Ponovni pojav raka prostate po radikalnem zdravljenju

Tveganje za ponovitev raka prostate (lokalno ali sistemsko) v 10 letih po prostatektomiji ali radioterapiji je 27–53 %. V 5 letih po začetnem zdravljenju 16 do 35 % bolnikov prejme zdravljenje proti ponovitvi.

Prej je bil recidiv razumljen kot tumor, otipljiv skozi rektum, kot tudi oddaljene metastaze. Zdaj se recidiv šteje za zvišanje ravni PSA. Kriterij za recidiv po prostatektomiji se običajno šteje za raven PSA 0,2 ng/ml ali več v dveh zaporednih meritvah. V skladu z merili ASTRO se lahko recidiv po radioterapiji šteje za tri zaporedne zvišanja ravni PSA.

[ 1 ], [ 2 ]

Lokalna in sistemska ponovitev raka prostate

Če se odkrije zvišanje PSA, je pomembno ugotoviti naravo recidiva - lokalni ali sistemski. Po prostatektomiji lahko govorimo o lokalnem recidivu, v drugih primerih pa le o sistemskem recidivu ali kombinaciji obojega.

Čas do zvišanja ravni PSA, stopnja zvišanja in čas podvojitve vsebnosti PSA, njegova začetna raven in Gleasonov indeks pomagajo razlikovati lokalni recidiv od sistemskega recidiva.

Zvišanje ravni PSA v prvih šestih mesecih po operaciji običajno kaže na sistemski recidiv. Mediana časa za podvojitev ravni PSA pri sistemskih recidivih je lahko 4,3 meseca, pri lokalnih recidivih pa 11,7 meseca. Stopnja zvišanja ravni PSA manjša od 0,75 ng/ml na leto je opažena pri bolnikih z lokalnimi recidivi, več kot 0,7 ng/ml na leto pa pri bolnikih z oddaljenimi metastazami.

Lokalni recidiv po radioterapiji je indiciran s počasnim zapoznelim zvišanjem ravni PSA. Lokalni recidiv je potrjen s pozitivnim izvidom biopsije, opravljene 18 mesecev po obsevanju in kasneje (ob odsotnosti oddaljenih metastaz po CT, MRI in scintigrafiji).

Verjetnost lokalnega recidiva po prostatektomiji je 80 % pri poznem zvišanju PSA (več kot 3 leta), času podvojitve PSA več kot 11 mesecev, Gleasonovi oceni manj kot 6 in stadiju bolezni pod pT _3a N ₀ in pT _x R _1. Verjetnost sistemskega recidiva po prostatektomiji presega 80 % pri zgodnjem zvišanju PSA (manj kot eno leto), času podvojitve PSA 4–6 mesecev, Gleasonovi oceni 8–10 ter stadiju pT _3b in pT _x N _1. Lokalni recidiv po radioterapiji in HIFU se diagnosticira s pozitivnim izvidom biopsije v odsotnosti oddaljenih metastaz. Biopsija prostate je indicirana le pri izbranih bolnikih, kadar se načrtuje ponovno lokalno zdravljenje (npr. prostatektomija ali ponovna seja HIFU).

Pregled za sum na ponovitev raka prostate

Za potrditev ponovitve, ko se raven PSA zviša, se običajno opravi fizični pregled, ultrazvok, CT ali MRI medenice ter biopsija tumorskega ležišča in anastomotičnega območja. Če ni simptomov, te študije redko odkrijejo tumor, saj se raven PSA običajno zviša 6–48 mesecev pred očitno ponovitvijo.

Digitalni rektalni pregled z ničelno ali zelo nizko ravnjo PSA običajno ne da rezultatov. Pri zvišani ravni PSA so predpisani MRI medenice, CT trebušne votline in scintigrafija kosti, vendar so zaradi nizke občutljivosti in specifičnosti v zgodnjem ponovnem pojavu te študije malo informativne. Pri zvišani ravni PSA po prostatektomiji je rezultat scintigrafije pozitiven le pri 4,1 % bolnikov. Verjetnost pozitivnega rezultata scintigrafije ne presega 5 %, dokler raven PSA ne doseže 40 ng/ml. Povprečna raven PSA, pri kateri scintigrafija odkrije metastaze, mora presegati 60 ng/ml, stopnja zvišanja ravni PSA pa mora biti 22 ng/ml na leto. Raven in stopnja zvišanja vsebnosti PSA omogočata napoved rezultata scintigrafije, stopnja zvišanja ravni PSA pa rezultat CT. Torej, pri ravni PSA manj kot 20 ng/ml ali stopnji rasti PSA manj kot 20 ng/ml na leto scintigrafija in CT ne zagotavljata dodatnih informacij. Endorektalna magnetna resonanca (MRI) odkrije lokalno ponovitev pri 81 % bolnikov s povprečno ravnjo PSA 2 ng/ml.

