Nevrofibromatoza: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Nevrofibromatoza (Recklinghausen bolezen) - dedna bolezen označena s deformiranost ekto- in mesodermal strukture, predvsem kože, živčnih in kosti sistemi s povečanim tveganjem malignih tumorjev.

Nevrofibromatoza je relativno pogosta, zelo retentivna, podedovana avtosomna prevladujoča s spremenljivo izražnostjo, bolezen, ki spada v skupino fakomatoz. Dokazana je visoka frekvenca (skoraj polovica primerov) novih mutacij. Po klasifikaciji VM Riccardi (I982) se razlikuje sedem vrst bolezni. Najpogostejši (85% vseh primerov) poteka tipa I (sin: klasična nevrofibromatoza, periferna nevrofibromatoza, Recklinghausen bolezen.) Gena lokusu, - 17Q 11.2. Dokazana je tudi genetska neodvisnost tipa II (centralna nevrofibromatoza, bilateralni nevirinom zvočnih živcev) in lokus gena - 22qll-13.1.

[1], [2], [3], [4]

Vzroki in patogeneza nevrofibromatoze

Recklinghausenova bolezen je avtosomna prevladujoča bolezen, genomski lokus je 17q 11.2. Bolezen je posledica spontane mutacije gena. Odsotnost nevrofibromatoze zaradi mutacije genov lahko prispeva k začetku tumorskega procesa. Večina primerov je posledica novih mutacij, ki so večinoma očetovskega izvora.

[5], [6], [7]

Patomorfologija nevrofibromatoze

Neurofibromi se nahajajo v dermisu in zgornjem delu podkožnega tkiva, nimajo kapsule, sestavljeni so iz vretenaste in zaobljene celice. Večina tumorjev ima veliko bazofilov v tkivih. Stroma tvori pomemben del tumorja. Predstavljajo ga ohlapno razporejena kolagenska vlakna, katerih snopki so prepleteni, gredo v različnih smereh, so bledi z eozinom, pa tudi s tankoslojnimi posodami. Perivaskularno se nahajajo tkivni bazofili in makrofagi. Imunomorfološke študije so pokazale, da na stromu prevladujejo kolagenski tipi I in III. Prisotnost velike količine kolagena tipa III dokazuje nezrelost tumorja. Pozitivna reakcija na beljakovinski S-100, marker nevrogenskih celic, kaže na nevrogeni izvor tumorja. Včasih je mucoidna distrofija stroma opazna na nekaterih območjih ali v celotnem tumorju, ki se pokaže v obliki metakromazije ob toluidinski modri barvi. Opisane so histološke variante nevrofibroma: mioksoid. Ki vsebuje veliko mucina v strome; Pleksiformni, sestavljeni iz številnih nevronskih snopov nepravilne konfiguracije. Zaprt v matriki, ki vsebuje različne količine vretenastih celic, valovita valovita vlakna, mucini in tkivni bazofili; struktura, ki spominja na taktilna telesa; pigmentirani (ali melanocitni); opozarja na izboklino dermatofibrosarkoma.

Z elektronsko mikroskopsko preiskavo je bilo ugotovljeno, da so zaobljene celice v strukturi podobne nevrolematocitom, drobna struktura vretenastih celic pa ustreza perineuralnim fibroblastam. V citoplazmi nevrolemocitov so prisotne aksone, obkrožajo celice neprekinjene bazalne membrane 50-70 nm v širini. Perinevralni fibroblasti imajo podolgovato obliko, tanke bipolarne procese, v teku celične membrane so pinocytic vezikli obdane z prekinjenem, včasih večslojnega bazalne membrane. Bazalna membrana okoli celic vsebuje kolagen IV in V in laminin. Obe vrsti celic, ki tvorijo tumor, lahko sintetizirajo procollagen. Nekateri avtorji v neurofibromah opozarjajo na prevlado nekaterih celičnih elementov. Opisani so tumorji, ki so sestavljeni izključno iz nevrolemitocitov ali samo iz celic perineuralnega fibroblastnega tipa.

