentostatin pri zdravljenju refraktorne KLL pogosto povzroči smrt (ker ima ta kombinacija visoko stopnjo toksičnosti za pljuča). Zaradi tega je sočasno predpisovanje teh zdravil prepovedano.

Zdravilna učinkovitost fludarabina se lahko zmanjša z uporabo dipiridamola ali drugih zaviralcev ponovnega privzema adenozina.

Intravenske tekočine Vero-Fludarabine se ne sme mešati z drugimi zdravili.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Vero-Fludarabine shranjujte v temnem prostoru, izven dosega otrok in vlage. Temperaturne vrednosti so v mejah 25 °C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Vero-Fludarabine je odobreno za uporabo v obdobju 2 let od datuma izdelave zdravila.

[ 23 ], [ 24 ]

Vloga za otroke

Varnost in učinkovitost fludarabina pri pediatričnih bolnikih nista bili raziskani.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analogi

Analogi zdravila so Darbines, Flutothera, Flidarin s Fludarabelom, Flugarda in Fludarabin s Fludaro.

[ 29 ], [ 30 ]