Dedne in presnovne nefropatije pri otrocih: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Prirojene malformacije ledvic in sečil predstavljajo do 30 % celotnega števila prirojenih anomalij v populaciji. Dedna nefropatija in ledvična displazija sta zapleteni s kronično ledvično odpovedjo že v otroštvu in predstavljata približno 10 % vseh primerov terminalne kronične odpovedi pri otrocih in mladih odraslih. Praktično pomembno je, da v vsakem posameznem primeru prepoznamo "prirojeno komponento". Obstajajo bistveno različni pristopi k zdravljenju prirojene in pridobljene nefropatije pri otrocih; pridobljene bolezni ledvic, ki so se razvile na ozadju prirojenih, imajo posebnosti v poteku, pristopu k zdravljenju in prognozi; vprašanja preprečevanja prirojene nefropatije pogosto zahtevajo genetsko svetovanje.

Z vidika kliničnih manifestacij lahko vse dedne in prirojene nefropatije razdelimo v 7 skupin:

1. Anatomske anomalije strukture genitourinarnega sistema: anomalije števila, lege, oblike ledvic, anomalije strukture ledvične medenice in čašic; anomalije razvoja sečevodov, mehurja in sečnice. V to skupino spadajo anomalije krvnih in limfnih ledvičnih žil.
2. Anomalije v nastanku ledvičnega tkiva s pomanjkanjem parenhima ali ledvično hipoplazijo - normonefronske in oligonefronske.
3. Anomalije ledvične diferenciacije ali displazija:
   • acistične oblike - preprosta totalna displazija, preprosta fokalna displazija, segmentna ledvična displazija;
   • cistična displazija - fokalna cistična ali multilakunarna cista, totalna cistična displazija, multicistična ledvica, medularna cistična bolezen ali Fanconijeva nefronoftiza, kortikalna ledvična displazija;
   • popolna policistična bolezen ledvic dveh vrst - avtosomno dominantna policistična bolezen ali odrasli tip in avtosomno recesivna policistična bolezen ali infantilni tip policistične bolezni;
   • kortikalna policistična bolezen ledvic ali glomerulocistična ledvica;
   • mikrocistična skorja, vključno s prirojeno družinsko nefrozo in nefrozo finskega tipa.
4. Primarne in sekundarne tubulopatije.

Primarne tubulopatije, ki se kažejo s pretežno okvaro proksimalnih tubulov, so ledvična tubularna acidoza tipa 2, glicinurija, ledvična meliturija, De Toni-Debre-Fanconijev sindrom, fosfatni diabetes, cistinurija. Primarne tubulopatije s pretežno okvaro distalnih tubulov in zbiralnih kanalov so ledvična tubularna acidoza tipa 1, nefrogeni diabetes insipidus, psevdohiperaldosteronizem (Lidlov sindrom) in psevdohipoaldosteronizem. Fanconijeva nefronoftiza je različica tubulopatije, ki se pojavi s poškodbo celotnega tubularnega aparata.

Sekundarne tubulopatije se razvijejo pri dedni presnovni patologiji. Ta velika skupina vključuje galaktozemijo, hepatocerebralno distrofijo (Wilson-Konovalovljeva bolezen), družinsko hiperkalciurijo, motnje presnove purinov, primarni hiperparatiroidizem, hipofosfaturijo, glikogenoze, sladkorno bolezen, ksantinurijo, Lowejev sindrom, oksalurijo, tirozinozo, Fabryjevo bolezen, fruktozemijo, celiakijo, cistinozo.

5. Dedni nefritis: Alportov sindrom, družinski kronični nefritis brez gluhosti, nefritis s polinevropatijo, družinska benigna hematurija.
6. Nefro- in uropatije v strukturi kromosomskih in monogenskih sindromov.
7. Embrionalni tumor ledvic (Wilmsov tumor).

Pogoste značilnosti prirojenih nefropatij:

1. Patološka porodniška anamneza in patološka nosečnost pri probandnem otroku. Dejstvo je, da se fenotipske manifestacije patološkega gena (ali genov) kažejo pod vplivom zunanjih dejavnikov; penetracija patoloških genov se poveča pod neugodnimi zunanjimi vplivi.
2. Običajno se odkrije v zgodnji starosti (do 6-7 let).
3. Za večino vrst prirojene patologije obstaja dolga kompenzirana faza, zato so značilna "naključna" odkritja.
4. Med podrobnejšim pregledom v kompenzirani fazi se pogosto odkrije zgodnje zmanjšanje delnih tubularnih funkcij nefrona.
5. Tipični znaki nestabilnosti celičnih membran: povečane koncentracije etanolamina, fosfatidiletanolamina in 2-aminoetilfosfonata v krvi, povečane fosfolipaze v urinu, kristalurija. Pomembno pogostost teh motenj lahko očitno obravnavamo kot manifestacijo disembriogeneze na subcelični ravni.