Histološka študija območja kože lise barve "kave z mlekom" v bazalnih epitelijskih celic in nadbazalnyh trnovo kažejo velike količine melanina. Pigment granule, ki se nahajajo v melanotsigah in epitelijskih celicah, so značilne za nevrofibromatoza velikanski peletov (makromelanosomy) s kroglasto ali elipsoidno obliko, ki se nahajajo ne le v bazalne plasti, predvsem pa do rožene plasti. Electron mikroskopski pregled teh predmetov je pokazala, da melanociti v njihovi strukturi nekoliko razlikujejo od normalnih celic. V njih obstajajo tri vrste melanosomov: manjši melanosomov običajna struktura (ti prevladujejo); večja zrnat zmerne gostote elektronov iz polnjenega sredini in makromelanosomy - velikanke pigmentnih zrnc. Makromelanosomy običajno nahaja v bližini jedra sestavljen iz matriksa, elektron-gosto okroglih celic elektron-gosto membrano pokrita s premerom od 40-50 nm, manj gostih granul in finih granul v povprečno gostoto elektronov. Glede na število in porazdelitev teh komponent so tri vrste macromelanosomes ki očitno nadomestek drugačno stopnjo razvoja.

V psevdoatroficheskih lise zazna zmanjšanje števila kolagenskih vlaken v dermisu in perivaskularnih kepe celic, ki predstavljajo celične tipe neyrolemmotsitov obdajajo številne mielinizirane in unmyelinated živčnih vlaken.

Histološko pigmentne pike na dlani, opredeljenih z acanthosis malo raztezanja povrhnjice izrastkov poveča vsebnost melanina v povrhnjici brez povečanja števila melanocitov. V spodnjem delu kože so majhne kopičenje vretenastih celic in valovita kolagenska vlakna podobna miniaturnim nevrofibromom.

Schwannomas (neirolememo) so inkapsulirani tumorji, sestavljeni iz podolgovatih vretenastih celic (Schwannove celice) in fibrilarnega eozinofilnega medceličnega matriksa.

Parcele kopičenja vzporednih vrstic celic imenujemo Anthony A. Vzporedne vrste celic, ki so med seboj ločene s prostorom brez celic, tvorijo značilna telesa Verokeyja. Območja edematozne mucinaste strome se imenujejo cona Anthony V.

Histogeneza nevrofibromatoze

Mnoga vprašanja histogeneze so sporna, vzroki kliničnega polimorfizma bolezni so nejasni. Koncept nevrokristopatije, ki ga je predlagal RP Bolande (I974), omogoča razlago polimorfizma kliničnih manifestacij z motenjem razvoja nevralnega grebena, migracijo, rastjo in diferenciacijo svojih celic. Celice, ki izvirajo iz nevronskega grebena, so lokalizirane v različnih organih in sistemih, motnje v njihovem delovanju v enem organu pa lahko povzročijo sočasno motnje v drugih tkivih.

Imunohistokemične študije so pokazale, da imajo nevrofibromske celice nevrogeno poreklo. Perinevralni fibroblasti lahko razlikujejo celice mesodermal ali nevroektodermalni primitivne mesenchyme. S pomočjo tkivne kulture, je pokazala, da je širjenje perinevralni fibroblastov vplivala fibroblaststimuliruyuschego dejavnik, ampak odsotnost njegovega stimulativno vpliva na fibroblastov kulture zdravih posameznikov, kaže, da fibroblastov tumorji bistveno razlikujejo od običajnih fibroblastov. N. Nakagawa et al. (1984) kažejo, da makromelanosomy tvorjen med razpadnih običajnih melanosome kompleksov, združujejo med seboj in z lizosome tvori autophagosomes. V podporo tem pogledu pokaže prisotnost kisline fosfataze makromelanosomah lastnost lizosomov in macromelanosomes odkrivanja v drugih celicah (epitelnih celic, makrofagov intraepidermal).

Histopatologija nevrofibromatoze

V neurofibroma določi proliferacijo vretena celic z jedra oblike valovite, vlaknastih vlaken, tankostenskih plovila, živčni združuje ostanke, tkivnih bazofilcev, v peg - velikanke pigmentnih zrnc (makromelanosomy) in dopa-pozitivne melanociti. V aktivni fazi neurofibromas rasti izrazito povečanje števila kislih mukopolisaharidov.

