Kronična limfolevkemija (kronična limfocitna levkemija)

Kronična limfocitna levkemija, najpogostejša vrsta levkemije na Zahodu, je značilna po zrelih, nenormalnih neoplastičnih limfocitih z nenormalno dolgo življenjsko dobo. Levkemična infiltracija se kaže v kostnem mozgu, vranici in bezgavkah.

Simptomi so lahko odsotni ali pa vključujejo limfadenopatijo, splenomegalijo, hepatomegalijo in nespecifične simptome zaradi anemije (utrujenost, slabo počutje). Diagnoza temelji na razmazu periferne krvi in aspiratu kostnega mozga. Zdravljenje se ne začne, dokler se ne razvijejo simptomi, in je namenjeno podaljšanju preživetja in zmanjšanju simptomov. Terapija vključuje klorambucil ali fludarabin, prednizolon, ciklofosfamid in/ali doksorubicin. Monoklonska protitelesa, kot sta alemtuzumab in rituksimab, se vse pogosteje uporabljajo. Paliativna radioterapija se uporablja pri bolnikih, pri katerih limfadenopatija ali splenomegalija poslabša delovanje drugih organov.

Incidenca kronične limfocitne levkemije se povečuje s starostjo; 75 % vseh primerov je diagnosticiranih pri bolnikih, starejših od 60 let. Bolezen je dvakrat pogostejša pri moških. Čeprav vzrok bolezni ni znan, obstaja v nekaterih primerih družinska anamneza bolezni. Kronična limfocitna levkemija je redka na Japonskem in Kitajskem, incidenca pa se ne zdi povečana pri izseljencih v Združenih državah Amerike, kar kaže na genetski dejavnik. Kronična limfocitna levkemija je pogosta med Judi iz vzhodne Evrope.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofiziologija kronične limfocitne levkemije

V približno 98 % primerov pride do maligne transformacije celic CD4 ⁺ B z začetnim kopičenjem limfocitov v kostnem mozgu in poznejšo diseminacijo v bezgavke in druga limfoidna tkiva, kar sčasoma vodi v splenomegalijo in hepatomegalijo. Z napredovanjem bolezni nenormalna hematopoeza vodi v razvoj anemije, nevtropenije, trombocitopenije in zmanjšane sinteze imunoglobulinov. Mnogi bolniki razvijejo hipogamaglobulinemijo in moteno tvorbo protiteles, verjetno zaradi povečane aktivnosti T-supresorjev. Bolniki imajo povečano nagnjenost k avtoimunskim boleznim, kot sta avtoimunska hemolitična anemija (običajno Coombs-pozitivna) ali trombocitopenija, in nekoliko povečano tveganje za razvoj drugih onkoloških bolezni.

V 2-3 % primerov se razvije klonska ekspanzija T-celic, in tudi znotraj te skupine ločimo več podtipov (na primer veliki granularni limfociti s citopenijo). Poleg tega kronična limfocitna levkemija vključuje druge kronične levkemoidne patologije: prolimfocitno levkemijo, levkemično fazo kožnega T-celičnega limfoma (Sezaryjev sindrom), dlakavocelično levkemijo in limfomatozno levkemijo (levkemične spremembe pri razširjenem malignem limfomu). Razlikovanje teh podtipov od tipične kronične limfocitne levkemije običajno ni težko.

Simptomi kronične limfocitne levkemije

Začetek bolezni je običajno asimptomatski; kronično limfocitno levkemijo pogosto diagnosticiramo naključno med rutinskimi krvnimi preiskavami ali pregledom asimptomatske limfadenopatije. Specifični simptomi so običajno odsotni, bolniki se pritožujejo nad šibkostjo, izgubo apetita, izgubo teže, zasoplostjo ob naporu, občutkom polnosti v želodcu (s povečano vranico). Med pregledom se običajno odkrije generalizirana limfadenopatija, blaga do zmerna hepatomegalija in splenomegalija. Z napredovanjem bolezni se zaradi razvoja anemije pojavi bledica. Pri kronični limfocitni levkemiji T-celic se običajno opazi infiltracija kože, makulopapulozna ali difuzna. Hipogamaglobulinemija in granulocitopenija v poznih fazah kronične limfocitne levkemije lahko predisponirata za razvoj bakterijskih, virusnih ali glivičnih okužb, zlasti pljučnice. Pogosto se razvije herpes zoster, katerega porazdelitev je običajno dermatomska.

