Leflutab

Leflutab je zdravilo z imunosupresivno terapevtsko aktivnostjo. Uvrščen je v skupino osnovnih antirevmatičnih snovi.

Zdravilo preprečuje procese razmnoževanja celic, uravnava imunsko funkcijo, poleg tega pa zavira imunski odziv in deluje protivnetno. [1]

Leflunomidna komponenta je učinkovita pri zdravljenju artritisa in drugih avtoimunskih patologij ter poleg presaditve organov - večinoma, kadar se uporablja v fazi preobčutljivosti. [2]

Indikacije Leflutab

Uporablja se kot osnovni element (za zmanjšanje intenzivnosti manifestacij bolezni in upočasnitev procesov poškodb strukture sklepov) pri zdravljenju aktivne faze artritisa revmatoidne ali psoriatične narave.

Obrazec za sprostitev

Sproščanje terapevtske snovi je v obliki tablet - 30 ali 90 kosov (prostornina 10 mg) v vsebniku ali 15, 30 ali 90 kosov (prostornina 20 mg) v vsebniku.

Farmakodinamika

Leflunomid ima učinkovitejši učinek pri avtoimunskih boleznih, če se uporablja v zgodnji fazi razvoja lezije. In vivo je komponenta skoraj popolnoma in z veliko hitrostjo izmenjana s tvorbo A771726, ki ima in vitro učinek in zagotavlja terapevtsko aktivnost.

Element A771726, ki je aktivna presnovna sestavina leflunomida, zavira delovanje encima dehidroorotat dehidrogenaze in ima antiproliferativne lastnosti. [3]

Farmakokinetika

Leflunomid se pri visoki hitrosti pretvori v produkt aktivnega razpada A771726 - med procesi presistemske izmenjave (odpiranje obroča) znotraj jeter in črevesne stene.

Podatki o izločanju, pridobljeni s preskusi z oznako 14C-leflunomid, so pokazali, da se absorbira manj kot 82-95% zdravila. Izraz, potreben za pridobitev plazemske Cmax A771726, je spremenljiv; te kazalnike lahko opazujemo v razponu 1-24 ur od trenutka uporabe prvega dela zdravila.

Leflunomid je dovoljeno zaužiti s hrano, ker se resnost absorpcije ne razlikuje od kazalnikov, če se uporablja na prazen želodec. Zaradi dolge razpolovne dobe A771726 (približno 14 dni) smo v kliničnih preskusih za hitro pridobitev stopnje platoja v A771726 v 3 dneh uporabili del nasičenja, ki je enak 0,1 g. Brez uporabe nasičenega odmerka je lahko približno 2 meseca.

V preskusih z večkratno uporabo zdravil pri ljudeh z revmatoidnim artritisom je bila farmakokinetika A771726 linearna pri vsakem odmerku v razponu 5-25 mg. V teh testih je bil klinični učinek tesno povezan s plazemsko koncentracijo A771726 in dnevnim odmerkom leflunomida. Po uporabi odmerka 20 mg na dan je povprečna vrednost A771726 znotraj plazme na stopnji platoja 35 μg / ml. Na stopnji platoja so nakopičene vrednosti intraplazme približno 33-35 krat višje kot v primeru uporabe enega samega dela.

V človeški krvni plazmi je A771726 podvržen obsežni sintezi beljakovin (z albuminom). Nesintetiziran delež elementa A771726 je približno 0,62%. Sinteza A771726 je linearna pri vseh terapevtskih odmerkih. Rahlo zmanjšano in bolj spremenljivo sintezo A771726 so opazili v plazmi pri posameznikih z revmatoidnim artritisom ali kronično ledvično odpovedjo.