Simptomi nevrofibromatoze

Bolezen se v glavnem začne v otroštvu. Za klinično sliko je značilen pojav pigmentnih madežev in nevrofibroma. Prvi simptomi so številni, ovalne, majhne temne lise z gladko površino rumenkasto-rjave barve (barva "kave z mlekom"). Mesta se nahajajo predvsem na prtljažniku, v pazduhih in dimeljskih grebenih. S starostjo se poveča velikost in število točk. Drugi značilni simptomi so neurofibromi (kožni in / ali podkožni) v obliki brezbarvnih hernialnih izboklin s premerom nekaj centimetrov. Ko palpacija tumorskih formacij, prst pade kot praznina (simptom "padca v praznino" ali pojav "gumb iz zvonca"). Imajo barvo normalne kože, roza-modrikasto ali rjavkasto, mehko konsistenco ali, redko, gosta. Neurofibromi se nahajajo predvsem na telesu, vendar jih je mogoče najti na vseh področjih. Občasno razpršena nevrofibromatoza s prekomernim povečanjem vezivnega tkiva kože in podkožnega tkiva z nastankom velikanskih tumorjev (velikanskih nevrofibromov). Plexiformni nevrofibromi se pogosto pojavljajo vzdolž živčnih stebrov (kranialni živci, živci vratu in okončin). Najpogosteje jih preoblikujejo v nevrofibrosarkome (maligne švanone). V nevrofilnem pasu lahko pride do motenj različnih tipov občutljivosti. Subjektivno so bolečine, parestezija, srbenje. Za oblikovanje lignoze je treba upoštevati prisotnost dveh ali več naslednjih simptomov:

• šest ali več pik v barvi "kava z mlekom", premerom več kot 5 mm v predpubertalnem in več kot 15 mm v post pubertalni dobi;
• dva ali več nevrofibromov katere koli vrste ali ene pleksiformne nevrofibrome;
• majhne pigmentacijske lise, ki spominjajo na pege, v aksilarni in dimeljski grebeni;
• glioma optičnega živca;
• dva ali več legla;
• sfenoidalni displazija krilo ali tanjšanje dolgih kosti lobanje skorje, z ali brez psevdartroza;
• nevrofibromatoza pri sorodnikih prve stopnje sorodnosti.

V ustni votlini lahko opazimo več tumor podobnih oblik v predelu hrbtenice, znotraj lobanje, ki se kaže z ustrezno simptomatologijo. Bolezen je pogosto povezana z patologijami mišično-skeletnega sistema, živčnega, endokrini in srčno-žilnih sistemov.

Glavni kožni simptomi nevrofibromatoze tipa I so pigmentirane pike in nevrofibromi. Najzgodnejši simptom je prirojena ali se pojavlja kmalu po rojstvu velikih pigmentnih madežev rumenkasto rjave barve ("kava z mlekom"). Majhne pigmentirane pike, ki spominjajo na pege, so v glavnem v pazduhih in dimeljskih grebenih. Neurofibromi (koža in / ali podkožna), ponavadi večkratna, se običajno pojavijo v drugem desetletju življenja. Imajo barvo normalne kože, rožnato modrikasto ali rjavkasto. Nad globoko lociranimi tumorji je značilna prisotnost hernialnega izcedka, na palpaciji katere prst pade v prazno. Plexiform neurofibromas predstavljajo razpršenih tumorskih poganjkov vzdolž živca debla običajno kongenitalne. Lahko se nahajajo kot površno - vzdolž lobanjskih živcev, živcev vratu in okončin ter globoko v medijih, retroperitonealnem prostoru, paraspinalno. Površni pleksiformni nevrofibromi imajo lahko videz sakularno visečih, velikih lobularnih tumorjev, pogosto hiperpigmentiranih. V globinah njihovih palpiranih zgoščenih mišičnih stebrov (elefantioza neurofibromatosa). Za prisotnost globokega pleksiformnega nevrofibroma lahko kažejo velike, lase pareče pike, zlasti sekajo na sredino telesa. Pleksiformni nevrofibromi so najpogosteje maligni z razvojem nevrofibrosarcoma. Pri drugih kožnih manifestacijah se včasih opazijo tudi modri-modrikaste in psevdoatrofne lise, melanotični madeži na dlani in podplati, neurinomi. Pri otrocih videz juvenilnih ksantogranov pogosto spremlja razvoj mielocitne levkemije.