Klinična stopnja kronične limfocitne levkemije

Klasifikacija in faza

Opis

Rai

Stopnja 0	Absolutna limfocitoza v krvi > 10.000/μl in 30 % v kostnem mozgu (zahtevano za stopnje I-IV)
Prva faza	Plus povečane bezgavke
Druga faza	Plus hepatomegalija ali splenomegalija
Tretja faza	Plus anemija s hemoglobinom < 110 g/l
Četrta faza	Plus trombocitopenija s številom trombocitov <100.000/µL

Binet

Faza A	Absolutna limfocitoza v krvi > 10.000/μl in 30 % v kostnem mozgu; hemoglobin 100 g/l, trombociti > 100.000/μl, < 2 prizadeti leziji
Faza B	Kot pri stadiju A, vendar s 3-5 vključenimi lezijami
Stopnja C	Kot za stopnjo A ali B, vendar trombociti < 100.000/µL

Prizadeta območja: vrat, pazduhe, dimeljska regija, jetra, vranica, bezgavke.

Diagnoza kronične limfocitne levkemije

Kronično limfocitno levkemijo potrdimo s pregledom razmazov periferne krvi in kostnega mozga; diagnostični kriteriji so podaljšana absolutna limfocitoza periferne krvi (> 5000/μl) in povečano število limfocitov v kostnem mozgu (> 30 %). Diferencialna diagnoza se postavi z imunofenotipizacijo. Druge diagnostične značilnosti vključujejo hipogamaglobulinemijo (< 15 % primerov), redkeje povečane ravni laktat dehidrogenaze. Zmerno anemijo (običajno imunohemolitično) in/ali trombocitopenijo opazimo v 10 % primerov. V 2–4 % primerov je lahko na površini levkemičnih celic prisoten monoklonski serumski imunoglobulin.

Klinično določanje stadija se uporablja za prognozo in zdravljenje. Najpogostejša sistema določanja stadija sta Raijev in Binetov sistem, ki temeljita predvsem na hematoloških spremembah in volumnu lezij.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Zdravljenje kronične limfocitne levkemije

Specifična terapija vključuje kemoterapijo, glukokortikoide, monoklonska protitelesa in radioterapijo. Ta sredstva lahko lajšajo simptome, vendar ni bilo dokazano, da bi izboljšala preživetje. Prekomerno zdravljenje je nevarnejše kot premalo zdravljenja.

Kemoterapija

Kemoterapija se daje kot odziv na razvoj simptomov bolezni, vključno s sistemskimi simptomi (vročina, nočno potenje, huda šibkost, izguba teže), pomembno hepatomegalijo, splenomegalijo in/ali limfadenopatijo; limfocitozo večjo od 100.000/μl; okužbami, povezanimi z anemijo, nevtropenijo in/ali trombocitopenijo. Alkilirna sredstva, zlasti klorambucil sam ali v kombinaciji z glukokortikoidi, so že dolgo glavna opora zdravljenja kronične limfocitne levkemije B-celic, vendar je fludarabin učinkovitejši. Zagotavlja daljša obdobja remisije kot druga zdravila, čeprav ni bilo dokazanega povečanja preživetja. Dokazano je, da so interferon a, deoksikoformicin in 2-klorodeoksiadenozin zelo učinkoviti pri dlakavocelični levkemiji. Bolniki s prolimfocitno levkemijo in limfomatozno levkemijo običajno potrebujejo kombinirane kemoterapevtske sheme in imajo pogosto le delni odziv na zdravljenje.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Terapija z glukokortikoidi

