Motnja presnove kromoproteinov: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Motnje v presnovi kromoproteinov vplivajo tako na eksogene kot endogene pigmente. Endogeni pigmenti (kromoproteini) so razdeljeni na tri vrste: hemoglobinogene, proteinogene in lipidogene. Motnje so sestavljene iz zmanjšanja ali povečanja količine pigmentov, ki nastanejo v normalnih pogojih, ali pojava pigmentov, ki nastanejo v patoloških pogojih.

Ločimo lokalne in splošne pigmentne motnje, primarne, večinoma genetsko pogojene, in sekundarne, povezane z različnimi patološkimi procesi.

Hemoglobinogene pigmentacije se razvijejo zaradi pojava derivatov hemoglobina v tkivih. Hemoglobin je sestavljen iz beljakovine globin in protetičnega dela - hema, ki temelji na protoporfirinskem obroču, povezanem z železom. Zaradi fiziološke razgradnje eritrocitov in hemoglobina v mononuklearnih fagocitih nastanejo pigmenti: feritin, hemosiderin in bilirubin.

Feritin je železov protein, ki vsebuje do 23 % železa, vezanega na beljakovine. Običajno se feritin v velikih količinah nahaja v jetrih, vranici, kostnem mozgu in bezgavkah, kjer je njegov metabolizem povezan s sintezo hemosiderina, hemoglobina in citokromov. V patoloških pogojih se lahko količina feritina v tkivih poveča, na primer pri hemosiderozi.

Hemosiderin nastane z razgradnjo hema in je polimer feritina. Je koloidni železov hidroksid, povezan z beljakovinami, mukopolisaharidi in lipidi celic. Hemosiderin vedno nastaja znotrajcelično v sideroblastih - mezenhimskih celicah, v siderosomih katerih se sintetizirajo granule hemosiderina. Ko se hemosiderin pojavi v medcelični snovi, ga fagocitirajo siderofagi. Prisotnost hemosiderina v tkivih se določi s Perlsovo reakcijo. Na podlagi rezultatov te reakcije lahko hemosiderin ločimo od hemomelanina, melanina in lipofuscina. V patoloških stanjih opazimo prekomerno tvorbo hemosiderina (hemosideroza). Splošna hemosideroza se razvije z intravaskularnim uničenjem rdečih krvničk (intravaskularna hemoliza), pri boleznih hematopoetskih organov, zastrupitvah in nekaterih okužbah (gripa, antraks, kuga). Lokalna hemosideroza se pojavi z ekstravaskularnim uničenjem rdečih krvničk (ekstravaskularna hemoliza), na primer v žariščih majhnih in velikih krvavitev.

V koži se hemosideroza pojavlja precej pogosto (pri kronični kapilarni bolezni, kronični venski insuficienci itd.). Klinično jo zaznamujejo pojav točkovnih krvavitev, pigmentacije in redkeje telangiektazij, predvsem na spodnjih okončinah.

Hemokromatoza je lahko primarna (idiopatska) in sekundarna. Spremembe imajo veliko skupnega s hemosiderozo. Primarna hemokromatoza je tezaurizmoza, ki se deduje predvsem avtosomno recesivno in jo povzroča okvara encimov, ki zagotavljajo absorpcijo železa v tankem črevesu. Povečana absorpcija železa iz hrane vodi do njegovega kopičenja v velikih količinah v različnih organih in tkivih. Klasična triada simptomov vključuje pigmentacijo kože, cirozo jeter in sladkorno bolezen. Nakazuje se možnost pretežno okvare srca. Koža je bronaste barve, kar je posledica povečane količine melanina, pri čemer je pigmentacija najbolj izrazita na izpostavljenih delih telesa. Enako sliko lahko opazimo pri sekundarni hemokromatozi. Histološko opazimo povečanje vsebnosti melanina v celicah bazalne plasti povrhnjice, v dermisu pa odlaganje hemosiderina v perivaskularnih elementih in okoli znojnih žlez.

Porfirini so predhodniki hemoglobina hema, ne vsebujejo železa. V normalnih količinah jih najdemo v majhnih količinah (v urinu, krvi in tkivih) in imajo sposobnost povečati občutljivost telesa na svetlobo. Ko je presnova porfirinov motena, se pojavijo porfirije, za katere je značilno povečanje količine porfirinov v krvi, urinu in blatu ter močno povečanje občutljivosti kože na ultravijolične žarke.

LC Harber in S. Bickar (1981) razlikujeta eritropoetsko in jetrno obliko porfirije. Med eritropoetskimi oblikami ločimo prirojeno eritropoetsko porfirijo Ponterja, eritropoetsko protoporfirijo, med jetrnimi oblikami pa pozna kožna porfirija, mešana porfirija, dedna koproporfirija in tudi akutna intermitentna porfirija, ki se pojavi brez kožnih sprememb.