Obsežna sinteza beljakovin A771726 lahko povzroči izpodrivanje drugih zdravil z visoko stopnjo vezave na beljakovine. In vitro testiranje interakcij sinteze beljakovin in vitro z uporabo varfarina pri klinično pomembnih parametrih ni pokazalo nobene interakcije. To je pokazalo, da diklofenak z ibuprofenom ne more nadomestiti A771726, medtem ko se prosti del komponente A771726 pri uporabi tolbutamida podvoji / potroji. Element A771726 je diklofenak nadomestil z ibuprofenom in tolbutamidom, vendar so se vrednosti prostih frakcij teh zdravil povečale le za 10-50%. Ni dokazov, da je takšna izpostavljenost klinično pomembna. Zaradi izrazite sinteze beljakovin A771726 so kazalci njegove navidezne porazdelitvene prostornine precej nizki (približno 11 litrov). Eritrociti niso bistveno absorbirali zdravila.

Leflunomid se izmenja s tvorbo primarnih (A771726) in številnih sekundarnih, vključno s TFMA, presnovnih elementov. Preoblikovanje zdravila v A771726 in nadaljnji presnovni procesi A771726 ne potekajo s pomočjo enega samega encima, ampak se realizirajo znotraj citosolnih in mikrosomalnih celičnih frakcij.

Testiranje interakcij s cimetidinom (ki nespecifično upočasni delovanje hemoproteina P450) in rifampicinom (ki nespecifično inducira hemoprotein P450) je pokazalo, da encimi CYP in vivo niso bistveno vključeni v presnovne procese leflunomida.

A771726 se izloča pri nizki hitrosti z navideznim očistkom približno 31 ml / h. Razpolovna doba je približno 14 dni.

Pri uporabi označenega odmerka leflunomida se je radioaktivna oznaka v enakih delih izločila z urinom in blatom (verjetno z izločanjem z žolčem). V blatu in urinu je bil A771726 določen po 36 dneh po enkratni uporabi zdravil. V urinu so bili glavni presnovni elementi glukuronidi, derivati leflunomida (predvsem v vzorcih prvih 24 ur), pa tudi oksanilna kislina (derivat A771726). V iztrebkih so opazili predvsem A771726.

Pri uporabi v suspenziji aktivnega oglja ali holestiramina se je hitrost in hitrost izločanja A771726 znatno povečala, znižale pa so se tudi njegove plazemske vrednosti. Menijo, da se ta učinek razvije v povezavi z dializo v prebavnem traktu ali s prekinitvijo uporabe znotraj jeter in tankega črevesa.

Odmerjanje in dajanje

Terapijo je treba izvajati pod nadzorom zdravnika.

Zdravljenje se začne s peroralnim dajanjem šok porcije 0,1 g. Jemlje se enkrat na dan v obdobju 3 dni. Vzdrževalni odmerek pri revmatoidnem artritisu je 10-20 mg (enkrat na dan), pri psoriatičnem artritisu pa 20 mg (enkrat na dan).

Razvoj terapevtskega učinka je pogosto opazen po 1-1,5 mesecih, njegovo povečanje pa se nadaljuje do 4-6 mesecev.

• Vloga za otroke

Leflutab se ne uporablja pri osebah, mlajših od 18 let - ni podatkov o varnosti in terapevtski učinkovitosti zdravil za revmatoidni artritis mladoletnega tipa.

Uporaba Leflutab med nosečnostjo

Prepovedana je uporaba zdravila med dojenjem ali nosečnostjo. Pred začetkom zdravljenja je treba izključiti verjetnost nosečnosti.

Moške, ki uporabljajo zdravilo, je treba opozoriti na fetotoksični učinek zdravila in potrebo po uporabi kontracepcije.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami:

• huda občutljivost na leflunomid ali dodatne sestavine zdravila;
• hude vrste imunske pomanjkljivosti (na primer AIDS);
• disfunkcija jeter;
• pomembne motnje hematopoetskih procesov v kostnem mozgu, huda levko- ali trombocitopenija in anemija, povezana z drugimi dejavniki (razen revmatoidnega artritisa);
• huda okužba, ki je ni mogoče obvladati;
• huda stopnja hipoproteinemije (na primer med nefrotskim sindromom);
• zmerna ali huda odpoved ledvic (zaradi omejenih kliničnih izkušenj z uporabo pri takšnih motnjah);
• ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcijskih sredstev.

