Hodgkinov limfom (Hodgkinova bolezen)

Hodgkinov limfom (Hodgkinova bolezen) je lokalizirana ali diseminirana maligna proliferacija celic limforetikularnega sistema, ki prizadene predvsem tkivo bezgavk, vranice, jeter in kostnega mozga.

Simptomi vključujejo nebolečo limfadenopatijo, včasih z vročino, nočnim potenjem, postopno izgubo teže, srbenjem, splenomegalijo in hepatomegalijo. Diagnoza temelji na biopsiji bezgavk. Zdravljenje je v 75 % primerov kurativno in obsega kemoterapijo in/ali radioterapijo.

V Združenih državah Amerike vsako leto diagnosticirajo približno 75.000 novih primerov Hodgkinovega limfoma. Razmerje med moškimi in ženskami je 1,4:1. Hodgkinov limfom je redek pred 10. letom starosti in najpogostejši med 15. in 40. letom starosti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vzroki in patofiziologija Hodgkinovega limfoma

Hodgkinov limfom je posledica klonske transformacije celic B, ki vodi do nastanka dvojedrnih Reed-Sternbergovih celic. Vzrok bolezni ni znan, vendar obstaja povezava z dednostjo in okoljskimi dejavniki (npr. poklici, kot je obdelava lesa; zdravljenje s fenitoinom, radioterapija ali kemoterapija; okužba z virusom Epstein-Barr, Mycobacterium tuberculosis herpesvirusom tipa 6, HIV). Tveganje za bolezen je povečano pri posameznikih z določeno vrsto imunosupresije (npr. bolniki, ki so bili podvrženi presaditvi, ki prejemajo imunosupresivne zdravila), pri bolnikih s prirojenimi imunskimi pomanjkljivostmi (npr. ataksija-telangiektazija, Klinefelterjev, Chediak-Higashijev, Wiskott-Aldrichov sindrom), pri bolnikih z nekaterimi avtoimunskimi boleznimi (revmatoidni artritis, netropska sprue, Sjögrenov sindrom, sistemski eritematozni lupus).

Večina bolnikov ima počasi progresivno okvaro celične imunosti (delovanje celic T), kar spodbuja razvoj bakterijskih, atipičnih glivičnih, virusnih in protozojskih okužb. Pri bolnikih s progresivno boleznijo je oslabljena tudi humoralna imunost (proizvodnja protiteles). Sepsa je pogosto vzrok smrti.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Simptomi Hodgkinove bolezni

Večina bolnikov ima neboleče, povečane vratne bezgavke. Vendar pa se bolečina na prizadetem območju lahko pojavi po pitju alkohola, kar je eden od zgodnjih znakov bolezni, čeprav mehanizem bolečine ni jasen. Druga manifestacija bolezni se pojavi, ko se tumor razširi po retikuloendotelijskem sistemu v sosednja tkiva. Zanj je značilen zgodnji pojav intenzivnega srbenja. Pogosti simptomi vključujejo vročino, nočno potenje, spontano izgubo teže (> 10 % telesne teže v 6 mesecih) in znake poškodbe notranjih bezgavk (mediastinalnih ali retroperitonealnih), visceralnih organov (jeter) ali kostnega mozga. Pogosto je prisotna splenomegalija, lahko pa se razvije tudi hepatomegalija. Včasih je prisotna Pel-Ebsteinova vročica (izmenično povišana in normalna telesna temperatura; visoka telesna temperatura se pojavi več dni, nato pa se v naslednjih nekaj dneh ali tednih spremeni v normalno ali nizko temperaturo). Kaheksija se pojavi z napredovanjem bolezni.

Prizadetost kosti je pogosto asimptomatska, lahko pa se pojavijo vretenčne osteoblastne lezije (slonska vretenca) in redkeje bolečina zaradi osteolitičnih lezij in kompresijskih zlomov. Intrakranialne, želodčne in kožne lezije so redke in kažejo na Hodgkinov limfom, povezan z virusom HIV.

Lokalne kompresije zaradi tumorskih mas pogosto povzročajo simptome, kot so zlatenica zaradi intrahepatične ali ekstrahepatične obstrukcije žolčevoda; edem nog zaradi obstrukcije limfatičnih vodov v dimeljski regiji ali medenici; dispneja in piskanje s traheobronhialno kompresijo; pljučni abscesi ali votline zaradi infiltracije pljučnega parenhima, ki lahko simulirajo lobarno konsolidacijo ali bronhopnevmonijo. Epiduralna invazija lahko povzroči kompresijo hrbtenjače in paraplegijo. Hornerjev sindrom in paralizo grla lahko povzroči kompresija simpatičnega vratnega in rekurentnega grlanega živca s povečanimi bezgavkami. Nevralgije so lahko posledica kompresije živčnih korenin.

