Krvni natriuretični peptidi

Natriuretični peptidi igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju volumna natrija in vode. Prvi, ki so ga odkrili, je bil atrijski natriuretični peptid (ANP) ali atrijski natriuretični peptid tipa A. Atrijski natriuretični peptid je peptid, sestavljen iz 28 aminokislinskih ostankov, sintetiziran in shranjen kot prohormon (126 aminokislinskih ostankov) v kardiocitih desnega in levega preddvora (v veliko manjši meri v srčnih ventriklih), izločen pa kot neaktivni dimer, ki se v krvni plazmi pretvori v aktivni monomer. Glavna dejavnika, ki uravnavata izločanje atrijskega natriuretičnega peptida, sta povečan volumen krvi v krvnem obtoku in povečan centralni venski tlak. Med drugimi regulatornimi dejavniki je treba omeniti visok krvni tlak, povečano osmolarnost plazme, povečan srčni utrip in povečano koncentracijo kateholaminov v krvi. Glukokortikosteroidi prav tako povečajo sintezo atrijskega natriuretičnega peptida z vplivanjem na gen za atrijski natriuretični peptid. Primarna tarča atrijskega natriuretičnega peptida so ledvice, deluje pa tudi na periferne arterije. V ledvicah atrijski natriuretični peptid poveča intraglomerularni tlak, tj. poveča filtracijski tlak. Atrijski natriuretični peptid sam po sebi lahko poveča filtracijo, tudi če se intraglomerularni tlak ne spremeni. To vodi do povečanega izločanja natrija (natriureze) skupaj z večjo količino primarnega urina. Povečanje izločanja natrija je dodatno posledica zaviranja izločanja renina s strani jukstaglomerularnega aparata s strani atrijskega natriuretičnega peptida. Inhibicija sistema renin-angiotenzin-aldosteron spodbuja povečano izločanje natrija in periferno vazodilatacijo. Poleg tega se izločanje natrija poveča z neposrednim delovanjem atrijskega natriuretičnega peptida na proksimalne tubule nefrona in s posrednim zaviranjem sinteze in izločanja aldosterona. Nazadnje atrijski natriuretični peptid zavira izločanje atrijskega natriuretičnega peptida iz zadnjega režnja hipofize. Vsi ti mehanizmi na koncu služijo za obnovitev povečanega volumna natrija in vode v telesu na normalno vrednost in za znižanje krvnega tlaka. Dejavniki, ki aktivirajo atrijski natriuretični peptid, so nasprotni tistim, ki spodbujajo nastajanje angiotenzina II.

Plazemska membrana ciljnih celic vsebuje receptor za atrijski natriuretični peptid. Njegovo vezavno mesto se nahaja v zunajceličnem prostoru. Znotrajcelično mesto receptorja ANP je visoko fosforilirano v neaktivni obliki. Ko se atrijski natriuretični peptid veže na zunajcelično mesto receptorja, se aktivira gvanilat ciklaza, ki katalizira nastanek cGMP. V glomerularnih celicah nadledvične žleze cGMP zavira sintezo aldosterona in njegovo izločanje v kri. V ciljnih celicah ledvic in žil aktivacija cGMP vodi do fosforilacije znotrajceličnih beljakovin, ki posredujejo pri bioloških učinkih atrijskega natriuretičnega peptida v teh tkivih.

V krvni plazmi atrijski natriuretični peptid obstaja v več oblikah prohormona. Obstoječi diagnostični sistemi temeljijo na sposobnosti določanja koncentracije C-terminalnega peptida pro-ANP z 99–126 aminokislinskimi ostanki (a-ANP) ali dveh oblik z N-terminalnim peptidom – pro-ANP s 31–67 aminokislinskimi ostanki in pro-ANP s 78–98 aminokislinskimi ostanki. Referenčne vrednosti koncentracij v krvni plazmi so za a-ANP – 8,5+1,1 pmol/l (razpolovna doba 3 min), N-pro-ANP s 31–67 aminokislinskimi ostanki – 143,0+16,0 pmol/l (razpolovna doba 1–2 uri), N-pro-ANP s 78–98 aminokislinskimi ostanki – 587+83 pmol/l. Pro-ANP z N-terminalnim peptidom velja za bolj stabilnega v krvi, zato je njegova študija bolj primerna za klinične namene. Visoka koncentracija ANP lahko igra vlogo pri zmanjševanju zadrževanja natrija v ledvicah. Atrijski natriuretični peptid vpliva na simpatični in parasimpatični sistem, ledvične tubule in žilno steno.

