Sindrom policističnih jajčnikov.

Sindrom policističnih jajčnikov je multifaktorska heterogena patologija, za katero so značilne motnje menstrualnega cikla, kronična anovulacija, hiperandrogenizem, cistične spremembe v jajčnikih in neplodnost. Za sindrom policističnih jajčnikov so značilni zmerna debelost, neredne menstruacije ali amenoreja ter simptomi presežka androgenov (hirzutizem, akne). Jajčniki običajno vsebujejo veliko cist. Diagnoza temelji na testih nosečnosti, ravneh hormonov in pregledu za izključitev virilizirajočega tumorja. Zdravljenje je simptomatsko.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija

Incidenca sindroma policističnih jajčnikov pri ženskah v rodni dobi je 8–15 %, med vzroki neplodnosti 20–22 %, pri ženskah z endokrino neplodnostjo pa 50–60 %.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vzroki sindrom policističnih jajčnikov

Sindrom policističnih jajčnikov je pogosta endokrina patologija reproduktivnega sistema, ki se pojavlja pri 5–10 % bolnic; zanj je značilna anovulacija in presežek androgenov neznane etiologije. Jajčniki so lahko normalne velikosti ali povečani, z gladko, odebeljeno kapsulo. Praviloma jajčniki vsebujejo veliko majhnih, 26 mm velikih folikularnih cist; včasih se pojavijo tudi velike ciste, ki vsebujejo atretične celice. Raven estrogena se poveča, kar vodi do povečanega tveganja za hiperplazijo endometrija in na koncu do raka endometrija. Raven androgenov je pogosto povišana, kar poveča tveganje za metabolni sindrom in hirzutizem.

[ 13 ]

Patogeneza

Ženske s sindromom policističnih jajčnikov (PCOS) imajo nepravilnosti v presnovi androgenov in estrogenov ter moteno sintezo androgenov. Bolezen spremljajo visoke serumske koncentracije androgenih hormonov, kot so testosteron, androstendion, dehidroepiandrosteron sulfat in (DHEA-S). Vendar pa je včasih mogoče določiti normalne ravni androgenov.

Sindrom policističnih jajčnikov je povezan tudi z inzulinsko rezistenco, hiperinzulinemijo in debelostjo. Hiperinzulinemija lahko povzroči tudi zaviranje sinteze SHBG, kar lahko posledično okrepi androgene lastnosti.

Poleg tega je inzulinska rezistenca pri PCOS povezana z adiponektinom, hormonom, ki ga izločajo adipociti in uravnava presnovo lipidov in raven glukoze v krvi.

Povečane ravni androgenov spremlja povečanje stimulativnega učinka luteinizirajočega hormona (LH), ki ga izloča anteriorna hipofiza, kar vodi v rast tekalnih celic jajčnikov. Te celice nato povečajo sintezo androgenov (testosteron, androstendion). Zaradi zmanjšane ravni folikle stimulirajočega hormona (FSH) v primerjavi z LH granularne celice jajčnikov ne morejo aromatizirati androgenov v estrogene, kar vodi v zmanjšanje ravni estrogena in posledično anovulacijo.

Nekateri dokazi kažejo, da imajo bolniki funkcionalno okvaro citokroma P450c17, 17-hidroksilaze, ki zavira biosintezo androgenov.

Sindrom policističnih jajčnikov je genetsko heterogen sindrom. Študije družinskih članov s PCOS dokazujejo avtosomno dominantno dedovanje. Nedavno je bila potrjena genetska povezava med PCOS in debelostjo. Varianta gena FTO (rs9939609, ki predisponira k splošni debelosti) je pomembno povezana z dovzetnostjo za razvoj PCOS. Ugotovljeni so bili polimorfizmi lokusa 2p16 (2p16.3, 2p21 in 9q33.3), povezani s sindromom policističnih jajčnikov, ter gen, ki kodira receptor luteinizirajočega hormona (LH) in humanega horionskega gonadotropina (hCG).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Simptomi sindrom policističnih jajčnikov

Simptomi sindroma policističnih jajčnikov se začnejo med puberteto in sčasoma izginejo. Redna menstruacija nekaj časa po menarhi izključuje diagnozo sindroma policističnih jajčnikov. Pregled običajno razkrije obilno sluz v materničnem vratu (kar odraža visoke ravni estrogena). Na diagnozo sindroma policističnih jajčnikov lahko posumimo, če ima ženska vsaj dva tipična simptoma (zmerna debelost, hirzutizem, neredne menstruacije ali amenoreja).