Patološke spremembe opazimo v skoraj vseh organih in sistemih, najpogosteje v organih vida, živčnem, kostnem in endokrinem sistemu.

šest ali več barvne lise "latte" premer večji od 5mm v pred puberteto in / ali 15 mm v post-pubertetnim starosti ;: dve ali več naslednjih funkcij (WHO, 1992), za določanje diagnoze nevrofibromatozo tipa moram dva ali več nevrofibromov katere koli vrste ali ene pleksiformne nevrofibrome; prisotnost majhnih pigmentacijskih madežev, ki spominjajo na pege, v aksilarni in dimeljski grebeni; glioma optičnega živca; dve ali več vozlišč Lisha; sfenoidalni displazija krilo ali tanjšanje dolgih kosti lobanje skorje, z ali brez psevdartroza; prisotnost istih meril nevrofibromatoze tipa I pri sorodnikih prve stopnje sorodnosti.

Na podlagi korelacije glavnih kožnih manifestacij smo izločili 4 klinične oblike nevrofibromatoze tipa I: s prisotnostjo pretežno nevrofibroma; velike pigmentirane pike; posplošeni, drobno opaženi; mešani.

Razvoj nevrofibromatoze tipa II (centralno) je povezan z odsotnostjo primarnega proizvoda gena schannoma (merlin), ki domnevno zavira rast tumorja na ravni celičnih membran. Manifestacije kože so lahko minimalne: pigmentne madeže se pojavijo pri približno 42% bolnikov, nevrofibroma - v 19%. Bolj značilni so boleči, gosti in mobilni podkožni tumorji - nevrini (švanomi). Dvostranski nevrinem (shvannoma) sluznega živca se v skoraj vseh primerih razvije in povzroča izgubo sluha, običajno pri starosti 20-30 let. Diagnozo nevrofibromatoze tipa II se lahko izvede, če je prisoten eden od naslednjih meril: rentgenski potrjeni bilateralni neurinomom slušnega živca; bilateralni neurinomom slušnega živca s sorodnika prve stopnje sorodnosti in prisotnost preizkusa katerega koli od znakov:

• enostranski neurinomom slušnega živca;
• plexiformnih nevrofibroma ali dveh drugih tumorjev: meningiomi, gliomi, nevrofibromi, ne glede na njihovo lokacijo;
• kateri koli intrakranialni ali cerebrospinalni tumor.

III ali mešani (centralno periferna), ki je vrsta nevrofibromatoza označen s tumorji centralnega živčnega sistema, v razvoju v 20-30 let in je običajno hitro progresivni. Razpoložljivost neurofibromas v dlani šteje kot diagnostični kriterij za razlikovanje bolezni iz centralnega tipa II, pa je, da nam je znano, neurofibromas na dlaneh in podplatih, so našli v 24% bolnikov z nevrofibromatozo tipa 1.

IV tip (varianta) nevrofibromatoze se od osrednjega razlikuje s številnimi dermalnimi nevrofibroma, večjim tveganjem za razvoj glioma optičnega živca, nevrolemina in meningioma.

V tip nevrofibromatoze - segmentna nevrofibromatoza, za katero je značilna enostranska lezija (nevrofibrom in / ali pigmentne pike) katerega koli segmenta kože ali njegovega dela. Klinična slika lahko spominja na hemihiprotrofijo.

Za VI vrsto nevrofibromatoze je značilna odsotnost nevrojaste vlakne,
odkrivajo se samo pigmentne lise.

VII vrsta nevrofibromatoze - varianta s poznim nastopom bolezni, za katero je značilen videz nevrofilne po 20 letih starosti. 

Črevesna oblika nevrofibromatoze se kaže v razvoju črevesnih tumorjev pri odraslih, pri čemer so simptomi, značilni za klasični tip I, redko opazovani.

Pigmentirane pike so lahko sestavni del Leschkega sindroma. Nevrofibromatozo lahko kombinirate s Noonanovim sindromom, feohromocitomom in duodenalnim karcinoidom.

Zdravljenje nevrofibromatoze

Velike nevrofibrome je mogoče kirurško odstraniti.