Guntherjeva prirojena eritropoetska porfirija je zelo redka oblika porfirije, dedna avtosomno recesivno, ki jo povzroča okvara uroporfirinogen III-ko-sintaze, kar vodi do prekomerne tvorbe uroporfirinogena I. Zanjo je značilna visoka občutljivost na svetlobo, povezana s fotodinamičnim delovanjem porfirinov. Takoj po rojstvu se pod vplivom sončne svetlobe pojavi eritem in mehurji. Okužba in razjede v lezijah vodijo do hude deformacije obraza in rok, sprememb, podobnih sklerodermi. Pogosto se pojavijo hipertrihoza, everzija vek, keratitis. Zobje so obarvani rdeče.

Histološki pregled kože razkrije subepidermalne mehurčke, v vlaknastih substancah pa so vidne fluorescentne usedline.

Eritropoetska protoporfirija je manj huda, se deduje avtosomno dominantno in jo povzroča okvara encima ferohelataze, kar vodi do kopičenja protoporfirina v kostnem mozgu, eritrocitih, krvni plazmi, jetrih in koži. Bolezen se kaže v povojih ali zgodnjem otroštvu, ko izpostavljenost svetlobi povzroči pekoč občutek, mravljinčenje, bolečino, eritem predvsem na obrazu in rokah, hud edem, purpuro, vezikulacijo in redkeje mehurje. Sčasoma koža postane gosta, rdečkasto rjave barve in pojavijo se brazgotinske spremembe. Lahko se pojavi disfunkcija jeter, vključno s hitro napredujočo hudo dekompenzacijo.

Histološki pregled kože razkrije odebelitev povrhnjice, v dermisu, zlasti v zgornjem delu, pa se odlagajo homogene, eozinofilne, PAS-pozitivne, diastazno odporne mase, ki obdajajo žile v obliki manšet in bučkastih razširitev dermalnih papil. Številne žile z ozkimi lumni so videti kot široke homogene niti. V njihovih stenah in subepidermalnih odsekih so zaznane mukoidne snovi. Prisotni so lipidni depoziti, pa tudi nevtralni mukopolisaharidi in glikozaminoglikani.

Elektronska mikroskopija je pokazala, da hialinske vrvice sestavljajo večvrstne žilne bazalne membrane in finofibrilarno snov, v kateri je mogoče razločiti posamezne kolagene fibrile. Raziskava FG Schnaita in sodelavcev (1975) je pokazala, da je primarno poškodovan žilni endotelij, vse do uničenja endoteliocitov, v perivaskularnih območjih pa so eritrociti in celični detritus, ki sodelujejo pri sintezi hialina.

Porphyria cutanea tarda je običajno nededna oblika porfirije, ki jo povzroča predvsem okvara jeter s posledično motnjo presnove porfirina. Primarna okvara je pomanjkanje uroporfirinogen III dekarboksilaze, vendar se kaže pod vplivom neugodnih dejavnikov, predvsem hepatotoksičnih (alkohol, svinec, težke kovine, arzen itd.). Obstajajo poročila o razvoju porphyria cutanea tarda pri bolnikih z odpovedjo ledvic, ki se zdravijo s hemodializo, po dolgotrajni uporabi estrogenov, tetraciklinov, antidiabetičnih zdravil, antituberkuloznih zdravil in sulfonamidnih zdravil. Včasih se to stanje opazi pri raku jeter. Laboratorijske preiskave kažejo povečano izločanje uroporfirinov in (v manjši meri) koproporfirinov v urinu. Najpogosteje so prizadeti moški, stari od 40 do 60 let. Glavni klinični simptomi so nastanek mehurjev in brazgotin po sončenju ali poškodbi. Pogosto se opazi hipertrihoza. Lahko se pojavijo hiperpigmentacija, spremembe, podobne sklerodermi. Opisana je kombinacija sklerodermi podobnih in sklerovitiliginoznih manifestacij z očesnimi lezijami. Mehurji so običajno napeti, njihova vsebina je serozna, redko serozno-hemoragična. Odprti mehurji se hitro prekrijejo s serozno-hemoragičnimi skorjami, po katerih zavrnitvi ostanejo površinske brazgotine. Na hrbtni strani rok se pogosto oblikujejo epidermalne ciste v obliki majhnih belih vozličkov. Prisotnost področij hiperpigmentacije in depigmentacije daje koži lisast videz.