Najpogostejša kombinacija kliničnih simptomov je:

• motnje menstrualnega cikla (oligomenoreja, disfunkcionalna krvavitev iz maternice, sekundarna amenoreja);
• anovulacija;
• neplodnost;
• hirzutizem;
• motnje presnove maščob (debelost in metabolni sindrom);
• sladkorna bolezen;
• sindrom obstruktivne spalne apneje.

Obrazci

Običajno lahko ločimo naslednje oblike sindroma policističnih jajčnikov:

• centralna geneza;
• nadledvična geneza;
• ovarijska geneza.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnostika sindrom policističnih jajčnikov

Diagnoza temelji na izključitvi nosečnosti (test nosečnosti) in preiskavi estradiola, FSH, TSH in prolaktina v krvnem serumu. Diagnozo potrdimo z ultrazvokom, ki v jajčniku razkrije več kot 10 foliklov; folikli se običajno nahajajo na periferiji in so podobni biserni nitki. Če opazimo folikle v jajčnikih in hirzutizem, je treba določiti raven testosterona in DHEAS. Patološke ravni se ocenijo kot pri amenoreji.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Anamneza in fizični pregled

Z natančnim zbiranjem anamneze se ugotovijo dedni dejavniki za razvoj sindroma policističnih jajčnikov. Med pregledom se izračuna indeks telesne mase in razmerje med obsegom pasu in bokov (običajno ≤ 0,8) za diagnozo prekomerne telesne teže in debelosti.

Sindrom policističnih jajčnikov je značilen po polimorfizmu kliničnih in laboratorijskih znakov.

[ 29 ], [ 30 ]

Posebne diagnostične metode za sindrom policističnih jajčnikov

Hormonska preiskava je obvezna 3.–5. dan menstrualni podobni reakciji: določijo se ravni LH, FSH, prolaktina, testosterona, nadledvičnih androgenov – DHEAS, 17-hidroksiprogesterona v krvi. Za sindrom policističnih jajčnikov je značilen visok indeks LH/FSH -> 2,5–3 (zaradi povečanja ravni LH) in hiperandrogenizem.

Za razjasnitev vira hiperandrogenizma se za diferencialno diagnozo s hiperandrogenizmom, ki ga povzroča mutacija gena, ki kodira encim 21-hidroksilazo v nadledvičnih žlezah (diagnoza latentnih in latentnih oblik adrenogenitalnega sindroma), opravi test ACTH. Tehnika: ob 9. uri zjutraj se odvzame kri iz kubitalne vene, nato se intramuskularno injicira 1 mg zdravila synacthen-depot in po 9 urah se kri ponovno odvzame. V obeh delih krvi se določi koncentracija kortizola in 17-hidroksiprogesterona, nato se po posebni formuli izračuna koeficient, katerega vrednosti ne smejo presegati 0,069. V teh primerih je test negativen in ženska (ali moški) ni nosilec mutacije gena 21-hidroksilaza.

Difeninski test se izvaja za odkrivanje centralnih oblik sindroma policističnih jajčnikov in možnost zdravljenja z nevrotransmiterskimi zdravili. Tehnika testiranja: v krvi se določi začetna koncentracija LH in testosterona, nato se difenin jemlje 1 tableta 3-krat na dan 3 dni, nakar se ponovno določi koncentracija teh istih hormonov v krvi. Test se šteje za pozitiven, če se raven LH in testosterona zmanjša.

• Ultrazvok genitalij razkrije povečane jajčnike (10 cm3 ^ali več), več foliklov s premerom do 9 mm, odebelitev strome jajčnikov in odebelitev kapsule.