Stranski učinki Leflutab

Glavni stranski učinki:

• motnje v prebavnem traktu: slabost, bolezni, ki vplivajo na ustno sluznico (razjede na ustnicah, aftozni stomatitis), ohlapno blato, bolečine v peritonealnem predelu in izguba apetita, poleg tega pa hepatitis, holestaza z zlatenico, pankreatitis in hude stopnje jetrnih motenj (insuficienca ali aktivna faza nekroze);
• težave s hematopoetskimi procesi: levko- ali trombocitopenija, agranulocitoza, anemija in eozinofilija;
• disfunkcija CVS: močno ali zmerno zvišanje krvnega tlaka in vaskulitis;
• spremembe v presnovnih procesih: hipokalemija, astenija in hujšanje;
• težave z dihanjem: intersticijski procesi (med njimi pljučnica);
• nevrološke motnje: omotica, motnje okusa, parestezije, astenija, polinevropatija, tesnoba in glavoboli;
• epidermalne lezije: huda alopecija, suhost povrhnjice, ekcem, alergije in poliformni eritem;
• motnje, povezane z delom ODA: vnetje ali pretrganje kite;
• okužbe: hude okužbe (tudi oportunističnega tipa) in sepsa.

Preveliko odmerjanje

V primeru zastrupitve se pojavijo bolečine v trebuhu, levkopenija, driska, anemija in povečanje intrahepatičnih testov.

Zdravilo se prekliče, pa tudi uporaba sorbentov s holestiraminom.

Interakcije z drugimi zdravili

Resnost stranskih simptomov je mogoče okrepiti z nedavno ali skupno uporabo hematotoksičnih ali hepatotoksičnih snovi, poleg tega pa v primeru jemanja zdravil po uporabi leflunomida, ko se ne upošteva čas, potreben za njegovo popolno izločanje. Zaradi tega je treba v začetni fazi po prehodu skrbno spremljati kazalnike jetrnih encimov in hematološke vrednosti.

Postopki cepljenja.

Cepljenja z živimi cepivi se ne smejo izvajati. Če je tak postopek načrtovan po odvzemu zdravila, je treba upoštevati daljšo razpolovno dobo leflunomida.

Varfarin in drugi koagulanti posredne vrste vpliva.

Obstajajo podatki o povečanju vrednosti PTV v primeru uporabe zdravila v kombinaciji z varfarinom. Medsebojno delovanje farmakokinetičnih parametrov z varfarinom so opazili v kliničnih preskušanjih z uporabo A771726. Zaradi tega morate v primeru uporabe kombinacije z varfarinom ali drugim kumarinskim antikoagulantom skrbno spremljati kazalnike MHB.

GCS ali nesteroidna protivnetna zdravila.

V primerih, ko bolnik že uporablja GCS ali nesteroidna protivnetna zdravila, se lahko njihova uporaba po začetku uporabe zdravila Leflutab podaljša.

Vpliv drugih zdravil na leflunomid.

Suspenzija aktivnega oglja ali holestiramina.

Osebe, ki uporabljajo leflunomid, ne smejo uporabljati zgornjih snovi, ker povzročajo znatno in zelo hitro znižanje ravni A771726 v plazmi. Predpostavlja se, da se ta učinek razvije zaradi prekinitve procesov uporabe elementa v jetrih in tankem črevesu ali dialize A771726 v prebavnem traktu.

Zdravila, ki inducirajo ali upočasnijo aktivnost hemoproteina P450.

Ločeni testi in vitro, pri katerih so bili uporabljeni intrahepatični mikrosomi, so pokazali, da so hemoprotein P450 (CYP) 1A2 in poleg tega 2C19 s 3A4 udeleženci presnovnih procesov leflunomida.

Pri uporabi enega dela zdravila pri posameznikih, ki uporabljajo več odmerkov rifampicina (ki nespecifično inducira delovanje hemoproteina P450), so se vrednosti Cmax A771726 povečale za približno 40%, medtem ko je kazalnik AUC ostal skoraj nespremenjen. Mehanizem takšne reakcije še ni mogoče določiti.

Učinek leflunomida na druga zdravila.

Izpostavljenost glede na repaglinid (je substrat elementa CYP2C8).