Za mešano porfirijo so značilni splošni simptomi (abdominalne krize, nevropsihiatrične motnje), podobni tistim pri akutni intermitentni porfiriji, kožne manifestacije pa so enake tistim pri porfiriji cutanea tarda. Bolezen se deduje avtosomno dominantno. Primarna napaka je zmanjšanje aktivnosti encima protoporfirinogen oksidaze. Obstajajo dokazi o strukturnih spremembah ferohelataze. Med napadi se v urinu poveča količina kopro- in uroporfirina, 5-aminolevulinske kisline in porfobilinogena, v urinu in blatu so prisotni peptidi X-porfirina, kar je diagnostične vrednosti, v blatu pa so prisotni proto- in koproporfirini. Napade izzovejo okužbe, zdravila, zlasti barbiturati, sulfamidi, griseofulvin, pomirjevala in estrogeni.

Dedna koproporfirija ima podobno klinično sliko, razlikuje pa se po primarni napaki (pomanjkanje koproporfirinogen oksidaze) in izločanju koproporfirina z urinom in blatom.

Pri zelo redki hepatoeritropoetski porfiriji so laboratorijski kazalniki motenj presnove porfirina podobni tistim, ki jih opazimo pri porphyria cutanea tarda, vendar se raven protoporfirina v eritrocitih poveča. Vzrok motnje presnove porfirina še ni bil ugotovljen. EN Edler in sodelavci (1981) so ugotovili zmanjšanje aktivnosti uroporfirinogen dekarboksilaze in predlagali, da so bolniki s hepatoeritropoetsko porfirijo homozigoti za gen, ki povzroča porphyria cutanea tarda, v heterozigotnem stanju. Klinično se kaže s fotosenzibilnostjo v zgodnjem otroštvu, mehurčkastimi izpuščaji, brazgotinjenjem s pohabljanjem, hipertrihozo in scedermodermaformnimi spremembami ter perzistentno diskromijo. Pogosto opazimo okvaro jeter in anemijo.

Patomorfologijo kože pri vseh vrstah porfirije zaznamuje pojav subepidermalnih mehurjev. Infiltrat pod mehurjem sestavljajo predvsem slabo diferencirani fibroblasti. V dermisu so hialinske usedline, podobne tistim v koloidnem miliju. Pri prirojeni eritropoetski porfiriji se Guntherjev hialin zazna v zgornjem delu dermisa in odebeljenih kapilarnih stenah, pri eritropoetski protoporfiriji pa okoli kapilar zgornje tretjine dermisa. Histokemično se pri pozni kožni porfiriji v stenah krvnih žil zaznajo PAS-pozitivne snovi, odporne na diastazo, z imunofluorescenčno metodo pa se zaznajo imunoglobulini, predvsem IgG. Elektronska mikroskopija je pokazala reduplikacijo bazalne membrane žil in prisotnost mas nežne fibrilarne snovi okoli njih. Na podlagi tega so avtorji prišli do zaključka, da se primarne spremembe pri pozni kožni porfiriji razvijejo v kapilarnih žilah v dermalnih papilah. Poleg okvare jeter zaradi eksogenih snovi imajo pri histogenezi pozne kožne porfirije vlogo tudi motnje imunskega sistema.

Spremembe kože zaradi presnovnih motenj aminokislin opazimo pri pelagri, ohronozi (alkaptonuriji), fenilketonuriji in hipertirozinazemiji.

Pelagra se razvije kot posledica pomanjkanja nikotinske kisline in njene predhodnice aminokisline triptofana endogenega ali eksogenega izvora (dolgotrajno stradanje ali slaba prehrana s prekomernimi ogljikovimi hidrati, kronične bolezni prebavil, dolgotrajna uporaba zdravil, zlasti antagonistov vitaminov PP in B6). Pelagra se kaže kot sindrom, za katerega so značilni dermatitis, driska, demenca. Kožne spremembe so običajno najzgodnejši simptom, prebavne motnje in duševne motnje se pojavijo s hujšim potekom bolezni. Kožne spremembe so najbolj izrazite na izpostavljenih delih telesa. Prizadeti so predvsem hrbtna stran rok, zapestja, podlakti, obraz, okcipitalni predel vratu, kjer se pojavi ostro omejen eritem, včasih se pojavijo mehurji, kasneje se koža odebeli, zadebeli, pigmentira.

Pri bolnikih s Hartnupovim sindromom, ki je genetsko pogojena motnja presnove triptofana, dedna avtosomno recesivno, opazimo pelagroidne pojave. Poleg kožnih sprememb opazimo tudi aminoacidurijo, stomatitis, glositis, drisko, cerebelarno ataksijo in redkeje očesno patologijo (nistagmus, diplopija itd.) ter duševne motnje.

