Sindrom primarne odpornosti receptorjev na glukokortikoide

Sindrom primarna odpornost receptorja za glukokortikoidi - bolezen manifestira hypercortisolemic, normalno cirkadiani ritem izločanje kortizola, zvišane ravni ACTH v krvi, povečuje izločanje izločanja prostega kortizola v odsotnosti kliničnih manifestacij Cushingovim sindromom.

Vzroki sindrom primarne rezistence receptorjev na glukokortikoide

Prvič je ta sindrom z naslovom "Spontani hiperkortizolizem brez Cushingovega sindroma" opisali Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. Leta 1976 od očeta in sina.

Povečanje ravni serumskega kortizola je bilo ugotovljeno pri 52-letnem bolniku, pregledanem za arterijsko hipertenzijo v kombinaciji s hipokalemično alkalozo neznane geneze. Poleg povečanja kortizola v krvi je bilo ugotovljeno povečanje izločanja 17 CS s sečem. Klinični znaki Cushingovega sindroma niso bili na voljo. Aktivnost renina v plazmi je bila normalna, sproščanje aldosterona v urinu pa je bilo zmanjšano. Sinu v starosti 20 let je našel tudi povečanje kortizola v serumu in povečanje stopnje izločanja. Povečala se je izolacija 17 CS z urinom. Arterijski tlak in elektroliti so bili v normalnih mejah. Klinični znaki Cushingovega sindroma niso bili na voljo. Po podatkih ZDA velikost nadledvičnih žlez ni bila odstopanja od norme. Geneza sindroma pri pregledanih bolnikih je ostala nejasna.

V 1980 g. K. Kontula s sod., Preizkuse perifernih receptorjev pri bolnikih s nadledvične bolezni, poroča bolnika z visokimi vrednostmi serumskega kortizola (v odsotnosti kliničnih Cushingov sindrom), v kateri je število glukokortikoidnih receptorjev na limfocitih znatno znižanih ko je njihova normalna afinitetno .

V letih 1982-1983. Chrousos et al. So objavili rezultate ponavljajočega podrobnega pregleda dveh prvih opisanih bolnikov s hiperkortizolizmom. Šest let po pojavu hiperkortizolemije pri bolnikih ni bilo kliničnih znakov Cushingovega sindroma. Stopnje serumskega kortizola, dehidroepiandrosterona, androstenediona in dnevnega izločanja prostega kortizola so se zvišale pri obeh bolnikih in bolj pomembno pri očetu.

17-hidroksiprogesteron in 11-deoksikortizol sta bili povečani samo pri očetu. Vsebina ACTH je bila v obeh primerih dvakrat večja kot normalna. Test omejevalno zatiranje deksametazon je bil pozitiven (tj zmanjšala bazalni nivo kortizola v normalno ..) Po enkratnem odmerku 3 mg zdravila pri očetu, in 1,2 mg - y sin. Avtorji so predlagali, da ugotovljena stopnja odpornosti hipofize na deksametazon korelira s stopnjo resnosti sindroma. Študija na glukokortikoidni receptor mononuklearnih levkocitov, fibroblastih in pričal v običajni količini, vendar zmanjša afiniteto kortizola pri obeh bolnikih, ki so dovoljene avtorji uporabljali izraz "primarna odpornost na kortizol" za označevanje ta sindrom.

V zadnjem času se v literaturi pogosteje uporablja izraz "družinska primarna odpornost proti glukokortikoidom", saj je bila med raziskavo odkrita tudi delna odpornost glukokortikoidnih receptorjev (GR) na deksametazon.

Sindrom primarne odpornosti receptorjev na glukokortikoide je redka bolezen. Do leta 1999 je bilo v literaturi objavljenih približno 50 primerov, ki vključujejo bolnike s polimorfnimi kliničnimi manifestacijami in asimptomatskimi oblikami, ki se kažejo le pri hormonskih motnjah. Večina objavljenih primerov so družinske oblike bolezni, za katere je značilna avtosomna dominantna dediščina. Vendar pa so opisani tudi občasni primeri sindroma. Študija možnih vzrokov delne odpornosti glukokortikoidnih receptorjev na kortizol, izvedena v vseh objavljenih primerih, tako pri poskusih kot pri sorodnikih, je privedla do mešanih rezultatov.

Ugotovljeno je bilo, da je lahko glukokortikoidni receptorji sindrom primarni upor zaradi kvantitativni in / ali kvalitativni škodo, glukokortikoidi receptorje v zmanjšanju njihovega števila, afinitete, thermolability in / ali motenj GR jedrske interakcije z DNK. Poleg tega povzroči lahko služi glukokortikoidne gen receptorja mutacij, ki zmanjšujejo zavezujoče GH z DNA in izbris gena glukokortikoidne receptorja. Točka mutacij gena receptorja microdeletion glukokortikoida, ki ga spremlja zmanjšanje števila glukokortikoidnih receptorjev in njihovo afiniteto do deksametazonom, je vzrok za sindrom primarne odpornosti proti glukokortikoidov. Mutacija glukokortikoidnih receptorjev gena Najdenih med sorodniki štiri od petih družin s sindromom odpornosti proti glukokortikoidov, kot tudi prisotnost zmanjšana občutljivost za kortizola receptorje hipofize in hipotalamusa.

