Trombofilija: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Trombofilija je kronično stanje telesa, pri katerem v daljšem obdobju (meseci, leta, skozi vse življenje) obstaja nagnjenost bodisi k spontanemu nastanku trombov bodisi k nenadzorovanemu širjenju tromba izven poškodbe. Običajno se izraz "trombofilija" razume kot genetsko pogojeno stanje, vendar obstajajo tudi pridobljena stanja s povečano nagnjenostjo k nastanku trombov. Zato menimo, da je smiselno trombofilijo deliti na prirojeno in pridobljeno.

Glavna vloga hemostaze je ohranjanje tekočega stanja krvi v žilah in ustvarjanje hemostatičnega "čepa", ki zapre okvaro žile med travmo ali patološkim procesom in preprečuje izgubo krvi. Hemostatski čep ne sme ovirati oskrbe organov s krvjo.

Nastanek trombov je dinamičen proces, ki vključuje tri glavne dejavnike: hemostatske komponente krvi, stanje žilne stene in dinamiko pretoka krvi (Virchowova triada). Običajno so komponente v dinamičnem ravnovesju, kar pomaga ohranjati hemostatsko ravnovesje. Kršitev katere koli od komponent Virchowove triade lahko povzroči spremembo hemostatskega ravnovesja v smeri nezadostnega ali prekomernega nastajanja trombov. V primeru trombofilije je praviloma motenih več komponent hemostatskega sistema in pogosto je nemogoče izolirati vodilno motnjo.

Nemogoče je enačiti trombofilijo, trombozo in trombembolijo, saj trombofilija opredeljuje le potencialno možnost, ki se ne uresniči nujno v obliki tromboze.

Tromboza je patološko stanje, povezano z motenim pretokom krvi in ishemijo organov zaradi zaprtja lumna žile s trombom. Tromboembolija je zapora arterijske žile s trombom, ki je nastal v zgornjih delih krvnega obtoka in je s tokom krvi vstopil v žilo.

Razvoj tromboze je posledica interakcije dejavnikov patogeneze nastanka trombov. Tromboza je lahko arterijska in venska.

Arterijski in intrakardialni trombi so sestavljeni predvsem iz trombocitov, povezanih s fibrinskimi mostički - beli trombi. Arterijski trombi so večinoma parietalni. Najpomembnejša dejavnika pri nastanku arterijskega tromba sta prirojena ali pridobljena anomalija žilne stene in patološka aktivacija trombocitov. Najpogostejša anomalija je ateroskleroza. Poleg tega so možne prirojene motnje v razvoju žil, angiomatozne formacije, infekcijske poškodbe endotelija in jatrogene motnje.

Venski trombi vsebujejo znatno količino rdečih krvničk in fibrina; pogosto popolnoma zamašijo lumen žile. Glavni mehanizem nastanka venskega tromboza je povezan s povečano strjevanjem krvi in stazo. V otroštvu je venska kateterizacija za infuzije primarnega pomena.

Tromboza pri otrocih je veliko manj pogosta kot pri odraslih. V prvih šestih mesecih življenja je pogostost trombotičnih epizod 5,1 na 100.000 otrok na leto, po 6 mesecih pa se giblje od 0,7 do 1,9 na 100.000 otrok na leto. Venska tromboza je pri otrocih približno 2-krat pogostejša od arterijske tromboze.

Dejavniki patogeneze patološkega nastanka trombov so lahko prirojeni in pridobljeni. Med prirojenimi dejavniki ločimo dedne, ki so praviloma povezani z genetsko določeno spremembo aktivnosti različnih hemostatskih proteinov ali s povečanjem koncentracije snovi v krvi, ki imajo protrombotično aktivnost.

Trombofilne dejavnike, povezane s spremembami v aktivnosti hemostaznih proteinov, lahko razdelimo tudi v več skupin:

• patološko zmanjšanje antikoagulantne aktivnosti;
• patološko povečanje aktivnosti prokoagulantov;
• polimorfizem prokoagulantov, ki jih ščiti pred učinki inhibitorjev.

Pomen posameznih skupin dejavnikov ni enak: če je vloga dejavnikov prve in druge kategorije dokazana, so dejavniki druge kategorije očitno manj pomembni.