Patomorfologija. Pri svežih lezijah se v zgornjem delu dermisa pojavi vnetni infiltrat, ki ga včasih spremlja pojav subepidermalnih mehurjev. Pri dolgotrajnih lezijah opazimo zmerno akantozo, hiperkeratoza in fokalno parakeratozo. Količina melanina v epidermalnih celicah je povečana. V nekaterih primerih lahko opazimo hialinozo in fibrozo globokega dermisa. V končni fazi procesa hiperkeratoza in hiperpigmentacija oslabita, epidermis atrofira in v dermisu se razvije fibroza.

Ohronoza (alkaptonurija) se deduje avtosomno recesivno in se razvije kot posledica okvare homogentizinske kislinske oksidaze, kar povzroči kopičenje njenih presnovkov v različnih organih in tkivih (sklepni hrustanec, ušesa, nos, vezi, kite, beločnica). Klinično opazimo hiperpigmentacijo, najbolj izrazito na obrazu, v pazduhah in beločnici, pa tudi progresivno poškodbo predvsem velikih sklepov in hrbtenice.

Patomorfologija. V dermisu, pa tudi v makrofagih, endoteliocitih, bazalni membrani in znojnih žlezah, se nahajajo velike zunajcelične usedline rumenkasto rjavega pigmenta. Zaradi inhibicije lizil oksidaze s homogentizinsko kislino opazimo znatne spremembe v kolagenih vlaknih.

Fenilketonurijo povzroča nezadostna aktivnost fenilalanin-4-hidroksilaze, ki blokira pretvorbo fenilalanina v tirozin; glavne spremembe so zmanjšanje pigmentacije kože, las in šarenice. Pojavijo se lahko ekcemu in skleri podobne spremembe, atipični dermatitis. Najhujša manifestacija bolezni je duševna zaostalost. Histološke spremembe na koži ustrezajo kliničnim.

Tirozinemija tipa II (Richner-Hanhartov sindrom) se deduje avtosomno recesivno. Bolezen povzroča pomanjkanje jetrne tirozin aminotransferaze. Glavni simptomi so palmoplantarne površinske omejene keratoze, keratitis in včasih duševna zaostalost. W. Zaeski in sodelavci (1973) so opazili omejeno epidermolitično hiperkeratozo.

Proteinogeni pigmenti vključujejo melanin, adrenokrom in enterokromafin celični pigment. Najpogostejši pigment, zlasti v koži, je melanin. Nastane iz tirozina s pomočjo tirozinaze. Melanin se sintetizira v melanocitih kože, mrežnice, lasnih mešičkih in pia mater. Motnje melanogeneze vodijo do prekomernega nastajanja melanina ali do znatnega zmanjšanja njegove vsebnosti ali popolnega izginotja – depigmentacije.

Lipidogeni pigmenti (lipopigmenti) so skupina maščobno-beljakovinskih pigmentov. Mednje spadajo lipofuscin, hemofuziin, ceroid in lipokromi. Ker pa imajo vsi ti pigmenti enake fizikalne in kemijske lastnosti, jih štejemo za različice enega samega pigmenta - lipofuscina.

Lipofuscin je glikoprotein, v katerem prevladujejo maščobe, in sicer fosfolipidi. Elektronska mikroskopija je pokazala, da lipofuscin sestavljajo granule elektronskih delcev, obdane s trikonturno membrano, ki vsebuje mielinu podobne strukture in molekule feritina. Lipofuscin se sintetizira v celici v bližini jedra, kjer nastajajo primarne granule propigmenta, ki nato vstopijo v območje Golgijevega kompleksa. Te granule se premaknejo v periferne dele celične citoplazme in jih absorbirajo lizosomi, v katerih nastaja zreli lipofuscin. Lipofuscin se v koži najpogosteje pojavi s staranjem: zazna se v fibroblastih, makrofagih, žilah, živčnih formacijah in skoraj vseh epidermalnih celicah.

V fibroblastih ima lipofuscin edinstveno strukturo. Sestavljen je iz gostih granul in maščobnih kapljic, med katerimi so vidne ozke cevaste tvorbe, ki morda predstavljajo cisterne endoplazemskega retikuluma. Njihova oblika in velikost sta spremenljivi, njihovo število pa se povečuje s starostjo. Nekateri avtorji povezujejo nastanek lipofuscinskih granul s sodelovanjem lizosomov v tem procesu. Lipofuscin se kopiči v celicah med hudo izčrpanostjo telesa (kaheksija), v starosti (pridobljena lipofuscinoza).

Dedne lipofuscinoze vključujejo nevronske lipofuscinoze - tezaurizmoze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]