Stadij Hodgkinove bolezni

Ko je diagnoza postavljena, je izbira terapije odvisna od stadija bolezni. Najpogosteje uporabljen sistem za določanje stadija je Ann Arborjev sistem, ki temelji na naslednjih podatkih: zunanji zdravniški pregled; rezultati instrumentalnih preiskav, vključno s CT prsnega koša, trebušnih organov in medenice; biopsija kostnega mozga. Laparotomija ni pogoj. Drugi pregledi za določitev stadija bolezni lahko vključujejo PET skeniranje ter funkcionalne srčne in pljučne teste.

Cotswoldova modifikacija sistema za določanje stadija NN RBOR za Hodgkinove in ne-Hodgkinove limfome

Oder	Merila
Jaz	Lezija ene limfoidne cone
Drugi	Lezija dveh ali več limfoidnih con na eni strani diafragme
III.	Prizadetost bezgavk, vranice ali obojega na obeh straneh diafragme
IV.	Ekstranodalne lezije (kostni mozeg, pljuča, jetra)

Podkategorija E označuje prizadetost zunajvozličnih področij, ki mejijo na prizadete bezgavke (npr. prizadetost mediastinalnih bezgavk, pljučnega hiluma z infiltracijo sosednjih področij pljučnega tkiva je razvrščena kot stadij HE). Kategorija, razvrščena kot "A", označuje odsotnost sistemskih simptomov, "B" pa prisotnost sistemskih simptomov (izguba teže, vročina ali nočno potenje). Sistemski simptomi se običajno pojavijo v stadiju III ali IV (20–30 % bolnikov); "X" se uporablja za označevanje velikosti lezije, ki je večja od 10 cm v največji dimenziji ali večja od 1/3. premer prsnega koša na rentgenskem posnetku.

Črka A v kateri koli fazi označuje odsotnost sistemskih kliničnih manifestacij pri bolniku. Črka B označuje prisotnost vsaj enega sistemskega simptoma v bolnikovi anamnezi. Prisotnost sistemskih simptomov je povezana z odzivom na zdravljenje.

Diagnoza Hodgkinovega limfoma

Na Hodgkinov limfom sumimo pri bolnikih z nebolečo limfadenopatijo ali mediastinalno adenopatijo, odkrito na rutinski rentgenski sliki prsnega koša. Takšna limfadenopatija je lahko posledica infekcijske mononukleoze, toksoplazmoze, okužbe s citomegalovirusom, ne-Hodgkinovega limfoma ali levkemije. Rentgenska slika prsnega koša je podobna pljučnemu raku, sarkoidozi ali tuberkulozi.

Rentgenskemu slikanju prsnega koša običajno sledi biopsija bezgavk, če CT ali PET preiskava potrdita ugotovitve. Če so povečane le mediastinalne bezgavke, se izvede mediastinoskopija ali Chamberlainov postopek (omejena zgornja leva torakotomija, ki omogoča biopsijo mediastinalne bezgavke z uporabo medianiskopja). Za diagnosticiranje limfoma se lahko priporoči tudi biopsija s CT-vodenjem.

Opraviti je treba popolno krvno sliko, sedimentacijo eritrocitov (ESR), alkalno fosfatazo ter preiskave delovanja jeter in ledvic. Glede na indikacije je treba opraviti tudi druge preiskave (npr. magnetno resonanco (MRI) za simptome hrbtenjače, skeniranje kosti za osalgijo).

Biopsija razkrije Reed-Sternbergove celice (velike binokularne celice) v značilnem heterogenem celičnem infiltratu, ki ga sestavljajo histiociti, limfociti, monociti, plazemske celice in eozinofilci. Klasični Hodgkinov limfom ima 4 histološke podtipe; obstaja tudi tip s prevladujočimi limfociti. Določeni antigeni na Reed-Sternbergovih celicah lahko pomagajo razlikovati Hodgkinov limfom od NHL in klasičnega Hodgkinovega limfoma s tipom s prevladujočimi limfociti.

Odkrijejo se lahko tudi nepravilnosti v drugih testih, vendar imajo majhno diagnostično vrednost. Splošna krvna preiskava lahko pokaže rahlo polimorfonuklearno levkocitozo. Limfopenija se včasih pojavi zgodaj in se z napredovanjem bolezni poslabša. Eozinofilija in trombocitoza sta lahko prisotni pri 20 % bolnikov. Anemija, pogosto mikrocitna, se običajno razvije z napredovanjem bolezni. Za anemijo so značilni motena ponovna izraba železa in nizke ravni železa v serumu, nizka vezavna sposobnost železa in povišano železo v kostnem mozgu. Pancitopenija se razvije z infiltracijo kostnega mozga, kar je značilno za tip limfoidnega izčrpavanja. Pri bolnikih z izrazito splenomegalijo se lahko pojavi hipersplenizem. Serumska alkalna fosfataza je lahko povišana, vendar to ne kaže vedno na prizadetost jeter ali kostnega mozga. Povišane ravni levkocitne alkalne fosfataze, serumskega haptoglobina, sedimentacije eritrocitov in drugih kazalnikov akutne faze običajno odražajo aktivnost bolezni.

