Dedno nefritis (Alportov sindrom) pri otrocih

Dedni nefritis (Alportovega sindroma) - genetsko neimunskim dedna glomerulopatija razstavljanja hematurija (včasih proteinurija), progresivno zmanjšanje ledvične funkcije pri razvoju kronično ledvično odpovedjo je pogosto povezana z senzorinevralna gluhost in slabovidni.

Prvič je bolezen leta 1902 opisala LGGuthrie, ki je opazovala družino v več generacijah, od katere je bila opažena hematurija. Leta 1915 so člani iste družine AFHurst opisali razvoj uremije. Leta 1927 je Alport najprej identificiral glukozo pri več sorodnikih s hematurijo. V 50. Letih prejšnjega stoletja so bile poškodbe oči opisane pri taki bolezni. Leta 1972 so pri bolnikih s dedno hematurijo, ki so morfološko preučevali ledvično tkivo, Hinglais et al. Razkrila neenakomerno širjenje in delaminacijo glomerularnih bazalnih membran. Leta 1985 je bila identificirana genetska osnova dednega nefritisa - mutacija v genu kolagena tipa IV (Fiengold et al., 1985).

Preiskava genske narave bolezni je omogočila sklepanje, da so razlike v fenotipskih manifestacijah dednega nefritisa (z ali brez izgube sluha) posledica stopnje ekspresije mutiranega gena. Tako so trenutno vse klinične variante obravnavane kot manifestacije ene bolezni, izraz "dedni nefritis" pa je sinonim za izraz "Alportov sindrom". 

Po epidemioloških študijah se dedni nefritis pojavi na frekvenci 17 na 100.000 otrok.

[1], [2], [3], [4], [5],

Vzroki za Alportov sindrom

Genetska osnova bolezni je mutacija v genu a-5 kolagenske verige tipa IV. Ta vrsta univerzalni za bazalnih membran z ledvicami, polžasti napravi, kapsule leče, mrežnice in roženice, ki je prikazano v študijah z uporabo monoklonskih protiteles proti frakciji kolagena. V zadnjem času kažejo možnost uporabe DNA sond za prenatalno diagnozo dednega nefritisa.

Poudarjen je pomen preizkušanja vseh članov družine z uporabo DNA sond za identifikacijo nosilcev mutantnega gena, kar je zelo pomembno pri vodenju medicinskega genetskega svetovanja družinam s to boleznijo. Vendar pa do 20% družin nima sorodnikov z boleznijo ledvic, kar kaže na visoko incidenco spontanih mutacij v abnormalnem genu. Večina bolnikov z dednim nefritisom v družinah ima posameznike z boleznijo ledvic, izgubo sluha in patologijo vida; povezanih med ljudmi, ki imajo enega ali več prednikov, saj poroka povezanih posameznikov povečuje verjetnost, da bi dobili iste gene obeh staršev. Avtozomsko dominantno in avtosomno recesivno in prevladujoče, povezano s kromosomom X na prenosni poti.

Otroci najverjetneje razlikujejo tri različice dednega nefritisa: Alportov sindrom, dedni nefritis brez izgube sluha in družinske benigne hematurije.

Alportov sindrom - dedni nefritis s poškodbo sluha. Osnova je kombinirana napaka v strukturi kolagena bazalne membrane glomerul ledvic, strukture ušesa in oči. Gen klasičnega Alportovega sindroma se nahaja na lokusu 21-22 q dolge krake X-kromosoma. V večini primerov ga podeduje prevladujoči tip, povezan s X kromosomom. V zvezi s tem je pri moških Alportov sindrom težje, saj pri ženskah funkcijo mutiranega genoma nadomešča zdrav alel drugega, nepoškodovanega kromosoma.