[1], [2], [3], [4]

Patogeneza

Patogeneza kliničnih manifestacij tega sindroma je trenutno predstavljena na naslednji način. Delna odpornost kortizola tkivnih receptorjev, vključno s hipofiznimi receptorji, povzroči prekinitev povratne informacije, zato se izločanje kortizola kompenzira za premostitev odpornosti. Povečanje proizvodnje ACTH stimulira izločanje mineralokortikoidov in androgenov, zaradi česar povečanje proizvodnje DOXA in kortikosterona povzroči arterijsko hipertenzijo z ali brez prisotnosti alkaloze. Morda povečanje proizvodnje nadledvične steroidov na voljo, dokler povečuje volumen plazme, ki vodi k zatiranju aldosterona in izločanje renina brez razvoja arterijske hipertenzije v nekaterih primerih.

Povečana izločanje 8-androstenediona, DHEA in DHEA-sulfata povzroča indikacije o presežku androgenov. Pri ženskah se to kaže kot simptomski kompleks z razvojem anknehirsutizma, plešavosti, dis- in opozomenoreja, anovulacije, neplodnosti. Pri moških lahko motnje spermatogeneze in neplodnost nastanejo zaradi motenj v povratnih informacijah med androgeni in FSH. Prikazan je sindrom primarne odpornosti proti kortizolu pri 6-letnem fantu, kar se kaže v preobčutljivi spolni puberteti.

Veliko število bolnikov ima le hormonske manifestacije v odsotnosti kliničnih znakov sindroma primarne odpornosti receptorjev na glukokortikoide. Ti bolniki se identificirajo samo, če so proučeni sorodniki probande. Tako M. Karl et al. Opisala žensko 26 let s hirsutizmom, plešavostjo in dismenorejo z bazalno raven kortizola 1110-1290 nmol / L brez hipertenzije in hipokalemije. Klinična bolezen Cushingovega sindroma ni bila prisotna. Cirkadijski ritem kortizola je bil normalen, raven ravni ACTH, 8-androstenediona in testosterona pa se je povečala. V odziv na insulinsko hipoglikemijo smo dobili normalen odziv ACTH in kortizola. Hiperkortizolemija je bila zavrta do 580 nmol / l, tako da jemala 1 mg deksametazona. Pri očetu in dveh bratih je bil edini znak sindroma primarnega odpornosti receptorjev na glukokortikoide hiperkortizolom.

Tako je narava klinične manifestacije primarna odpornost sindrom receptorjev za  glukokortikoidov  je v veliki meri posledica resnosti odpornosti glukokortikoidnih receptorjev za kortizol in odziv ACTH v večji ali manjši meri stimulira steroidogenezo mineralokortikoidni in androgenov. Poleg tega igra vlogo posamezne občutljivosti na hormone, ki se lahko precej razlikujejo.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostika sindrom primarne rezistence receptorjev na glukokortikoide

Diagnoza sindroma primarne odpornosti receptorjev na glukokortikoide predstavlja velike težave zaradi velikega polimorfizma kliničnih manifestacij in odsotnosti kardinalnega kliničnega znaka bolezni. Zato je bila diagnoza sindroma večinoma naključna, ko je narava bolezni vključevala sodelovanje pri nastanku nadledvičnih hormonov. V večini primerov, se sumi, glukokortikoidi receptorji sindrom primarni upor med obravnavo bolnikov z arterijsko hipertenzijo in hipokaliemijo in bolnikov - ženske z znaki androgenemii.

Potrditev diagnoze je povečanje vsebnosti  kortizola  in mineralkortikoidov metabolitov v krvi steroidogenezo (pod normalnimi ali zmanjšano aldosterona) ali androgenih (dehidroepiandrosterona ali njegov sulfat, androstendiona, v povezavi s testosterona). Glavna značilnost je prisotnost hiperkortizoloma pri sorodnikih probande. Normalna cirkadiani ritem in omejevalno učinek deksametazon na kortizola v serumu, in če je to potrebno za izvedbo preskusov z insulinom, CT in MRI mogoče izključiti druge bolezni in stanja, ki niso skupaj s kliničnimi znaki Cushingov sindrom (sindrom zunajmaternične ACTH, ki je v 60% primerov ne spremlja klinično Cushingov sindrom, tumorji nadledvične skorje, odpornosti glukokortikoidni kortizola receptorje povzroča zdravljenje z uporabo RU 486) formulacije.

[11], [12]

Zdravljenje sindrom primarne rezistence receptorjev na glukokortikoide

Zdravljenje sindroma primarne odpornosti na glukokortikoidni receptor je dnevni vnos supresivne doze deksametazona, ki lahko variira od 1 do 3 mg, odvisno od resnosti stopnjo odpornosti proti glukokortikoidov.

Zdravljenje deksametazon pomaga normalizirati ACTH seruma in izloča na dan prostega kortizola, ki preprečuje morebitno nadledvične žleze in hipofize hiperplazijo. Zmanjšana na normalno izločanje kortizola in ACTH odpravlja prekomerno produkcijo mineralkortikoidov in androgeni metabolitov, ki povzroči izločanje hipertenzije in klinične manifestacije androgenizma.