• Poleg tega se pri sumu na inzulinsko rezistenco izvede test tolerance za glukozo, da se določi raven inzulina in glukoze pred in po vadbi.
• Če obstaja sum na nadledvično genezo sindroma policističnih jajčnikov, je priporočljivo genetsko svetovanje in genotipizacija HLA.
• Histerosalpingografija.
• Laparoskopija.
• Ocena plodnosti sperme zakonca.

Novembra 2015 so Ameriško združenje kliničnih endokrinologov (AACE), Ameriški kolegij za endokrinologijo (ACE) in Društvo za presežek androgenov in PCOS (AES) izdali nove smernice za diagnozo PCOS. Te smernice so:

1. Diagnostični kriteriji za PCOS morajo vključevati enega od naslednjih treh kriterijev: kronično anovulacijo, klinični hiperandrogenizem in policistično bolezen jajčnikov.
2. Poleg kliničnih ugotovitev je treba za diagnozo PCOS izmeriti tudi raven 17-hidroksiprogesterona in anti-Müllerjevega hormona v serumu.
3. Raven prostega testosterona je pri odkrivanju presežka androgenov bolj občutljiva kot raven celotnega testosterona.

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnostika se izvaja z drugimi boleznimi, pri katerih opazimo tudi motnje menstrualnega cikla, hiperandrogenizem in neplodnost: adrenogenitalni sindrom, tumorji nadledvične žleze in jajčnikov, Itsenko-Cushingov sindrom.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Zdravljenje sindrom policističnih jajčnikov

Ženskam z anovulacijskimi menstrualnimi cikli (anamneza odsotnih ali nerednih menstruacij in brez dokazov o proizvodnji progesterona), brez hirzutizma in brez želje po zanositvi se daje intermitentni progestin (npr. medroksiprogesteron 5 do 10 mg peroralno enkrat na dan 10 do 14 dni na mesec, 12 mesecev) ali peroralni kontraceptivi za zmanjšanje tveganja za hiperplazijo in raka endometrija ter za zmanjšanje ravni androgenov v krvnem obtoku.

Pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov z anovulacijskimi cikli, s hirzutizmom, ki ne načrtujejo nosečnosti, je zdravljenje namenjeno zmanjšanju hirzutizma in uravnavanju ravni testosterona in DHEAS v serumu. Ženske, ki želijo zanositi, se zdravijo zaradi neplodnosti.

Zdravljenje neplodnosti pri sindromu policističnih jajčnikov poteka v dveh fazah:

• 1. faza - pripravljalna;
• 2. faza – stimulacija ovulacije.

Terapija v pripravljalni fazi je odvisna od klinične in patogenetske oblike sindroma policističnih jajčnikov.

• V primerih sindroma policističnih jajčnikov in debelosti je priporočljivo predpisati zdravila, ki pomagajo zmanjšati odpornost na inzulin: zdravilo izbire je metformin, ki se jemlje peroralno po 500 mg 3-krat na dan 3–6 mesecev.
• Pri ovarijski obliki sindroma policističnih jajčnikov in visokih ravneh LH se uporabljajo zdravila, ki pomagajo zmanjšati občutljivost hipotalamo-hipofiznega sistema na popolno zaviranje delovanja jajčnikov (raven estradiola v serumu < 70 pmol/l):
  • buserelin pršilo, 150 mcg v vsako nosnico 3-krat na dan od 21. ali 2. dne menstrualnega cikla, tečaj 1–3 mesece, ali
  • buserelin depot intramuskularno 3,75 mg enkrat na 28 dni od 21. ali 2. dne menstrualnega cikla, tečaj 1–3 mesece, ali
  • levprorelin subkutano 3,75 mg enkrat na 28 dni od 21. ali 2. dne menstrualnega cikla, 1–3 mesece, ali
  • Triptorelin subkutano 3,75 mg enkrat na 28 dni ali 0,1 mg enkrat na dan od 21. ali 2. dne menstrualnega cikla, tečaj 1–3 mesece.

