Bulozni pemfigoid.

Pemfigoidna buloza (sinonimi: pemfigoid, parapemfigus, senilni pemfigus, senilni herpetiformni dermatitis) je avtoimunska bolezen, ki se običajno razvije pri ljudeh, starejših od 60 let, vključno s paraneoplazijo. Pojavi se lahko tudi pri otrocih. Pemfigoid je benigna kronična bolezen, katere klinična slika je zelo podobna pemfigusu vulgaris, histološka slika pa je podobna dermatitisu herpetiformis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vzroki in patogeneza buloznega pemfigoida

V zadnjih letih so študije pokazale, da imajo avtoimunski procesi pomembno vlogo pri patogenezi dermatoze. Pri bolnikih z buloznim pemfigoidom so v krvnem serumu in tekočini mehurjev našli protitelesa IgG, protitelesa IgA proti bazalni membrani, odlaganje IgG, redkeje IgA in komponente komplementa C3 v bazalni membrani tako kože kot sluznice. Ugotovljeno je bilo, da titer protiteles in imunskih kompleksov v krvnem obtoku pri pemfigoidu korelira z aktivnostjo bolezni.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patomorfologija buloznega pemfigoida

Na začetku procesa se med citoplazemskimi izrastki bazalnih celic tvorijo številne vakuole, ki se nato združijo in tvorijo večje subepidermalne mehurje na ozadju ostrega edema dermisa. Prevleka mehurja je nespremenjena epidermisa, katere celice so raztegnjene, vendar medcelični mostovi niso poškodovani. Nato pride do nekroze epidermalnih celic. Regenerirajoča se epidermisa, ki napreduje od robov mehurja, postopoma zajame njegovo dno, zaradi česar mehur postane intraepidermalen, včasih subkeratinozen. Vnetni pojavi v dermisu se izražajo na različne načine. Če so se mehurji razvili na nespremenjeni koži, se infiltrati nahajajo perivaskularno. Če se mehurji oblikujejo na ozadju vnetnega procesa, so infiltrati v dermisu zelo obsežni. Sestava infiltrata je polimorfna, prevladujejo pa predvsem limfociti s primesjo nevtrofilcev in zlasti eozinofilcev, ki jih lahko najdemo tudi v vsebini mehurja med fibrinskimi nitmi. Med imunomorfološko študijo infiltratov sta MS Nester in sod. (1987) so v lezijah odkrili veliko število T-limfocitov, vključno s T-pomožnimi in T-supresorji, makrofagi in intraepidermalnimi makrofi. Takšna sestava infiltrata kaže na vlogo celičnih imunskih reakcij pri nastanku mehurjev, pri čemer so v proces vključeni tudi makrofagi. Elektronsko-mikroskopska študija lezij v različnih fazah procesa je pokazala, da se v najzgodnejših fazah opazi edem zgornjega dela dermisa, znotraj cone bazalne membrane pa se med bazalnimi celicami oblikujejo majhne vakuole. Kasneje se prostor med plazemsko membrano bazalnih celic in bazalno ploščo, ki je osnova mehurja, razširi. Nato se delno zgosti in sesede. Izrastki bazalnih celic pridejo v stik s celicami filtrata dermisa, eozinofilni granulociti prodrejo v epidermis in v njem propadejo. V 40 % primerov se opazi eozinofilna spongioza s prisotnostjo kemotaktičnega faktorja v vezikularni tekočini. V 50 % primerov so v območju bazalne membrane odkrita kroglasta telesca, ki se histološko, ultrastrukturno in imunološko ne razlikujejo od tistih pri lichen planusu, eritematoznem lupusu, dermatomiozitisu in drugih dermatozah. Z metodo direktne imunofluorescence so J. Horiguchi in sodelavci (1985) v njih našli imunoglobuline G in M, komponente komplementa C3 in fibrin. Pri nastanku teh teles sodelujejo destruktivno spremenjene epitelijske celice pokrovčka mehurja.

