Najpogosteje se psevdomembranski kolitis razvije pod vplivom dolgotrajne uporabe antibiotikov ampicilina, linkomicina, klindamicina, cefalosporinov, redkeje - penicilina, eritromicina, kloramfenikola, tetraciklina. Clostridium difficile je sporotvorna grampozitivna anaerobna palica, ki je sposobna proizvajati dve vrsti eksotoksinov: toksin A in toksin B. Obstajajo štirje glavni vzroki za psevdomembranski kolitis, povezan s C. difficile.