Načeloma ni pomembno, od katerega dneva (21. ali 2.) menstrualnega cikla se predpisujejo agonisti GnRH, vendar je predpisovanje od 21. dneva boljše, saj se v tem primeru ciste na jajčnikih ne tvorijo. Pri predpisovanju od 2. dneva cikla faza aktivacije, ki predhodi fazi supresije v mehanizmu delovanja agonista GnRH, sovpada s folikularno fazo cikla in lahko povzroči nastanek cist na jajčnikih.

Alternativna zdravila:

• etinilestradiol/dienogest peroralno 30 mcg/2 mg enkrat na dan od 5. do 25. dne menstrualnega cikla, tečaj 3–6 mesecev ali
• etinilestradiol/ciproteron acetat peroralno 35 mcg/2 mg enkrat na dan od 5. do 25. dne menstrualnega cikla, trajanje zdravljenja 3–6 mesecev.
• Pri nadledvični obliki sindroma policističnih jajčnikov je indicirano dajanje glukokortikoidnih zdravil:
  • deksametazon peroralno 0,25–1 mg enkrat na dan, zdravljenje traja 3–6 mesecev, ali
  • metilprednizolon peroralno 2–8 mg enkrat na dan, zdravljenje traja 3–6 mesecev, ali
  • prednizolon peroralno 2,5–10 mg enkrat na dan, tečaj 3–6 mesecev.
• Za centralno obliko sindroma policističnih jajčnikov se uporabljajo antikonvulzivi:
  • difenin 1 tableta peroralno 1-2 krat na dan;
  • karbamazepin peroralno 100 mg 2-krat na dan, tečaj 3-6 mesecev.

V drugi fazi se izvede stimulacija ovulacije.

Izbira zdravil in njihovih shem dajanja se določijo ob upoštevanju kliničnih in laboratorijskih podatkov. Med indukcijo ovulacije se izvaja skrbno ultrazvočno in hormonsko spremljanje stimuliranega cikla.

Nesprejemljivo je inducirati ovulacijo s kakršnimi koli zdravili brez ultrazvočnega spremljanja. Neprimerno je začeti indukcijo ovulacije v prisotnosti cističnih tvorb v jajčnikih s premerom > 15 mm in debelino endometrija > 5 mm.

Indukcija ovulacije s klomifenom je indicirana pri mladih ženskah s kratko anamnezo bolezni in zadostnimi ravnmi estrogena (serumski estradiol < 150 pmol/l) ter nizkimi ravnmi LH (> 15 ie/l).

Klomifen se predpisuje peroralno v odmerku 100 mg enkrat na dan od 5. do 9. dne menstrualnega cikla ob istem času dneva.

Kontrolni ultrazvok se opravi 10. dan cikla, oceni se premer dominantnega folikla in debelina endometrija. Pregledi se izvajajo vsak drugi dan, v periovulatornem obdobju - dnevno. Ni pomemben dan cikla, temveč velikost vodilnega folikla: če je njegov premer večji od 16 mm, je treba ultrazvok izvajati vsak dan, dokler ne doseže velikosti 20 mm.

Alternativni režimi zdravljenja (z izrazitim antiestrogenim učinkom):

Shema 1:

• klomifen peroralno 100 mg 1-krat na dan od 5. do 9. dne menstrualnega cikla ob istem času dneva +
• etinilestradiol (EE) peroralno 50 mcg 2-krat na dan od 10. do 15. dneva menstrualnega cikla ali
• estradiol peroralno 2 mg 2-krat na dan od 10. do 15. dneva menstrualnega cikla.

Shema 2:

• klomifen peroralno 100 mg 1-krat na dan od 3. do 7. dne menstrualnega cikla ob istem času dneva +
• menotropini intramuskularno 75–150 ie enkrat na dan ob istem času od 7. do 8. dne menstrualnega cikla ali
• folitropin alfa intramuskularno 75–150 ie enkrat na dan ob istem času, začenši od 7. do 8. dne menstrualnega cikla.