Genetske osnove razvoja dednega nefritisa so mutacije v genih alfa verig kolagena tipa IV. Znano je, kot šestih verig kolagena tipa IV G: A5 in A6 geni verige (Sol4A5 in Sol4A5) se nahajajo na daljšem kraku kromosoma X v 21-22q coni; geni a3- in a4-verig (Co4A3 in Co4A4) - na 2-im kromosomu; geni a1- in a2-verig (Co4A1 in Co4A2) - na 13. Kromosomu.

V večini primerov (80-85%) je X-vezana vrsta dedovanja bolezni povezana z poškodbo gena Co4A5 zaradi izbrisa, točkovnih mutacij ali motenj spajanja. Trenutno najdemo več kot 200 mutacij gena Kol4A5, ki so odgovorne za kršitev sinteze a5-verig kolagena tipa IV. Pri tej vrsti dedovanja se bolezen manifestira pri otrocih obeh spolov, toda pri fantih je težje.

Mutacije v lokih genov Co4A3 in Co4A4, odgovorne za sintezo a3 in a4 - verig kolagena tipa IV, se podedujejo avtosomno. Po raziskavi je avtosomno prevladujoča vrsta dedovanja opaziti pri 16% primerov dednega nefritisa, avtosomno recesivno - pri 6% bolnikov. Obstaja okoli 10 mutacij genov Co4A3 in Co4A4.

Rezultat mutacij je kršitev procesov sestavljanja kolagena tipa IV, kar povzroči motnje v njegovi strukturi. Kolagen tipa IV je ena glavnih sestavin membrane glomerularne klete, kohlearnega aparata in leče očesa, katere patologija bo razkrila v kliniki dednega nefritisa.

Kolagen tipa IV, del glomerularne bazalne membrane, sestoji v bistvu iz dveh chains A1 (IV) in en a2 verigo (IV), vsebuje pa tudi A3, A4, A5 verigo. Najpogosteje ko-X vezano dedovanje Sol4A5 mutacija spremlja pomanjkanje A3, A4, in A6 A5 verige kolagena tipa IV v strukturi, in število O1 in A2 verig v glomerulne povečuje bazalne membrane. Mehanizem tega pojava je nejasen, predpostavlja se, da je vzrok postrtranska sprememba v mRNA.

Pomanjkanje a3, A4 in A5 verige tipa struktura IV kolagen bazalne membrane glomerula rezultatov v redčenje in krhkosti zgodnjih fazah Alportovim sindrom, ki se kaže klinično največ hematurija (včasih hematurija oziroma proteinurija samo proteninurio), izgubo in lenticonus sluha. Nadaljnje napredovanje bolezni privede do odebelitve in motnje v prepustnosti bazalne membrane v poznih fazah bolezni, z rastjo teh vrst kolagena V in VI, ki se kaže v povečanju proteinurije in zmanjšano delovanje ledvic.

Narava mutacije, na kateri temelji dedni nefritis, v veliki meri določa njegovo fenotipsko manifestacijo. Kadar X kromosomske delecije s hkratno mutacijo in genov Sol4A6 Sol4A5 so odgovorni za sintezo A5 in A6 verige tipa kolagen IV, v kombinaciji z Alportovim sindromom leiomyomatosis požiralnika in genitalije. Po študijah z Sol4A5 genskih mutacij, povezanih z izbrisom, so označeni velika resnost patološkega procesa, kombinacija z ledvično lezijo zunajledvičnega znaki, in zgodnji razvoj kronične ledvične odpovedi, v primerjavi stochechnoy mutacije tega gena.

Morfološko, elektronska mikroskopija razkriva tanjšanje in delaminacijo glomerularnih bazalnih membran (zlasti lamina densa) in prisotnost elektronsko gostih granul. Lezija glomerulusa je lahko neenotna pri istem bolniku, od minimalne žariščne lezije mesangija do glomeruloskleroze. Glomerulitis v Alportovem sindromu je vedno imunsko negativen, kar ga ločuje od glomerulonefritisa. Karakteristični so razvoj atrofije kanala, infiltracija limfohistocitov, prisotnost "penastih celic" z vključki lipidov - lipofagi. Z napredovanjem bolezni se razkrije zgoščevanje in izrazito uničenje bazalnih glomerulnih membran.

