Diamond-Blackfanova anemija.

Diamond-Blackfanova anemija je najbolj znana oblika delne aplazije rdečih krvničk pri otrocih. Bolezen je dobila ime po avtorjih, ki so leta 1938 opisali štiri otroke z značilnimi znaki bolezni.

Skupno je bilo zabeleženih več kot 500 primerov Diamond-Blackfanove anemije, pogostost sindroma je ocenjena na 4–10 primerov na 1.000.000 rojstev, razmerje med fanti in dekleti je približno 1:1. Družinski primeri predstavljajo 10–20 % vseh primerov Diamond-Blackfanove anemije, vključno z boleznijo, ki je bila diagnosticirana pri monozigotnih dvojčkih. Dokazano je tako avtosomno dominantno kot avtosomno recesivno dedovanje. 80–90 % primerov Diamond-Blackfanove anemije je diagnosticiranih v prvem letu življenja, pri 25 % bolnikov pa je anemija odkrita ob rojstvu. Diagnozo Diamond-Blackfanove anemije pri starejših otrocih je treba postaviti previdno, po izključitvi pridobljenih oblik PRCA. Približno 25–30 % primerov Diamond-Blackfanove anemije je povezanih z mutacijo v genu za ribosomski protein S19, katere pomen za eritropoezo ni znan. Drug kromosomski lokus, povezan z razvojem bolezni, je 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vzroki in patogeneza

Diamond-Blackfanova anemija je dedna bolezen z domnevno avtosomno recesivnim tipom dedovanja, z enako pogostostjo pri bolnikih, tako pri dečkih kot pri deklicah. Med mehanizmi razvoja bolezni so anomalija eritroidnih prekurzorskih celic, okvara njihovega mikrookolja v kostnem mozgu, celično posredovana supresija in prisotnost humoralnih zaviralcev eritropoeze. Stalni znaki bolezni vključujejo zmanjšanje števila eritroidnih enot v kostnem mozgu, povečanje ravni eritropoetinov v krvi in okvaro dodatnih celic kostnega mozga.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptomi Diamond-Blackfanove anemije

Simptomi so omejeni na bledico in druge simptome hude anemije. Povečanje jeter in vranice ni značilno za bolezen, kasneje pa zaradi nastanka fibroze in/ali ciroze jeter zaradi preobremenitve z železom in poteka posttransfuzijskega hepatitisa B in C postane hepatosplenomegalija tipičen simptom.

Za bolnike z Diamond-Blackfanovo anemijo so značilne prirojene razvojne anomalije, vendar se njihov spekter in resnost bistveno razlikujeta od Fanconijeve anemije. Značilen je tudi kronični potek Diamond-Blackfanove anemije; pri nekaterih bolnikih, pogosteje med puberteto, opazimo spontano remisijo. Diamond-Blackfanova anemija je predlevkemični sindrom: AML se je razvila pri vsaj 8 bolnikih.

Diagnostika

Diagnostična merila za Diamond-Blackfanovo anemijo:

• normokromna, pogosto makrocitna anemija;
• huda retikulocitopenija;
• normocelularni kostni mozeg z izoliranim zmanjšanjem vsebnosti eritroidnih prekurzorjev;
• normalno ali rahlo zmanjšano število granulocitov;
• normalno ali rahlo povišano število trombocitov.

Raven fetalnega hemoglobina, čeprav je lahko povišana, ni diagnostični znak. Redko se pri bolnikih z anemijo Diamond-Blackfan od prvih mesecev življenja poveča število primitivnih eritroblastov v kostnem mozgu, kar lahko zamenjamo za levkemične blaste, kar vodi do napačne diagnoze levkemije. S starostjo se lahko celičnost kostnega mozga, določena s trepansko biopsijo, znatno zmanjša, nekateri bolniki pa razvijejo zmerno trombocitopenijo. Specializirane študije lahko razkrijejo močno zmanjšano število zavezanih predhodnikov eritropoeze - enot eritrocitov, ki tvorijo izbruhe, in enot eritrocitov, ki tvorijo kolonije. Raven eritropoetina pri bolnikih z anemijo Diamond-Blackfan se močno poveča.