V to skupino dejavnikov lahko spadajo tudi različne anomalije v razvoju krvnih žil, ki znatno povečajo tveganje za nastanek patološkega tromboza, vendar jih ni mogoče uvrstiti med dedne.

Pridobljeni dejavniki so raznoliki. Pri otrocih le redko postanejo edini vzrok za patološko nastanek trombov, pogosto pa služijo kot "zadnja kaplja", ki vodi do tromboze ali embolije. Med pridobljenimi dejavniki pri otrocih imajo intravenski katetri vodilno mesto.

Dedni dejavniki tveganja za trombozo pri otrocih:

• pomanjkanje antitrombina III;
• pomanjkanje proteina C;
• Pomanjkanje beljakovin S;
• polimorfizem gena faktorja V (faktor V Leiden);
• polimorfizem gena za protrombin (zamenjava enega nukleotida G20210A);
• polimorfizem glikoproteina IIIa trombocitnega receptorja;
• disfibrinogenemija;
• hiperlipoproteinemija;
• hiperhomocisteinemija (pri otrocih, običajno dedna);
• talasemija (tromboza jetrne vene po splenektomiji);
• srpastocelična anemija.

Pridobljeni dejavniki tveganja za trombozo pri otrocih:

• venska kateterizacija, zlasti dolgotrajna prisotnost katetra v veni;
• povečana viskoznost krvi (policitemija, izguba tekočine z zmanjšanjem volumna krvi v krvnem obtoku);
• operacija ali poškodba;
• okužba (HIV, norice, gnojni tromboflebitis);
• avtoimunske bolezni (lupusni antikoagulant, antifosfolipidni sindrom, sladkorna bolezen, Behcetova bolezen itd.);
• nefrotični sindrom;
• prirojene malformacije srca in krvnih žil;
• onkološke bolezni;
• kemoterapija: asparaginaza (L-asparaginaza), prednizolon;
• bolezen jeter;
• Namen koncentratov proteina C.

Dejavniki, katerih vloga pri razvoju tromboze ni jasna:

• visoka raven aktivnosti faktorjev strjevanja krvi VIII, XI, XII, von Willebrandovega faktorja, zaviralca aktivatorja plazminogena;
• pomanjkanje faktorjev XII, heparinskega kofaktorja II, plazminogena, aktivatorjev plazminogena, trombomodulina.

Pomemben dejavnik, ki ga upoštevamo pri tveganju za nastanek patološkega tromboza, je starost bolnika. Pri otrocih je tveganje za nastanek tromboza največje v neonatalnem obdobju. Domneva se, da imajo novorojenčki povečano tveganje za nastanek tromboza zaradi nizke fibrinolitične aktivnosti naravnih antikoagulantov (antitrombin III, proteina S in C (III, IIC) ter relativno visoke aktivnosti faktorjev VIII in von Willebrandovega faktorja). Morda je pravilneje govoriti o nižji stabilnosti hemostatskega ravnovesja, ki je povezano z relativno nizko koncentracijo mnogih hemostatskih proteinov, kar vodi do lažjega nastanka trombotičnih ali hemoragičnih motenj.

Tveganje za razvoj trombotičnih zapletov se poveča pri nedonošenčkih ali dojenčkih z intrauterino zaostalostjo v rasti.

Razvoj tromboze v otroštvu zahteva interakcijo številnih dejavnikov. Ob izoliranem dejavniku tveganja se tromboza običajno pojavi v odrasli dobi. Vendar pa se pri bolnikih s hudim pomanjkanjem ATIII, IIC in ns lahko spontana ali minimalno inducirana tromboza razvije že v zgodnji starosti.

Med pridobljenimi dejavniki tveganja za trombozo je centralna venska kateterizacija na prvem mestu pri otrocih vseh starosti. Ta dejavnik je prisoten pri 90 % otrok s trombozo, mlajših od enega leta, in pri 66 % otrok s trombozo, starejših od enega leta. Poleg tega imajo otroci z obsežno trombozo zaradi centralne venske kateterizacije resno tveganje za dolgotrajne zaplete, vključno s posttrombotičnim sindromom. V večini primerov se tromboza, povezana z namestitvijo katetrov, pojavi v sistemu zgornje votle vene in v srcu. Sistem spodnje votle vene je lahko prizadet, ko je kateter nameščen v popkovnično veno.