Indikacije za pregled otrok glede dednih in presnovnih nefropatij so naslednje.

1. Odkrivanje ledvične patologije pri majhnih otrocih (do 3-4 let).
2. "Naključno" odkrivanje patologije v urinu med rutinskimi pregledi.
3. Odkrivanje ledvične patologije v družini, kjer so bolniki z ledvično patologijo, z zgodnjimi oblikami hipertenzije, s kroničnimi boleznimi prebavil, z debelostjo, z okvarami sluha in vida.
4. Prisotnost prirojenih anomalij drugih organov in sistemov (okostje, srce, krvne žile). Najpomembnejši znaki za diagnozo prirojene narave nefropatije so prisotnost več kot 5 tako imenovanih "manjših" stigm disembriogeneze, nagnjenost k arterijski hipotenziji in oksalat-kalcijeva kristalurija. V prisotnosti dveh od treh naštetih je verjetnost, da je nefropatija prirojena ali da se pridobljena bolezen sečil razvije na ozadju prirojene ali dedne okvare, 75 %.

Velika večina naštetih različic prirojene nefropatije je redkih in obstajajo posamezni ali desetine opisov zanesljivo dokumentiranih primerov. Podroben opis posameznih vrst dedne nefropatije je mogoče najti v strokovni literaturi.

Ena od klinično pomembnih vrst tubulopatij je skupina transportnih motenj pri reabsorpciji bikarbonata, izločanju vodikovih ionov ali obojem, opredeljena kot ledvična tubularna acidoza (RTA).Razširjenost takšnih okvar ni znana, vendar je očitno veliko večja od njihovega odkrivanja. Klinične različice motenj delovanja ledvic, ki uravnavajo kislino, pri otrocih so v večini primerov prirojene okvare (dedne ali sporadične). Ledvična tubularna acidoza pri otrocih v prvih mesecih življenja je lahko manifestacija funkcionalne nezrelosti ledvic. Kostne deformacije, ki nastanejo zaradi kompenzacijskega izpiranja kalcija iz kostnega tkiva kot odziv na kronično presnovno acidozo, se običajno obravnavajo kot manifestacije rahitisa zaradi pomanjkanja vitamina D in se ne prepoznajo. Običajno pri starosti 12-14 mesecev pride do zorenja encimskih sistemov, odgovornih za delovanje ledvic, ki uravnava kislino, in infantilna oblika ledvične tubularne acidoze se spontano pozdravi. Pri številnih boleznih in zastrupitvah se lahko razvijejo sekundarne oblike ledvične tubularne acidoze. Ledvična tubularna acidoza je hiperkloremična presnovna acidoza z normalnimi vrednostmi ledvične tubularne acidoze (primanjkljaj anionov v plazmi). Formula za ledvično tubularno acidozo temelji na ideji elektronevtralnosti plazme. Izhaja iz poenostavljenega Gamblejevega diagrama in daje predstavo o koncentraciji preostalih, tj. nezaznavnih anionov v plazmi. Mednje spadajo sulfati, fosfati, laktat in anioni organskih kislin. Normalne vrednosti ledvične tubularne acidoze nihajo znotraj 12,0±4,0 mmol/l. Ledvična tubularna acidoza pri otrocih se domneva, kadar metabolno acidozo spremlja hiperkloremija in normalne vrednosti ledvične tubularne acidoze. Metabolična acidoza s povišanimi ravnmi Ledvična tubularna acidoza je povezana s prekomernim nastajanjem ali nezadostnim izločanjem anionov in ne s tubularno okvaro zakisljevanja. Ta varianta se pojavi pri ketoacidozi na ozadju sladkorne bolezni, med stradanjem, pri uremiji, zastrupitvi z metanolom, toluenom, etilen glikolom, pri razvoju laktacidotičnega stanja zaradi hipoksije in šoka.

Glede na klinične in patofiziološke znake obstajajo 3 vrste ledvične tubularne acidoze:

• Tip I - distalni;
• Tip II - proksimalni;
• Tip III je kombinacija tipov I in II ali različica tipa I in trenutno ni ločena oblika;
• Tip IV – hiperkaliemični – je redek in se pojavlja skoraj izključno pri odraslih.