PET je priporočljiv za zgodnjo diagnozo ponovitve različnih tumorjev.

Scintigrafija s protitelesi proti antigenu prostate (prostascintu) je ena od novih metod za odkrivanje recidivov. Njena diagnostična natančnost dosega 81 %. Ne glede na raven PSA metoda zazna pojav recidiva pri 60–80 % bolnikov, kar lahko pomaga pri izbiri taktike zdravljenja. Scintigrafija s temi protitelesi je pozitivna pri 72 od 255 bolnikov z ravnijo PSA 0,1–4 ng/ml po prostatektomiji, kopičenje izotopa pa opazimo pri kateri koli ravni PSA.

Biopsija območja anastomoze lahko odkrije recidiv le pri 54 % bolnikov. Le ob prisotnosti otipljive ali hipoehogene tvorbe je verjetnost pozitivnega rezultata blizu 80 %. Obstaja jasna povezava med tem kazalnikom in ravnjo PSA: pri vsebnosti PSA manj kot 0,5 ng/ml je rezultat pozitiven pri 28 % bolnikov, pri ravni PSA več kot 2 ng/ml pa pri 70 % bolnikov. Glede na te podatke se biopsija iz območja anastomoze običajno ne odvzame in se vodi po ravni PSA in njeni stopnji podvojitve. Poleg tega je preživetje v primeru dokazanih recidivov približno enako kot pri registraciji izoliranega povečanja PSA.

V skladu s priporočili ASTRO biopsija prostate ni indicirana, če se raven PSA po radioterapiji zviša. Vendar pa je biopsija pri takih bolnikih ključna za odločitev o prostatektomiji ali HIFU. Po radioterapiji (terapiji na daljavo ali brahiterapiji) se biopsija običajno opravi najraje 18 mesecev po kriodestrukciji ali 6 mesecev po ultrazvočni destrukciji.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Zdravljenje ponavljajočega se raka prostate

Zdravljenje ponovnega raka prostate po radikalni prostatektomiji

Čas in taktika zdravljenja povišanega PSA po prostatektomiji ali radioterapiji sta sporna. V primeru ponovitve po operaciji so možni opazovanje, obsevanje tumorskega ležišča, HIFU terapija ponovitve, hormonska terapija za raka prostate (vključno s kombinirano, periodično ali kombinirano uporabo finasterida in antiandrogenov), pa tudi kombinacija hormonske in kemoterapije. Te metode so uporabne tudi pri ponovitvi po radioterapiji.

Hormonska terapija

V primeru visoke predoperativne ravni PSA (več kot 20 ng/m², Gleasonov indeks več kot 7, neradikalna operacija in lokalno napredovali tumorji pT3b _, pTxN1 _{) je priporočljiva zgodnja hormonska terapija. Vendar njen vpliv na preživetje še ni bil ugotovljen. Pri zgodnji hormonski terapijise} metastaze pojavljajo manj pogosto kot pri odloženi terapiji, preživetje pa je v obeh primerih približno enako. Potrebo po hormonski terapiji potrjuje študija MRC, v kateri je bil pri vseh bolnikih, ki so prejeli radioterapijo zaradi zvišane ravni PSA po prostatektomiji pri tumorjih pT3b _,pTxN1 in _Gleasonovem indeksu 8, opažen recidiv.

Bolniki bolje prenašajo monoterapijo z antiandrogeni kot kombinirano terapijo (vročinski oblivi, zmanjšana potenca, izguba spolne želje se pojavljajo manj pogosto), vendar antiandrogeni povzročajo ginekomastijo in bolečine v bradavicah. Pri bolnikih brez oddaljenih metastaz bikalutamid (150 mg/dan) znatno zmanjša tveganje za napredovanje bolezni. Tako so lahko antiandrogeni alternativa kastraciji, kadar se raven PSA po radikalnem zdravljenju zviša (zlasti pri relativno mladih bolnikih brez sočasnih bolezni).

Spremljanje za ponavljajoči se rak prostate

Dinamično opazovanje se običajno izvaja pri Gleasonovem indeksu manjšem od 7, poznem (2 leti po operaciji) zvišanju ravni PSA in času podvojitve več kot 10 mesecev. V takih primerih je mediana časa do pojava metastaz 8 let, mediana časa od pojava metastaz do nastopa smrti pa še 5 let.

HIFU terapija

V zadnjem času se pojavlja vse več podatkov o rezultatih terapije HIFU za lokalno recidiv po RP. Najpogosteje se recidiv odkrije s TRUS in potrdi histološko (biopsija). Vendar pa terapija HIFU pogosto odloži čas hormonske terapije. Natančnih podatkov o preživetju ni.

Klinične smernice za zdravljenje ponovitve po prostatektomiji

V primeru lokalne ponovitve in ravni PSA manj kot 1,5 ng/ml je indicirana radioterapija do SOD 64-66 Gy.