Trenutno je opisanih več strukturno podobnih, a genetsko različnih hormonov iz družine natriuretičnih peptidov, ki sodelujejo pri vzdrževanju homeostaze natrija in vode. Poleg atrijskega natriuretičnega peptida tipa A sta klinično pomembna tudi možganski natriuretični peptid tipa B (prvič pridobljen iz govejih možganov) in natriuretični peptid tipa C (sestavljen iz 22 aminokislin). Možganski natriuretični peptid tipa B se sintetizira v miokardu desnega prekata kot prohormon - promožganski natriuretični peptid, tip C pa v možganskem tkivu in žilnem endoteliju. Vsak od teh peptidov je produkt izražanja ločenega gena. Regulacija izločanja in mehanizem delovanja možganskega natriuretičnega peptida tipa B sta podobna atrijskemu natriuretičnemu peptidu. Atrijski natriuretični peptid in natriuretični peptid tipa B imata širok spekter delovanja v mnogih tkivih, medtem ko ima tip C očitno le lokalni učinek.

V zadnjih letih sta atrijski natriuretični peptid in možganski natriuretični peptid tipa B obravnavana kot potencialna označevalca za oceno funkcionalnega stanja kontraktilne sposobnosti srčne mišice (označevalec resnosti srčnega popuščanja) in najpomembnejša prognostična kazalnika izida srčne bolezni.

Ravni atrijskega natriuretičnega peptida v plazmi so povišane pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, edemom, akutno ledvično odpovedjo, kronično ledvično odpovedjo in cirozo jeter z ascitesom. Pri bolnikih v subakutni fazi miokardnega infarkta so ravni natriuretičnega peptida v plazmi najboljši označevalec za diagnosticiranje srčnega popuščanja in imajo prognostično vrednost za izid bolezni in smrt. Povišane ravni atrijskega natriuretičnega peptida v krvi so v večini primerov povezane s stopnjo srčnega popuščanja. Dokazana je bila visoka občutljivost in specifičnost natriuretičnega peptida tipa B, neodvisna od iztisne frakcije, za diagnosticiranje srčnega popuščanja katere koli etiologije.

Najbolj obetavna metoda za diagnosticiranje srčnega popuščanja je preučevanje koncentracije možganskega natriuretičnega peptida tipa B v krvi, pa tudi N-terminalnega promožganskega natriuretičnega peptida. To je posledica dejstva, da natriuretične peptide tipa B izločajo srčni ventrikli in neposredno odražajo obremenitev miokarda, medtem ko se atrijski natriuretični peptid sintetizira v atrijih, zato je "posredni" marker. Pri atrijski fibrilaciji se vsebnost atrijskega natriuretičnega peptida sčasoma zmanjšuje, kar odraža zmanjšanje sekretorne aktivnosti atrijev. Poleg tega je atrijski natriuretični peptid v plazmi manj stabilen v primerjavi z možganskim natriuretičnim peptidom tipa B.

Vsebnost natriuretičnega peptida tipa B v krvni plazmi bolnikov s srčnim popuščanjem je povezana s toleranco vadbe in je pomembnejša pri določanju preživetja bolnikov. V zvezi s tem številni avtorji predlagajo uporabo določanja koncentracije natriuretičnega peptida tipa B kot "zlatega standarda" diastolične miokardne insuficience. V priporočilih Evropskega združenja kardiologov za diagnozo in zdravljenje kroničnega srčnega popuščanja (2001) je priporočena uporaba koncentracije natriuretičnih peptidov v krvnem serumu kot merila za diagnozo bolezni.

Prisotnost srčnega popuščanja je mogoče izključiti v 98 % primerov s koncentracijami atrijskega natriuretičnega peptida pod 18,1 pmol/L (62,6 pg/ml) in koncentracijami natriuretičnega peptida tipa B pod 22,2 pmol/L (76,8 pg/ml). Vrednosti nad 80 pmol/L se uporabljajo kot mejne vrednosti za diagnozo srčnega popuščanja za N-terminalni promožganski natriuretični peptid.

Dinamika koncentracije natriuretičnih peptidov v krvi je dober pokazatelj za oceno uporabljene terapije (odmerek zaviralcev ACE se lahko titrira glede na raven možganskega natriuretičnega peptida tipa B) in spremljanje poteka bolezni pri bolnikih s srčnim popuščanjem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]