Najenostavnejšo približno delitev ledvične tubularne acidoze na proksimalno in distalno varianto lahko izvedemo z oceno izločanja amonijevih ionov. Proksimalno varianto spremlja normalna ali povečana raven dnevnega izločanja NH4 _, distalno varianto pa njeno zmanjšanje. Proksimalna ledvična tubularna acidoza(Tip II) - motena reabsorpcija bikarbonata v proksimalnih tubulih in znižan ledvični prag za izločanje bikarbonata. Izolirane oblike primarne proksimalne ledvične tubularne acidoze so precej redke. Klinični opisi proksimalne ledvične tubularne acidoze v literaturi so zelo raznoliki. Očitno je ledvična tubularna acidoza tipa II v veliki večini kombinirana z drugimi okvarami proksimalnih tubulov. Najbolj opazen simptom je zaostanek v rasti. Bolniki nimajo nefrokalcioze in urolitiaze; rahitisu podobne deformacije so redke. Možne so mišična oslabelost in patologija oči ter ekstraokularnih mišic.

Distalna ledvična tubularna acidoza(Tip I) je najpogostejša oblika ledvične tubularne acidoze. Okvara je motena distalna zakisljenost, v nezmožnosti ledvice, da bi pri obremenitvi z amonijevim kloridom znižala pH urina pod 5,5. Citokemično ločimo 4 različice motenj.

1. Klasična ali sekretorna odsotnost encima H-ATPaze v interkaliranih celicah zbiralnih kanalčkov A. Encim je odgovoren za izločanje protonov.
2. Gradientno pomanjkanje se kaže v nezmožnosti ustvarjanja gradienta koncentracije H2 med luminalno membrano in znotrajceličnim okoljem zaradi povečanega protitoka že izločenega protona. Ledvica ohrani sposobnost povečanja parcialnega tlaka CO2 _v urinu pri svoji največji alkalizaciji in normalnega zakisljavanja urina kot odziv na obremenitev s furasemidom. Ta varianta se včasih obravnava kot sekundarna okvara zaradi znotrajcelične acidoze epitelija proksimalnih tubulov, kar povzroči sprva povečano izločanje amonija, kar vodi do poškodbe distalnih strukturnih vlaken in razvoja gradientno pomanjkljive variante ledvične tubularne acidoze. Tako lahko proksimalno in distalno ledvično tubularno acidozo obravnavamo kot zgodnjo in pozno fazo istega procesa.
3. Različica, odvisna od razmerja, se kaže v nezmožnosti vzdrževanja transepitelijske potencialne razlike. Ta različica se kaže v vztrajni, a blagi metabolični acidozi; po obremenitvi z bikarbonatom _je gradient parcialnega tlaka CO2 v krvi in urinu zelo majhen.
4. Napetostno odvisna varianta, pri kateri se hiperkaliemija pojavi zaradi oslabljenega izločanja kalija. Za diagnosticiranje te variante pri odraslih se uporablja obremenitev z amiloridom za zaviranje in bumetamil za spodbujanje napetostno odvisnega izločanja kalijevih in vodikovih ionov.

Najpogostejši klinični znaki ledvične tubularne acidoze tipa I so:znatna zaostalost v rasti; deformacija skeleta v predpubertetnem obdobju močno napreduje; značilna je poliurija; hipokaliemija s periodično naraščajočo mišično šibkostjo; stalna hiperkalciurija, nefrokalcinoza in nefrolitiaza vodijo v razvoj kronične ledvične odpovedi. Morfološko se pri mladih odraslih ugotavlja kronični tubulointersticijski nefritis z izidom v sklerozo. Možna je senzorinevralna izguba sluha. V vseh primerih ledvične tubularne acidoze program pregleda nujno vključuje avdiogram. Domneva se, da je pri otrocih z ledvično tubularno acidozo distalnega tipa skoraj vedno primarna okvara, genetsko določena. Možni so tako družinski kot sporadični primeri. Domneva se, da se prenos okvare odvija po avtosomno dominantnem tipu, vendar se razvita klinična slika pojavlja le pri homozigotih. Zdravljenje ledvične tubularne acidoze je omejeno na lajšanje kronične acidoze s predpisovanjem citratnih mešanic in alkalnih napitkov ter previdnim predpisovanjem vitamina D v individualnem odmerku za zatiranje sekundarnega hiperparatiroidizma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]