Spodbujanje ovulacije s klomifen citratom ni indicirano v naslednjih primerih:

• pri hipoestrogenizmu (raven estradiola v serumu < 150 pmol/l);
• po predhodni pripravi z agonisti GnRH (zaradi zmanjšane občutljivosti hipotalamično-hipofizno-jajčnega sistema se razvije hipoestrogenizem);
• pri ženskah v višji rodni dobi z dolgo anamnezo bolezni in visokimi serumskimi ravnmi LH (> 15 ie/l). Povečanje odmerka klomifena na 150 mg/dan med ponavljajočimi se stimulacijskimi cikli ni primerno, saj se negativni periferni antiestrogeni učinek poveča.

Ni priporočljivo izvajati več kot 3 zaporednih ciklov stimulacije s klomifenom; če je zdravljenje neučinkovito, je treba uporabiti gonadotropine.

Stimulacija ovulacije z gonadotropini je indicirana v odsotnosti ustrezne folikulogeneze po stimulaciji s klomifenom, ob prisotnosti izrazitega perifernega antiestrogenega učinka, nezadostne estrogenske nasičenosti. Izvaja se lahko tako pri mladih bolnicah kot v pozni rodni dobi.

Zdravila po izbiri:

• menotropini intramuskularno 150–225 ie enkrat na dan od 3. do 5. dne menstrualnega cikla ob istem času, tečaj 7–15 dni ali
• urofolitropin intramuskularno 150–225 ie enkrat na dan od 3. do 5. dne menstrualnega cikla ob istem času, tečaj 7–15 dni.

Alternativna zdravila (za visoko tveganje za razvoj sindroma hiperstimulacije jajčnikov):

• folitropin alfa intramuskularno 100–150 ie enkrat na dan od 3. do 5. dne menstrualnega cikla ob istem času, tečaj 7–15 dni. Indukcija ovulacije z gonadotropini z uporabo analogov GnRH je indicirana v prisotnosti sindroma policističnih jajčnikov z visokimi ravnmi LH v krvnem serumu (> 15 ie/l).

Zdravila po izbiri:

• buserelin v obliki pršila 150 mcg v vsako nosnico 3-krat na dan od 21. dne menstrualnega cikla ali
• buserelin depot intramuskularno 3,75 mg enkrat na 21. dan menstrualnega cikla;
• levprorelin subkutano 3,75 mg enkrat na 21. dan menstrualnega cikla;
• triptorelin subkutano 3,75 mg enkrat na 21. dan menstrualnega cikla ali 0,1 mg enkrat na dan od 21. dne menstrualnega cikla +
• menotropini intramuskularno 225–300 ie enkrat na dan od 2. do 3. dne naslednjega menstrualnega cikla ob istem času.

Alternativna zdravila (za visoko tveganje za razvoj sindroma hiperstimulacije jajčnikov):

• menotropini intramuskularno 150–225 ie enkrat na dan od 2. do 3. dne menstrualnega cikla hkrati ali
• folitropin alfa intramuskularno 150–225 ie enkrat na dan od 2. do 3. dne menstrualnega cikla hkrati +
• ganireliks subkutano 0,25 mg enkrat na dan, začenši od 5. do 7. dne uporabe gonadotropina (ko dominantni folikel doseže velikost 13–14 mm);
• cetroreliks subkutano 0,25 mg enkrat na dan, začenši od 5. do 7. dne uporabe gonadotropina (ko dominantni folikel doseže velikost 13–14 mm).

Indukcija ovulacije pri bolnicah v pozni rodni dobi (s šibkim odzivom jajčnikov na gonadotropna zdravila).

Zdravila po izbiri:

• menotropini intramuskularno 225 ie enkrat na dan od 3. do 5. dne menstrualnega cikla hkrati +
• triptorelin subkutano 0,1 mg enkrat na dan od 2. dneva menstrualnega cikla.

Alternativna zdravila:

• triptorelin subkutano 0,1 mg enkrat na dan od 2. dne menstrualnega cikla +
• folitropin alfa intramuskularno 200–225 ie enkrat na dan od 3. do 5. dne menstrualnega cikla hkrati.