Pojavljajo se določene spremembe v stanju imunskega sistema. Pri bolnikih z dednim nefritisom se kaže zmanjšanje ravni IgA in tendenca povečanja koncentracije IgM v krvi, raven IgG pa se lahko poveča v zgodnjih fazah razvoja bolezni in se zmanjša pozno. Morda je povečanje koncentracije IgM in G vrsta kompenzacijskega odziva kot odziv na primanjkljaj IgA.

Funkcionalna aktivnost T-limfocitnega sistema je zmanjšana; To označen selektivno redukcijo limfocitov B, ki je odgovoren za sintezo Ig A, razbiti fagocitne imunost povezavo, predvsem zaradi razčlenitev postopkov kemotaksi in intracelularno presnovo nevtrofilcev

V študiji ledvične biopsije pri bolnikih s Alportovim sindromom z elektronsko mikroskopijo, ultrastrukturni spremembe opazili glomerulne bazalne membrane: redčenje in cepljenje vzorce o prekršku bazalne membrane s spremembo v debelini in neravnih kontur. V zgodnjih fazah dednega nefritisa defekt določa tanjšanje in krhkost glomerularnih bazalnih membran.

Razpraševanje glomerularnih membran je bolj ugoden znak in je pogostejša pri dekletih. Bolj stalna elektronska mikroskopska funkcija pri dednem nefritisu je cepitev bazalne membrane, resnost njenega uničenja pa povezuje s težo postopka.

Simptomi Alportovega sindroma pri otrocih

Prvi simptomi Alportovega sindroma v obliki izoliranega sečnega sindroma pogosteje odkrivajo pri otrocih prvih treh let življenja. V večini primerov se bolezen odkrije po naključju. Mentorski sindrom se razkrije med preventivnim pregledom otroka pred vstopom v otroško ustanovo ali med ARVI. V primeru pojava patologije v urinu med ARVI. Pri dednem nefritisu, za razliko od pridobljenega glomerulonefritisa, ni latentnega obdobja.

V začetni fazi bolezni otrok dobro počutje trpi, značilna lastnost pa je vztrajnost in obstojnost urinarnega sindroma. Eden glavnih znakov je različna stopnja hematurije, ki jo opazimo v 100% primerov. Povečanje stopnje hematurije se opazi med okužbami dihalnega trakta ali po njej, fizičnim naporom ali po preventivnih cepljenjih. Proteinurija v večini primerov ne presega 1 g / dan, na začetku bolezni je lahko nestabilna, saj se proces nadaljuje s povečevanjem proteinurije. Periodično lahko urinarni usedline imajo levkociturijo z prevlado limfocitov, kar je povezano z razvojem intersticijskih sprememb.

Kasneje pride do kršenja delnih funkcij ledvic, poslabšanja splošnega stanja pacienta: intoksikacije, mišične oslabelosti, arterijske hipotenzije, pogosto sluhovnega poslabšanja (še posebej pri dečkih), včasih slabega vida. Preobčutljivost se kaže kot bledica, utrujenost, glavoboli. V začetni fazi bolezni se izgubo sluha v večini primerov odkrije samo s pomočjo avgografije. Izguba sluha v Alportovem sindromu se lahko pojavi v različnih obdobjih otroštva, najpogostejša pa je tudi izguba sluha pri starosti 6-10 let. Izguba sluha pri otrocih se začne na visoki frekvenci in precej prehaja v prevodnost zraka in kosti, ki prehaja od zvokovnega do zvočnega sprejema. Izguba sluha je lahko eden od prvih simptomov bolezni in lahko pred sečevalni sindrom.

