Vzroki in patogeneza feokromocitoma (kromafinoma)

Približno 10 % vseh primerov neoplazem iz kromafinega tkiva je povezanih z družinsko obliko bolezni. Dedovanje poteka po avtosomno dominantnem tipu z visoko variabilnostjo fenotipa. Kot rezultat preučevanja kromosomskega aparata v družinski obliki niso bila ugotovljena nobena odstopanja.

Etiologija tumorjev kromafinega tkiva, tako kot pri večini neoplazem, trenutno ni znana.

Patogeneza feokromocitoma temelji na učinku kateholaminov, ki jih izloča tumor, na telo. Po eni strani jo določajo količina, razmerje in ritem izločanja kateholaminov, po drugi strani pa stanje alfa- in beta-adrenergičnih receptorjev miokarda in žilne stene (od aorte in koronarnih arterij do arteriol skeletnih mišic in notranjih organov). Poleg tega so pomembne presnovne motnje, zlasti ogljikovih hidratov in beljakovin, ter funkcionalno stanje trebušne slinavke in ščitnice ter jukstaglomerularnega kompleksa. Kromafine celice spadajo v sistem APUD, zato so v pogojih tumorske degeneracije sposobne izločati poleg kateholaminov tudi druge amine in peptide, kot so serotonin, VIP in aktivnost, podobna ACTH. To očitno pojasnjuje raznolikost klinične slike bolezni, ki je znana že več kot 100 let, vendar še vedno povzroča težave pri diagnozi.

Patološka anatomija feokromocitoma

Mikroskopsko ločimo zrele in nezrele (maligne) feokromocitome, vendar so tudi zrele različice zaradi večjega polimorfizma celic in posebnosti njihove orientacije značilne bizarne strukture. Znotraj enega tumorja se jedra in citoplazma sosednjih celic zelo razlikujejo po velikosti in morfoloških značilnostih. Glede na prevlado ene ali druge strukture ločimo vsaj tri tipe strukture feokromocitoma: I - trabekularni, II - alveolarni in III - diskompleksiran. Obstaja tudi tip IV - soliden. Tumorje tipa I tvorijo predvsem trabekule poligonalnih celic, ločenih s sinusoidnimi krvnimi žilami; barva celične citoplazme se spreminja od sivkasto modre do rožnate, pogosto z velikim številom rjavo-eozinofilnih granul; jedra so pogosto polimorfna, nameščena ekscentrično. Feokromocitome tipa II tvorijo predvsem alveolarne strukture velikih okroglo-poligonalnih celic, v večini primerov z različno stopnjo vakuolizirane citoplazme; sekretorne granule se nahajajo v vakuolah. Za III. diskompleksirano varianto strukture je značilna kaotična razporeditev tumorskih celic, ločenih s plastmi vezivnega tkiva in kapilarami. Celice so zelo velike, polimorfne. Večina feokromocitomov ima praviloma mešano strukturo, v njih so zastopane vse opisane strukture; poleg tega lahko najdemo tudi področja pericitne, sarkomu podobne strukture.

Elektronska mikroskopija loči dve vrsti tumorskih celic: z izrazitimi nevrosekretornimi granulami in brez njih. Celice prve vrste vsebujejo različno število granul, ki se razlikujejo po velikosti, obliki in gostoti elektronov. Njihov premer se giblje od 100 do 500 nm; polimorfizem granul odraža tako razvojne faze feokromocitomov kot raznolikost sekretornih produktov, ki jih ti proizvajajo. Večina tumorjev, pregledanih elektronsko mikroskopsko, je noradrenalinskih.

Benigni feokromocitomi so majhni. Njihov premer ne presega 5 cm, njihova teža pa je 90–100 g. Zanje je značilna počasna rast, tumorski elementi ne rastejo skozi kapsulo in nimajo angioinvazivne rasti. Običajno so enostranski. Maligni feokromocitomi (feokromoblastomi) so veliko večji, s premerom od 8 do 30 cm in težo do 2 kg ali več. Vendar pa majhnost ne izključuje maligne narave rasti tumorja. Ti feokromocitomi so običajno tesno zraščeni z okoliškimi organi in maščobnim tkivom. Kapsula je neenakomerne debeline, ponekod je ni. Rezna površina je lisasta; območja lokalne degeneracije in nekroze se izmenjujejo s področji normalnega videza, s svežimi in starimi krvavitvami ter cističnimi votlinami. V središču tumorja se pogosto nahaja brazgotina. Feokromocitomi ohranijo svojo organoidno strukturo in jo izgubijo le pri izraziti kataplaziji. Po histostrukturi so podobni zrelim variantam, vendar je prevladujoči tip displeksiran. V primeru izrazite kataplazije tumor pridobi podobnost s sarkomom epitelioidnih celic ali vretenskih celic.