Če je bolnik oslabljen ali nasprotuje obsevanju, je v primeru lokalnega ponovitve možno dinamično opazovanje.

Če se raven PSA zviša, kar kaže na sistemski recidiv, je indicirana hormonska terapija, saj zmanjšuje tveganje za metastaze.

Hormonska terapija lahko vključuje analoge gonadotropin sproščujočega hormona, kastracijo ali bikalutamid (150 mg/dan).

Zdravljenje recidiva po radioterapiji

Najpogosteje bolniki z recidivom po radioterapiji prejemajo hormonsko terapijo (do 92 %). Brez zdravljenja je čas od zvišanja ravni PSA do manifestacije recidiva približno 3 leta. Poleg hormonske terapije je za recidiv po obsevanju možno tudi lokalno zdravljenje - prostatektomija, HIFU terapija, krioterapija, brahiterapija. Prostatektomija ni našla široke uporabe zaradi pogostih zapletov (urinska inkontinenca, poškodba danke), pa tudi zaradi visokega tveganja za lokalni recidiv. Vendar pa lahko ta operacija s skrbno izbiro bolnikov zagotovi dolgo obdobje brez recidiva,

Po najnovejših podatkih 5-letno preživetje brez ponovitve po radioterapiji ustreza preživetju po primarni prostatektomiji, opravljeni v enakih fazah bolezni, 10-letno preživetje pa je 60–66 %. V 10 letih zaradi napredovanja tumorja umre 25–30 % bolnikov. Pri lokaliziranih tumorjih, odsotnosti tumorskih celic na robu resekcije, invaziji semenskih mehurčkov in metastazah v bezgavke, preživetje brez ponovitve doseže 70–80 % v primerjavi s 40–60 % pri lokalno napredovalih tumorjih.

Prostatektomija zaradi lokalnega recidiva je upravičena v odsotnosti hudih sočasnih bolezni, pričakovane življenjske dobe vsaj 10 let, tumorjev z Gleasonovim indeksom manj kot 7 in ravnijo PSA manj kot 10 ng/ml. V drugih primerih je pred operacijo težko določiti obseg tumorja, kar poveča tveganje za anteriorno ali popolno eksenteracijo, zaplete in ponavljajočo se recidiv.

Dinamično opazovanje je priporočljivo za bolnike z verjetno lokalno ponovitvijo (iz skupine z nizkim tveganjem, s pozno ponovitvijo in počasno rastjo ravni PSA), ki so proti ponovnemu radikalnemu zdravljenju. Retrospektivna analiza ni pokazala nobenih prednosti hormonske terapije v primerjavi z dinamičnim opazovanjem, kadar je bil čas podvojitve PSA daljši od 12 mesecev; 5-letno preživetje brez metastaz je bilo 88 % pri hormonski terapiji in 92 % pri opazovanju.

Klinične smernice za preiskavo suma na ponavljajoči se rak prostate

Po prostatektomiji, če je raven PSA manjša od 20 ng/ml in je njegova stopnja rasti manjša od 20 ng/ml na leto, je CT trebušne votline in medenice malo informativnega pomena.

Endorektalna magnetna resonanca (MRI) pomaga odkriti lokalno ponovitev pri nizkih ravneh PSA (1–2 ng/ml). PET še ni postal široko uporabljen.

Scintigrafija z označenimi protitelesi proti antigenu prostate omogoča odkrivanje ponovitve bolezni pri 60–80 % bolnikov, ne glede na raven PSA.

Biopsija za potrditev lokalne ponovitve se opravi 18 mesecev ali več po obsevanju.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Klinične smernice za zdravljenje recidiva po radioterapiji

Pri izbranih bolnikih z lokalnim recidivom se lahko izvede prostatektomija.

Če obstajajo kontraindikacije za operacijo, se lahko izvede brahiterapija, HIFU terapija ali kriodestrukcija.

V primeru verjetne sistemske ponovitve je možna hormonska terapija za raka prostate.

Klinične smernice za zdravljenje recidivov po radikalnem zdravljenju

Verjetna lokalna ponovitev po prostatektomiji	Radioterapija z odmerkom vsaj 64 Gy je možna in jo je po možnosti treba začeti, ko je raven PSA manjša od 1,5 ng/ml. V drugih primerih je bolje opazovati bolnika, ki mu sledi hormonska terapija.
Verjetna lokalna ponovitev po radioterapiji	V nekaterih primerih je prostatektomija možna, vendar je treba bolnika seznaniti z relativno visokim tveganjem za zaplete. V drugih primerih je bolje opazovati bolnika, ki mu sledi hormonska terapija.
Verjeten sistemski recidiv	Zgodnja hormonska terapija upočasni napredovanje in lahko v primerjavi z odloženo terapijo podaljša preživetje. Lokalno zdravljenje se uporablja le v paliativne namene.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]