Histološki podtipi Hodgkinovega limfoma (klasifikacija WHO)

Histološki tip	Morfološke značilnosti	Imunofenotip	Srečljivost
Klasična
Nodularna skleroza	Gosto vlaknasto tkivo okoli Hodgkinovih vozličkov	CD15, CD30	67 %
Mešana celica	Zmerno število Reed-Sternbergovih celic z mešanim infiltratom	CD30	25 %
Prevladovanje limfoidov	Malo Reed-Sternbergovih celic, veliko B celic, retikularna skleroza	CD30
Izčrpavanje limfoidov	Številne Reed-Sternbergove celice in intenzivna fibroza	CD30	Redko
Tip s prevlado nodularnih limfoidov
	Malo neoplastičnih celic (celice L&H), veliko majhnih celic B, nodularne značilnosti	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Zdravljenje Hodgkinovega limfoma

Zdravljenje bolnikov s stadijem IA, IIA, IB ali IIB bolezni se običajno izvaja s kemoterapijo v kombinaciji z radioterapijo. Takšna terapija privede do okrevanja 80 % bolnikov. Pri bolnikih z glavno tumorsko maso v mediastinumu je lahko trajanje kemoterapije daljše in pred začetkom radioterapije se uporabljajo različni kemoterapevtski režimi.

Stadij IIIA se običajno zdravi s kombinirano kemoterapijo, z ali brez radioterapije primarne lezije. Ozdravitev je dosežena v 75–80 % primerov.

Stadij IIIB zahteva polikemoterapijo, včasih v kombinaciji z radioterapijo. Uporaba radioterapije sama po sebi ne vodi do ozdravitve. Okrevanje je doseženo v 70–80 % primerov.

V stadijih IVA ali IVB se uporablja polikemoterapija po režimu ABVD [doksorubicin (Adriamycin), bleomicin, vinblastin, dakarbazin], ki pri 70–80 % bolnikov doseže popolno remisijo, 50 % bolnikov pa ima 10–15-letno preživetje brez bolezni. Režim MOPP [mekloretamin, vinkristin (Oncovin), prokarbazin, prednizolon] se zaradi stranskih učinkov, vključno s sekundarno anemijo, ne uporablja več. Učinkovita so tudi naslednja zdravila: nitrozouree, ifosfamid, cisplatin ali karboplatin, etopozid. Obetavna kombinacija zdravil je Stanford V, 12-tedenski režim kemoterapije. Bolniki, ki ne dosežejo popolne remisije ali se jim bolezen ponovi v 12 mesecih, imajo slabo prognozo. Pri bolnikih z recidivno ali neodzivno boleznijo, ki so se odzvali na kemoterapijo, je lahko učinkovita avtologna presaditev hematopoetskih matičnih celic.

Zapleti zdravljenja Hodgkinove bolezni

Kemoterapija z režimi, podobnimi MORR, poveča tveganje za sekundarno levkemijo, ki se običajno razvije po 3 letih. Kemoterapija in radioterapija povečata tveganje za maligne solidne tumorje (npr. rak dojke, prebavil, pljuč, sarkom mehkih tkiv). Obsevanje mediastinuma poveča tveganje za koronarno aterosklerozo. Tveganje za raka dojke se pri ženskah poveča 7 let po zaključku radioterapije bližnjih bezgavk.

Hodgkinov limfom. Spremljanje po zaključku zdravljenja

Razred	Program
Zdravniški pregled, popolna krvna slika, trombociti, sedimentacija eritrocitov (ESR), biokemija krvi	Prvi 2 leti - po 3-4 mesecih, 3-5 let - po 6 mesecih, > 5 let - po 12 mesecih
Rentgensko slikanje prsnega koša ob vsakem obisku, če CT prsnega koša ni bil opravljen	Prvi 2 leti - po 3 mesecih, 3-5 let - po 6 mesecih, > 5 let - po 12 mesecih
CT pregled organov prsnega koša	Prvi 2 leti - po 6-8 mesecih, 3-5 let - po 12 mesecih, > 5 let, če se na rentgenskem slikanju odkrijejo nepravilnosti
KG trebušne votline in medeničnih organov	Fazi I in II: prvih 5 let letno, ostale faze: prvi 2 leti vsakih 6 mesecev, od 3 do 5 let - letno
Raven ščitničnih hormonov	Vsakih 6 mesecev po obsevanju vratu
Letna mamografija 7 let po zdravljenju	Pri obsevanju nad diafragmo pri bolnikih, mlajših od 30 let
Letni mamografski pregled, začenši pri 37 letih	Za obsevanje nad diafragmo pri bolnikih, starejših od 30 let

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prognoza za Hodgkinov limfom

Pri Hodgkinovem limfomu se odsotnost ponovitve bolezni v 5 letih šteje za ozdravitev; ponovitev po 5 letih je izjemno redka. Kemoterapija z radioterapijo ali brez nje omogoča ozdravitev pri več kot 75 % na novo diagnosticiranih bolnikov. Izbira zdravljenja je precej kompleksna in odvisna od stadija bolezni.