Povprečne vrednosti Cmax in AUC snovi so se povečale za 1,7 in 2,4 -krat pri ponavljajočih se odmerkih A771726. To nakazuje, da element A771726 pri delovanju in vivo upočasni encim CYP2C8. Spremljati je treba stanje oseb, ki uporabljajo zdravila, katerih presnovni procesi se izvajajo s sodelovanjem CYP2C8 (med njimi je poleg repaglinida tudi pioglitazon s paklitakselom ali rosiglitazonom), ker imajo lahko intenzivnejši učinek.

Vpliv na kofein (ki je substrat za element CYP1A2).

Pri uporabi ponavljajočih se porcij A771726 se je povprečna raven Cmax in AUC snovi zmanjšala za 18%, pa tudi za 55%. Iz tega je mogoče sklepati, da lahko A771726 v pogojih in vivo šibko inducira delovanje CYP1A2. Zato je treba snovi, katerih presnova je povezana z elementom CYP1A2 (med njimi alosetron z duloksetinom, tizanidinom in teofilinom), uporabljati zelo previdno - saj se lahko njihova učinkovitost oslabi.

Učinki na podlago elementa OATP 3.

Povečanje povprečnih vrednosti cefaklora - Cmax (1,43 -krat) in AUC (1,54) se je povečalo z uvedbo ponavljajočih se odmerkov A771726. To nakazuje, da element A771726 upočasni aktivnost OATP 3 in vivo. Zaradi tega je treba zdravilo Leflutab uporabljati zelo previdno v kombinaciji s substrati snovi OATP 3 (poleg cefaklora so med njimi tudi ciprofloksacin, metotreksat z benzilpenicilinom, zidovudin z indometacinom, cimetidin in ketoprofen ter poleg tega furosemid).

Izpostavljenost substratom proteina odpornosti BCRP na karcinom dojke ali komponent OATP P1B1 / B3.

Povečanje povprečnih vrednosti Cmax in AUC snovi rosuvastatina (za 2,65, pa tudi 2,51 -krat) se je povečalo pri večkratnem dajanju porcij A771726. Toda takšno povečanje ni pomembno vplivalo na aktivnost reduktaze HMG-CoA. V primeru dajanja z zdravili mora biti dnevni odmerek rosuvastatina največ 10 mg.

Pri uporabi drugih snovi BCRP (to vključuje sulfasalazin, doksorubicin z metotreksatom, daunorubicin in topotekan), pa tudi substrate elementa OATP, zlasti tiste, ki zavirajo delovanje reduktaze HMG-CoA (to vključuje pravastatin z rifampicinom, simvastatin in repagstatin z atorva), bodite tudi vi previdni. Stanje bolnikov je treba stalno spremljati, da se pravočasno prepoznajo znaki prekomerne izpostavljenosti zgoraj navedenim zdravilom in po potrebi zmanjša njihov delež.

Učinki na peroralno kontracepcijo (etinilestradiol 0,03 mg in levonogestrel 0,15 mg).

Povečanje povprečnih vrednosti Cmax in AUC v etinilestradiolu (1,58 in 1,54 -krat) in levonorgestrelu (1,33 in 1,41 -krat) se povečujeta ob ponavljajoči se uporabi elementa A771726. Čeprav niso bili ugotovljeni negativni učinki na učinkovitost kontracepcijskih sredstev, je treba upoštevati vrsto uporabljenega OC.

Učinki na varfarin.

Največje vrednosti INR so se v primeru uporabe A771726 v kombinaciji z varfarinom (v primerjavi z dajanjem samo varfarina) zmanjšale za 25%. Zaradi tega je treba pri teh kombinacijah natančno spremljati raven MHB.

Pogoji shranjevanja

Leflutab je treba hraniti izven dosega majhnih otrok, v tesno zaprti posodi, da se prepreči vdor vlage.

Rok uporabnosti

Zdravilo Leflutab se lahko uporablja v 30-mesečnem obdobju od datuma proizvodnje terapevtskega izdelka.

Analogi

Analog zdravila je zdravilo Arava.