Razlikovanje te bolezni od navadnega pemfigusa ni težko niti pri intraepidermalni lokalizaciji mehurjev. Za pemfigus so značilne primarne spremembe v epidermisu, kjer nastajajo akantolitični mehurji, medtem ko pri pemfigoidu akantoliza ni prisotna, spremembe v epidermisu pa so sekundarne. Zelo težko, pogosto nemogoče je ločiti bulozni pemfigoid od bolezni s subepidermalno lokalizacijo mehurjev. Mehurji, ki so se razvili na nevnetni osnovi, morda ne vsebujejo eozinofilnih granulocitov, zato jih je težko ločiti od mehurjev pri bulozni epidermolizi ali pozni kožni porfiriji. Mehurje, ki so se razvili na vnetni osnovi, je zelo težko ločiti od mehurjev pri benignem pemfigoidu sluznic in herpetiformnem dermatitisu. Pri benignem pemfigoidu sluznic na njih opazimo intenzivnejši izpuščaj mehurjev kot pri pemfigoidu. Za razliko od herpetiformnega dermatitisa bulozni pemfigoid nima papilarnih mikroabscesov, ki bi nato tvorili multilokularne mehurje. Bulozni pemfigoid se od multiformnega eksudativnega eritema razlikuje po odsotnosti perivaskularno lociranih eozinofilnih granulonitov v bližini dermalnih papil, mononuklearni naravi infiltrata v bližini dermoepidermalnega stika in zgodnjih epidermalnih spremembah v obliki spongioze, eksocitoze in nekrobioze. V vseh težkih primerih je potrebna imunofluorescenčna diagnostika.

Histogeneza buloznega pemfigoida

Pemfigoid je, tako kot pemfigus, avtoimunska dermatoza. Protitelesa pri tej bolezni so usmerjena proti dvema antigenoma - BPAg1 in BPAg2. Antigen BPAg1 se nahaja na mestih vezave hemidesmosomov v keratinocitih bazalne plasti, antigen BPAg2 pa se prav tako nahaja v predelu hemidesmosomov in ga verjetno tvori kolagen tipa XII.

Imunoelektronska mikroskopija z metodo peroksidaza-antiperoksidaza je pokazala lokalizacijo komponent komplementa IgG, C3 in C4 v lamina lucida bazalne membrane in spodnji površini bazalnih epitelijskih celic. Poleg tega se komponenta C3 komplementa nahaja na drugi strani bazalne membrane - v zgornjih delih dermisa. V nekaterih primerih so odkrili tudi usedline IgM. Protitelesa v obtoku proti območju bazalne membrane so opažena v 70–80 % primerov, kar je patognomonično za pemfigoid. Obstaja več del, ki prikazujejo dinamiko imunomorfoloških sprememb v koži na mestih nastanka mehurjev. Tako so I. Carlo in sod. (1979) pri preučevanju kože v bližini lezije odkrili beta1-lobulin, plazemski protein, ki uravnava biološko aktivnost komponente C3 komplementa; na območju bazalne membrane so skupaj s komponento C3 komplementa identificirali imunoglobulin. GT Nishikawa in sod. (1980) so v medceličnih prostorih našli protitelesa proti bazalnim celicam.

Encimi, ki jih izločajo infiltrirane celice, imajo prav tako vlogo pri histogenezi mehurja. Ugotovljeno je bilo, da se eozinofili in makrofagi kopičijo v bližini bazalne membrane, nato pa migrirajo skozenj, se kopičijo v lamini lucidi in prostorih med bazalnimi celicami in cono bazalne membrane. Poleg tega se kot odgovor na aktivacijo komplementa pojavi izrazita degranulacija mastocitov. Encimi, ki jih izločajo te celice, povzročajo razgradnjo tkiva in tako sodelujejo pri nastanku mehurja.

Histopatologija

Histološko se epidermis loči od dermisa in tvori subepidermalni mehur. Akantoliza ni opaziti. Zaradi zgodnje regeneracije dna mehurja in njegovega perifernega dela subepidermalni mehur postane intraepidermalen. Vsebino mehurja sestavljajo histiociti, limfociti s primesjo eozinofilov.

Dno mehurja je prekrito z debelo plastjo levkocitov in fibrina. Dermis je edematozen, difuzno infiltriran in sestavljen iz histiocitnih elementov, limfocitov, število eozinofilcev se spreminja.

Žile so razširjene, njihov endotelij je edematozen. Zaradi pomanjkanja akantolize Tzanckove celice v razmazih-odtisih niso prisotne. Opažena je lokacija IgG in C3 komponente komplementa vzdolž bazalne membrane.