Za feokromoblastome je značilna izrazita infiltrativna rast. Zanje je značilno limfogeno-hematogeno metastaziranje. Njegova resnična pogostost še ni znana, saj se metastaze feokromoblastoma morda ne pojavijo več let. Maligni feokromocitomi so pogosto dvostranski in večkratni. Poleg malignih tumorjev obstaja skupina mejnih malignih tumorjev, ki glede na makro- in mikroskopske značilnosti zasedajo vmesni položaj med benignimi in malignimi variantami. Najpomembnejša diferencialno-diagnostična značilnost tumorjev te skupine je infiltracija kapsule v različne globine s tumorskimi kompleksi, fokalni, čeprav močno izražen, celični in jedrni polimorfizem, pretežno mešan tip strukture in prevlada amiotične delitve tumorskih celic nad mitotično. Ta varianta prevladuje med feokromocitomi.

Večina tumorjev nadledvične žleze je kombiniranih z obsežnim razvojem rjavega maščobnega tkiva. V nekaterih primerih smo v njem opazili nastanek hibernomov.

Velikost tumorjev iz kromafinih paraganglijev se zelo razlikuje in ni vedno povezana z naravo rasti feokromocitoma. Največji se najpogosteje nahajajo v retroperitonealnem prostoru. Običajno so to dobro inkapsulirane formacije. Na prerezu je njihova snov enotne strukture, s področji krvavitve, od bele do rjave barve. Mikroskopsko so benigni paragangliomi značilni po organoidni strukturi in obilni vaskularizaciji. Ločimo trdne, trabekularne in angiomom podobne različice strukture, pa tudi mešani tip. Maligne različice teh tumorjev so značilne po infiltrativni rasti, izgubi celično-žilnih kompleksov, strjevanju, izrazitih pojavih celičnega in jedrnega polimorfizma ter atipizem.

Elektronska mikroskopija razkriva tudi dve vrsti celic v paraganglijih: svetle in temne. Svetle celice so večinoma poligonalne; med seboj so povezane z desmosomi; pogosto se združujejo z endotelijem kapilar. Vsebujejo veliko mitohondrijev, lamelarni kompleks je v različnih celicah razvit različno. Prisotno je veliko nevrosekretornih granul različnih oblik, s premerom od 40 do 120 nm. Temne celice so manjše, nahajajo se posamično, sekretorne granule so v njih redke.

Razvoj klinične slike feokromocitoma lahko povzroči tudi hiperplazija nadledvične medule, kar vodi do povečanja njene mase, včasih za dvakrat. Hiperplazija je difuzna, redkeje - difuzno-nodularna. Takšno medulo tvorijo velike okroglo-poligonalne celice s hipertrofiranimi vezikularnimi jedri in obilno granulirano citoplazmo.

Bolniki s feokromocitomom imajo včasih lokalno hiperkoagulacijo, na primer v predelu ledvičnih glomerulov, kar lahko povzroči razvoj fokalne segmentne glomeruloskleroze (z odlaganjem IgM, C3 in fibrinogena) in nefrotoksičnega sindroma. Ti pojavi so reverzibilni. Poleg tega je bilo opisanih več kot 30 bolnikov s feokromocitomom v kombinaciji s stenozo ledvične arterije. V nekaterih primerih je posledica fibromuskularne displazije žilne stene. Večina bolnikov s feokromocitomom ima kapilarno in arteriolosklerozo z dezolacijo glomerulov, pa tudi intersticijski nefritis. Veliki tumorji, ki stiskajo ledvico, povzročajo tiroidizacijo v njej. V drugih notranjih organih opazimo spremembe, značilne za hipertenzijo.