Diamond-Blackfanovo anemijo je treba razlikovati od drugih oblik PKCA pri otrocih, predvsem od TED. Dokumentacija o normalnih ravneh hemoglobina pred klinično manifestacijo anemije in spontana izzvenelost sindroma govorita proti Diamond-Blackfanovi anemiji.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Zdravljenje Diamond-Blackfanove anemije

Edina učinkovita skupina zdravil pri zdravljenju Diamond-Blackfanove anemije so glukokortikosteroidi. Zdravljenje se običajno začne s prednizolonom peroralno v odmerku 2 mg/kg na dan. Odziv retikulocitov se pričakuje v 2 tednih, čemur sledi zvišanje ravni hemoglobina. Ko vrednosti hemoglobina dosežejo plato, je treba odmerek prednizolona postopoma zmanjšati na minimum, ki omogoča vzdrževanje ravni hemoglobina nad 90 g/l. Pogosto je za vzdrževanje hematološkega odziva dovolj uporaba odmerkov približno 2,5–5 mg na dan ali vsak drugi dan. Če ni odziva na standardne odmerke prednizolona, je upravičena uporaba povečanih odmerkov – 5 mg/kg na dan. Povečani odmerki se lahko uporabljajo v pulzni terapiji 7 dni, ki jim sledi 2-tedenski odmor. Skupno se izvedejo 3–4 pulzne terapije. Ko je dosežen odziv, se lahko intervali med cikli povečajo ali pa se bolnik prevede na dnevne glukokortikosteroide v standardnih odmerkih z naknadnim zmanjšanjem na minimalne učinkovite odmerke. Uporaba ultra visokih odmerkov metilprednizolona - 30-100 mg/kg, kljub svoji relativni priljubljenosti, ni dokazala njegove visoke učinkovitosti. Na splošno je približno 70 % bolnikov občutljivih na uporabo glukokortikosteroidov, vendar 20 % tistih, ki so se odzvali, kasneje postane odpornih nanje. Zanimivo je, da se od bolnikov, ki se sprva niso odzvali na glukokortikosteroidi, nekateri odzovejo na nadaljnje poskuse, zato je treba poskusno zdravljenje z glukokortikosteroidi občasno obnoviti (enkrat na 1-2 leti).

Zdravljenje bolnikov z Diamond-Blackfanovo anemijo z rastnimi faktorji - interlevkinom-3 in eritropoetinom, se je kljub laboratorijskim dokazom izkazalo za popolnoma neučinkovito. Mesto ciklosporina je kljub več posameznim poročilom o uspešnem zdravljenju v terapiji bolnikov z Diamond-Blackfanovo anemijo vprašljivo. Alogenska presaditev kostnega mozga se lahko ponudi bolnikom z HLA-genoidentičnim sorojencem, če niso občutljivi na zdravljenje z glukokortikosteroidi.

Bolniki, pri katerih so glukokortikosteroidi neučinkoviti ali učinkoviti v odmerkih, ki povzročajo nesprejemljive dolgoročne neželene učinke (osteoporoza, motnje rasti, sladkorna bolezen, katarakta, Cushingov sindrom), potrebujejo kompetentno transfuzijo in kronično kelacijsko terapijo z deferoksaminom in/ali deferipronom.

Napoved

V literaturi so navedeni podatki o spremljanju 200 otrok z Diamond-Blackfanovo anemijo: 22,5 % jih je imelo spontano remisijo; 41,8 % jih je imelo remisijo, odvisno od kortikosteroidov; 35,7 % jih je imelo remisijo, odvisno od transfuzije; 27,6 % otrok je umrlo.