Simptomi buloznega pemfigoida

Bolezen se običajno pojavlja pri posameznikih obeh spolov, starejših od 60 let, vendar jo je mogoče opaziti v kateri koli starosti. Glavni klinični znak je prisotnost napetih mehurjev, ki nastanejo na eritemato-edematoznem ozadju, redkeje na nespremenjeni koži in so pretežno lokalizirani na trebuhu, okončinah, v kožnih gubah, v 1/3 primerov na sluznici ustne votline. Opažena so lokalna žarišča. Nikolskijev simptom je negativen, Tzanckove celice niso zaznane. V nekaterih primerih lahko opazimo polimorfizem izpuščaja, brazgotinjenje, predvsem pri benignem pemfigoidu sluznice in pri lokalnem brazgotinskem pemfigoidu. Pri otrocih z odlaganjem IgA v dermoepilemalni coni na ozadju nizkih titrov protiteles IgA proti bazalni membrani opažamo kombinacijo brazgotinskih sprememb in razširjenih buloznih izpuščajev, kar se razlaga kot otroški brazgotinski pemfigoid z linearnimi odlaganji IgA, če so izključene kombinacije tega procesa z drugo patologijo. Bolezen se začne s pojavom mehurjev na eritematoznih ali eritematozno-urtikarijskih lisah, redko - na navzven nespremenjeni koži. Mehurji so običajno nameščeni simetrično, herpetiformni izpuščaji so redki. Mehurji velikosti od 1 do 3 cm imajo okroglo ali polkrogelno obliko, napolnjeni s prozorno serozno vsebino, ki se nato lahko spremeni v gnojno ali hemoragično. Zaradi goste ovojnice so zelo odporni na travme in so klinično podobni herpetiformnemu dermatitisu. Veliki mehurji včasih niso tako napeti in navzven zelo spominjajo na tiste pri navadnem pemfigusu. Hkrati z mehurji se pojavijo majhni in veliki urtikarialni izpuščaji rožnato-rdeče ali stagnirajoče rdeče barve. To je še posebej opazno v trenutku širjenja procesa, ko se eritematozni pojavi okoli mehurjev umaknejo ali lahko popolnoma izginejo. Po odprtju mehurjev nastanejo rahlo vlažne rožnato-rdeče erozije, ki se hitro epitelizirajo, včasih pa se na njihovi površini ne tvorijo niti skorje. Povečanje velikosti erozij praviloma ni opaziti, včasih pa opazimo njihovo periferno rast. Najljubša mesta lokalizacije mehurjev so kožne gube, podlakti, notranja površina ramen, trup, notranja površina stegen. Poškodba sluznice ni značilna, vendar so erozije, ki nastanejo na sluznici ustne votline ali nožnice, klinično podobne erozijam pri navadnem pemfigusu.

Subjektivno izpuščaj spremlja rahlo srbenje, redko - srbenje, bolečina in vročina. V hudih razširjenih primerih, pa tudi pri starejših in shujšanih bolnikih, opazimo izgubo apetita, splošno šibkost, izgubo teže in včasih smrt. Bolezen traja dolgo časa, obdobja remisije se izmenjujejo z obdobji recidiva.

Potek bolezni je kroničen, prognoza je veliko ugodnejša kot pri pemfigusu.

Diferencialna diagnoza

Bulozni pemfigoid je treba razlikovati od pravega pemfigusa, Duhringovega herpetiformnega dermatitisa, multiformnega eksudativnega eritema itd.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Zdravljenje buloznega pemfigoida

Terapija je odvisna od resnosti in razširjenosti procesa. Terapija mora biti celovita in individualna. Glavno terapevtsko sredstvo so glukokortikosteroidi, ki se predpisujejo v odmerku 40-80 mg prednizolona na dan s postopnim zmanjševanjem. Predpišejo se lahko tudi višji odmerki zdravila. Spodbudni rezultati so opaženi pri uporabi imunosupresivov (ciklosporin A) in citostatikov (metotreksat, azatioprin, ciklofosfamid). Obstajajo poročila o visoki terapevtski učinkovitosti kombiniranja glukokortikosteroidov z metotreksatom, azatioprinom ali plazmaferezo. Za povečanje učinkovitosti terapije se kortikosteroidi predpisujejo sočasno s sistemskimi encimi (flogenzim, wobenzim). Odmerek je odvisen od resnosti bolezni in v povprečju znaša 2 tableti 2-3-krat na dan. Zunanje se uporabljajo anilinska barvila, kreme, mazila, ki vsebujejo glukokortikosteroidi.