V 20% primerov imajo bolniki s sindromom Alport spremembe v očeh. Najpogosteje zaznal anomalijo od objektiva: sferofokiya, lenticonus spredaj, zadaj ali mešani, različne sive mrene. V družinah s Alportovim sindromom je opazna pogostnost bronhije. Številni raziskovalci so nenehno v te družine praznujejo dvostranske spremembe perimakulyarnye so svetle belkasta ali rumenkasto granulacij v rumenega telesca. Ta simptom velja za stalen simptom, ki ima visoko diagnostično vrednost pri Alportovem sindromu. C. S. Chugh et al. (1993) za oftalmološki študije pokazale Alportovim bolniki sindrom zmanjšano ostrino vida pri 66,7% primerov je sprednja lenticonus - 37,8%, lise na mrežnici - pri 22,2%, katarakte - 20%, keratokonusa - 6 , 7%.

Pri nekaterih otrocih z dednim nefritisom, zlasti pri nastanku ledvične insuficience, opazimo znaten zaostanek pri fizičnem razvoju. Ker napredovanje ledvične insuficience razvije hipertenzijo. Pri otrocih se pogosteje odkrije v adolescenci in v starostnih skupinah.

S prisotnostjo pri bolnikih z dednim nefritis sorte (5-7), označen brazde vezno dizembriogeneza. Med vezno tkivo stigme pri bolnikih z najbolj pogostimi oči hypertelorism, visoko žrelo, malocclusion, nenormalno obliko ušes, ukrivljenost mezincem na rokah, "sandalevidnaya vrzeli" na nogah. Kajti dedni nefritis označen s enakomernost dizembriogeneza stigma znotraj družine, kot tudi visoke frekvence za njihovo distribucijo v probands sorodnike, skozi katere se prenaša bolezen.

V zgodnjih fazah bolezni pokazala izolirano zmanjšanje odvisnosti delnega ledvic: prevoz aminokislin, elektrolitov, funkcije koncentracije kislinske geneze, nadaljnje spremembe so funkcionalno stanje tako proksimalnem in distalnem nefron in imajo značaj kombiniranih delnih motenj. Zmanjšanje glomerularne filtracije se pojavi kasneje, pogosteje v mladostnem obdobju. Ker je dedni nefritis napredoval, se razvije anemija.

Tako je dedna nefritis označen postavitvi bolezni: prvi latentno fazo ali skritih kliničnih simptomov sindrom mehurja minimalnimi spremembami izražajo nato pojavi postopno dekompenzacije z zmanjšanjem ledvične funkcije s vidnih kliničnih simptomov (intoksikacije, astenija, razvojnih zamud, anemizatsiya). Klinični simptomi se običajno pojavijo ne glede na stratifikacijo vnetne reakcije.

Naravni nefritis se lahko pojavi v različnih starostnih obdobjih, kar je odvisno od delovanja gena, ki je do določenega časa v zatrtem stanju.

Razvrstitev

Obstajajo tri različice dednega nefritisa

• I varianta - se klinično manifestira z nefritisom s hematurijo, izgubo sluha in poškodbo oči. Potek nefritisa je napredoval z razvojem CRF. Prevladuje vrsta dedovanja, povezana s kromosomom X. Morfološko se pojavlja motnja strukture bazalne membrane, njenega redčenja in cepitve.
• II varianta - se klinično manifestira z nefritisom s hematurijo brez izgube sluha. Potek nefritisa je progresiven z razvojem kronične ledvične odpovedi. Prevladuje vrsta dedovanja, povezana s kromosomom X. Morfološko je razkrito tanjšanje bazalne membrane glomerularnih kapilar (zlasti laminadensa).
• III možnost - benigna družinska hematurija. Tečaj je ugoden, kronična ledvična odpoved se ne razvije. Vrsta dedovanja je avtosomno prevladujoča ali avtosomna recesivna. V avtosomni recesivni vrsti dedovanja imajo ženske težje potek bolezni.

[6], [7], [8], [9], [10]

Diagnoza Alportovega sindroma

Predlagajo se naslednja merila:

1. prisotnost v vsaki družini vsaj dveh bolnikov z nefropatijo;
2. hematurija kot vodilni simptom nefropatije v poskusu;
3. ima vsaj en član družine izgubo sluha;
4. razvoj kronične ledvične odpovedi pri enem sorodniku in več.