Imunohemolitična anemija in trombocitopenija sta indikaciji za zdravljenje z glukokortikoidi. Prednizolon 1 mg/kg peroralno enkrat na dan pri bolnikih z diseminirano kronično limfocitno levkemijo včasih povzroči dramatično hitro izboljšanje, čeprav je trajanje učinka pogosto kratko. Presnovni zapleti in povečanje pogostosti in resnosti okužb zahtevajo previdnostne ukrepe pri dolgotrajni uporabi prednizolona. Prednizolon s fludarabinom poveča tveganje za okužbe, ki jih povzročata Pneumocystis jiroveci (prej P. carinii) in Listeria.

Terapija z monoklonskimi protitelesi

Rituksimab je prvo monoklonsko protitelo, ki se uspešno uporablja za zdravljenje limfoidnih malignomov. Delni odziv pri standardnih odmerkih pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo je 10–15 %. Pri predhodno nezdravljenih bolnikih je odziv 75 %, popolna remisija pa pri 20 %. Odziv na alemtuzumab pri predhodno zdravljenih bolnikih, ki so odporni na fludarabin, je 75 %, pri predhodno nezdravljenih bolnikih pa 75–80 %. Težave, povezane z imunosupresijo, so pogostejše pri alemtuzumabu kot pri rituksimabu. Rituksimab se uporablja v kombinaciji s fludarabinom ali s fludarabinom in ciklofosfamidom; te kombinacije znatno povečajo stopnjo popolne remisije tako pri predhodno zdravljenih kot pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni. Trenutno se alemtuzumab v kombinaciji z rituksimabom in kemoterapijo uporablja za zdravljenje minimalne preostale bolezni, kar vodi do učinkovite odprave infiltracije kostnega mozga z levkemičnimi celicami. Pri uporabi alemtuzumaba pride do reaktivacije citomegalovirusa in drugih oportunističnih okužb.

Radioterapija

Za kratkotrajno lajšanje simptomov bolezni se lahko za zdravljenje limfadenopatije, jeter in vranice uporabi lokalna radioterapija. Včasih je učinkovito nizkoodmerno obsevanje celotnega telesa.

Prognoza za kronično limfocitno levkemijo

Mediana časa preživetja bolnikov s kronično limfocitno levkemijo B-celic ali njenimi zapleti je približno 7–10 let. Preživetje nezdravljenih bolnikov s stadijem 0 in II ob diagnozi se giblje od 5 do 20 let. Bolniki s stadijem III ali IV umrejo v 3–4 letih po diagnozi. Napredovanje v odpoved kostnega mozga običajno spremlja kratka pričakovana življenjska doba. Bolniki s kronično limfocitno levkemijo imajo veliko tveganje za razvoj sekundarnih rakov, zlasti kožnega raka.

Kljub napredovanju kronične limfocitne levkemije nekateri bolniki ostanejo asimptomatski več let; zdravljenje ni indicirano, dokler bolezen ne napreduje ali se ne razvijejo simptomi. Ozdravitev je običajno nedosegljiva, zdravljenje pa je namenjeno lajšanju simptomov in podaljšanju preživetja. Podporna oskrba vključuje transfuzije rdečih krvničk ali eritropoetina za anemijo; transfuzije trombocitov za krvavitve zaradi trombocitopenije; in protimikrobna zdravila za bakterijske, glivične ali virusne okužbe. Ker nevtropenija in agamaglobulinemija zmanjšujeta obrambo gostitelja pred bakterijami, mora biti antibiotična terapija baktericidna. Pri bolnikih s hipogamaglobulinemijo in ponavljajočimi se ali neodzivnimi okužbami ali profilaktično, kadar se v 6 mesecih razvijeta več kot dve hudi okužbi, je treba razmisliti o terapevtskih infuzijah imunoglobulina.