Pri vseh shemah z uporabo gonadotropinov se ustreznost odmerka slednjih ocenjuje glede na dinamiko rasti foliklov (običajno 2 mm/dan). Pri počasni rasti foliklov se odmerek poveča za 75 ie, pri prehitri rasti pa se zmanjša za 75 ie.

Pri vseh shemah se zdravljenje prekine, če je prisoten zrel folikel velikosti 18–20 mm in je debelina endometrija vsaj 8 mm, in se humani horionski gonadotropin aplicira intramuskularno v enkratnem odmerku 10.000 ie.

Po potrditvi ovulacije se podpira lutealna faza cikla.

Zdravila po izbiri:

• didrogesteron peroralno 10 mg 1-3-krat na dan, tečaj 10-12 dni ali
• progesteron peroralno 100 mg 2-3-krat na dan ali vaginalno 100 mg 2-3-krat na dan ali intramuskularno 250 mg 1-krat na dan, tečaj 10-12 dni. Alternativno zdravilo (če ni simptomov hiperstimulacije jajčnikov):
• humani horionski gonadotropin intramuskularno 1500–2500 ie enkrat na dan 3,5 in 7. dan lutealne faze.

Druga zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju PCOS:

• Antiandrogeni (npr. spironolakton, levprolid, finasterid).
• Hipoglikemična zdravila (npr. metformin, inzulin).
• Selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev (npr. klomifen citrat).
• Zdravila proti aknam (npr. benzoil peroksid, tretinoinska krema (0,02–0,1 %)/gel (0,01–0,1 %)/raztopina (0,05 %), adapalenska krema (0,1 %)/gel (0,1 %, 0,3 %)/raztopina (0,1 %), eritromicin 2 %, klindamicin 1 %, natrijev sulfetamid 10 %).

Stranski učinki zdravljenja

Pri uporabi klomifena se pri večini bolnic razvije periferni antiestrogeni učinek, ki se kaže v zaostajanju rasti endometrija za rastjo foliklov in zmanjšanju količine cervikalne sluzi. Pri uporabi gonadotropinov, zlasti humanega menopavzalnega gonadotropina (menotropinov), se lahko razvije sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS); pri uporabi rekombinantnega FSH (folitropin alfa) je tveganje za sindrom hiperstimulacije jajčnikov manjše. Pri uporabi režimov, ki vključujejo agoniste GnRH (triptorelin, buserelin, levprorelin), se tveganje za sindrom hiperstimulacije jajčnikov poveča, uporaba agonistov GnRH pa lahko povzroči simptome pomanjkanja estrogena - vroče oblive, suho kožo in sluznice.

Napoved

Učinkovitost zdravljenja neplodnosti pri sindromu policističnih jajčnikov je odvisna od kliničnih in hormonskih značilnosti poteka bolezni, starosti ženske, ustreznosti pripravljalne terapije in pravilne izbire režima indukcije ovulacije.

Pri 30 % mladih žensk s kratko anamnezo bolezni je mogoče zanositi po pripravljalnem zdravljenju brez indukcije ovulacije.

Učinkovitost stimulacije ovulacije s klomifenom ne presega 30 % na žensko; 40 % bolnic s sindromom policističnih jajčnikov je odpornih na klomifen.

Uporaba menotropinov in urofolitropina omogoča doseganje nosečnosti pri 45–50 % žensk, vendar ta zdravila povečajo tveganje za razvoj sindroma hiperstimulacije jajčnikov.

Najučinkovitejše so sheme z uporabo agonistov GnRH, ki omogočajo izogibanje "parazitskim" vrhovom LH: do 60 % nosečnosti na žensko. Vendar pa je pri uporabi teh zdravil največje tveganje za zaplete - hude oblike sindroma hiperstimulacije jajčnikov, večplodna nosečnost. Uporaba antagonistov GnRH ni nič manj učinkovita, vendar ni povezana z visokim tveganjem za sindrom hiperstimulacije jajčnikov.

[ 34 ]