V diagnostiki različnih dednih in prirojenih bolezni pomembno mesto pripada celostnega pristopa k pregledu in predvsem pozorni na podatke, pridobljene pri pripravi otroka rodovnikom. Diagnoza sindroma Alportovim šteje velja v primerih, ko bolnik 3 od 4 tipičnih značilnosti: da so v družini hematurija in kronične odpovedi ledvic, prisotnost pacientove senzorinevralne izgube sluha, patologij detekcije pri elektronskim mikroskopom karakterizacija biopsijo znakov razkrajanja glomerularne bazalne membrane s spremembo debeline in neravnih kontur.

Pregled bolnika mora vključevati klinične genske metode preiskovanja; usmerjena študija anamneze bolezni; splošni pregled bolnika ob upoštevanju diagnostičnih meril. V fazi nadomestila lahko patologijo ujamemo le s tem, da se osredotočimo na take sindrome kot prisotnost dednega zapleta, hipotenzijo, več stigmatizem disembryogeneze, spremembe urinarnega sindroma. V fazi dekompenzacije se lahko pojavijo estradenalni simptomi, kot so huda zastrupitev, astenija, zaostajanje pri fizičnem razvoju, anemija, ki se kažejo in ojačajo s postopnim zmanjševanjem ledvične funkcije. Pri večini bolnikov z zmanjšanim delovanjem ledvic opazimo zmanjšanje delovanja kisline in aminogeneze; pri 50% bolnikov opazi znatno zmanjšanje sekretorne funkcije ledvic; omejevanje obsega nihanj optične gostote urina; kršitev ritma filtracije in nato zmanjšanje glomerularne filtracije. Stopnjo kronične ledvične odpovedi se diagnosticira pri bolnikih s 3-6 mesecev in višjo raven sečnine v serumu v krvi (več kot 0,35 g / l), zmanjšanje glomerularne filtracije na 25% norme.

Diferencialna diagnoza dedne nefritis treba opraviti predvsem s pridobljenim oblika hematuric glomerulonefritis. Je pridobil bolj akutni glomerulonefritis začnejo 2-3 tedne obdobje po predhodnem okužbi zunajledvičnega lastnosti, vključno s hipertenzijo s prvimi dneh (pri dedni nefritis, nasprotno, hipotenzija), zmanjšano hitrost glomerulne filtracije pri nastopu, ne kršitve delnih cevastih funkcij, ker kot pri dednih, so prisotni. Pridobljene glomerulonefritis se zgodi s hujšo hematurija in proteinurijo, s povečano ESR. Diagnostična vrednost so značilne spremembe v glomerulne bazalne membrane, značilno dedni nefritis.

Diferencialna diagnoza dismetaboličnih nefropatije izvedena s kronično odpovedjo ledvic pri družini prepoznani klinično monotip bolezen ledvic, in je lahko v območju od nefropatija pielonefritisa urolitiazo. Otroci imajo pogosto pritožbe zaradi bolečine v trebuhu in občasno z uriniranjem v sedimentu urina - oksalata.

Če sumite, da je treba pacientu poslati napotenega nefrita, da bi razjasnili diagnozo v specializiranem oddelku za nefrologijo.

[11], [12]

Zdravljenje Alportovega sindroma

V režimu predvideva omejitev velikega fizičnega napora, ostanejo na svežem zraku. Prehrana je kakovostna, z zadostno vsebnostjo visoko kakovostnih beljakovin, maščob in ogljikovih hidratov, ob upoštevanju funkcije ledvic. Izredno pomembno je identifikacija in rehabilitacija kroničnih žarišč okužbe. Od zdravil, ATP, kokarboksilaza, piridoksina (do 50 mg / dan), uporabljamo karnitin klorid. Tečaji potekajo 2-3 krat na leto. Če je hematurija predpisana fitoterapija - koprive, koprive, pepelnice, roževca.