Laboratorijska diagnostika trombofilije

Laboratorijske analize za ugotavljanje patogenetskih dejavnikov tromboze je treba opraviti takoj po diagnozi, pred zdravljenjem. Priporočeni nabor testov vključuje: APTT, protrombinski čas, fibrinogen, faktorje strjevanja krvi V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, študijo odpornosti na aktivirani IIC, aktivnost ATIII, IIC, ns, plazminogena, D-dimerjev, čas lize strdka euglobulina, teste za odkrivanje lupusnega antikoagulanta - test z strupom Russellove gadke, nevtralizacijske teste na fosfolipidih ali trombocitih, študijo aktivnosti faktorjev v serijskih razredčitvah plazme, mešane teste za določitev narave inhibitorja. Določi se aktivnost in prisotnost antigena aktivatorja plazminogena in inhibitorja aktivatorja plazminogena-1. Določiti je treba raven homocisteina v krvi, pa tudi genetski polimorfizem faktorja V Leiden, metiltetrahidrofolat reduktaze, protrombina (substitucija enega nukleotida G20210A).

Zdravljenje trombofilije in tromboze pri otrocih

Trenutno problem zdravljenja otrok ni dovolj raziskan. Možno je, da so pristopi k zdravljenju tromboze, ki se uporabljajo pri odraslih, sprejemljivi tudi za starejše otroke. Vendar pa obstajajo podatki, ki kažejo na razlike v reakcijah odraslih in otrok (zlasti mlajših od 6 mesecev) na antikoagulantno in trombolitično zdravljenje. Pri predpisovanju zdravljenja je treba upoštevati starostne značilnosti hemostaznega sistema.

Glavna taktika za zdravljenje otrok s trombozo je predpisovanje heparina v prvi fazi, ki mu sledi prehod na dolgotrajno uporabo posrednih antikoagulantov. Priporočljivo je vzdrževalno zdravljenje z antikoagulanti vsaj 3 mesece po prenehanju delovanja patogenetskih dejavnikov tromboze. Ob prisotnosti blagih dednih dejavnikov trombofilije je treba učinek antikoagulantov podaljšati na 6 mesecev, če pa obstaja vztrajno resno tveganje za ponovitev tromboze, se lahko posredni antikoagulanti uporabljajo več let.

Nadomestna uporaba koncentratov C3II ali proteina C (IIC), AT III se lahko izvaja za zdravljenje trombotičnih epizod, povezanih s hudim pomanjkanjem IIC, ns, AT III, za preprečevanje tromboze, kadar je potrebno invazivno zdravljenje ali kadar se dodajo dodatni dejavniki tveganja za trombozo (npr. okužbe), zlasti pri majhnih otrocih. Pri novorojenčkih in otrocih v prvih mesecih življenja je lahko antikoagulantno in trombolitično zdravljenje neučinkovito zaradi nizke, s starostjo povezane ravni AT III in plazminogena. V tem primeru je indicirana infuzija C3II.

Rekombinantni aktivator tkivnega plazminogena (alteplaza) se uspešno uporablja pri trombolitičnem zdravljenju arterijskih in venskih tromboz. Kombinacija prourokinaze in natrijevega heparina (heparina) je učinkovita in relativno varna pri otrocih.

Drugi antikoagulanti vključujejo sintetične analoge hirudina, ki blokirajo aktivna mesta trombina, vključno s tistim, ki je povezan s fibrinogenom. Ne vplivajo na APTT in se ne vežejo na trombocite ter redko povzročajo hemoragične zaplete. Obstajajo dokazi o njihovi učinkoviti uporabi pri otrocih.

Ankrod - preprečuje nastanek fibrinskih zamreženj in olajša njegovo cepitev s plazminom. Dobro se je izkazal pri trombocitopeniji s trombozo, ki jo povzroča heparin. Učinkovitost zdravila pri otrocih pri zdravljenju trombofilije še ni bila raziskana.