V tuji in domači literaturi so poročila o zdravljenju s prednizolonom in uporabo citostatikov. Vendar pa je učinek težko oceniti.

Pri kronični odpovedi ledvic se uporabljajo hemodializa in presaditev ledvic.

Ne obstajajo metode specifične (učinkovite patogenetske) terapije dednega nefritisa. Vsi medicinski ukrepi so namenjeni preprečevanju in upočasnitvi zmanjšanja ledvičnih funkcij.

Prehrana mora biti uravnotežena in visoko kalorična, ob upoštevanju funkcionalnega stanja ledvic. Če ni kršitev funkcionalnega stanja v prehrani otroka, mora biti zadostna vsebnost beljakovin, maščob in ogljikovih hidratov. V prisotnosti znakov ledvične disfunkcije je treba količino beljakovin, ogljikovih hidratov kalcija in fosfora omejiti, kar zamuja razvoj kronične ledvične odpovedi.

Fizični stres je treba omejiti, otrokom svetujemo, naj se vzdržijo športa.

Izogibajte se stiku z nalezljivimi bolniki in zmanjšajte tveganje za razvoj akutnih okužb dihal. Treba je razkužiti žarišča kronične okužbe. Preventivnih cepljenj za otroke s dednim nefritom se ne izvajajo, cepljenje je možno le po epidemioloških indikacijah.

Hormonska in imunosupresivna terapija pri dednem nefritisu je neučinkovita. Obstajajo znaki določenega pozitivnega učinka (zmanjšanje ravni proteinurije in upočasnitve napredovanja bolezni) z dolgotrajno uporabo ciklosporina A in zaviralcev ACE že več let.

Pri zdravljenju bolnikov, ki uporabljajo zdravila, ki izboljšujejo metabolizem:

• piridoksin - 2-3 mg / kg / dan v 3 razdeljenih odmerkih 4 tedne;
• kokarboksilaza - 50 mg intramuskularno vsak drugi dan, samo 10-15 injekcij;
• ATP - 1 ml intramuskularno vsak drugi dan, 10-15 injekcij;
• Vitamin A - 1000 U / leto / dan na 1 sprejemu za 2 tedna;
• vitamin E - 1 mg / kg / dan v 1 sprejemu za 2 tedna.

Takšna terapija izboljša splošno stanje bolnikov, zmanjša tubularno disfunkcijo in se uporablja trikrat na leto.

Kot imunomodulator se lahko uporablja levamisol - 2 mg / kg / dan 2-3 krat na teden s prekinitvami med odmerki 3-4 dni.

Raziskovalcem hiperbarična oksigenacija pozitivno vpliva na resnost hematurije in ledvično disfunkcijo.

Najbolj učinkovit način zdravljenja dednega nefritisa je pravočasna transplantacija ledvic. V presaditvi v majhnem odstotku (okoli 5%) ni ponovitve bolezni, možen je razvoj nefritisa v presajeni ledvi, povezani z antigeni, na membrano glomerularne klete.

Obetaven prostor je prenatalna diagnoza in genetsko inženirska terapija. Eksperimenti na živalih kažejo visoko učinkovitost prenašanja normalnih genov, ki so odgovorni za sintezo a-verig kolagena tipa IV na tkivo ledvic, po katerem se opazi sinteza normalnih kolagenskih struktur.

Napoved

Napoved dednega nefritisa je vedno resna.

Prednostno neugodna merila za tok dednega nefritisa so:

• moški spol;
• zgodnji razvoj kronične odpovedi ledvic pri družinskih članih;
• proteinurija (več kot 1 g / dan);
• zgoščevanje glomerularnih bazalnih membran po mikroskopiji;
• neuritis slušnega živca;
• izbris v genu Co4A5.

Predhodna ocena benigne hematurije je ugodnejša.

[13], [14], [15], [16]