Intersticijski cistitis

Intersticijski cistitis je klinični sindrom, katerega glavni simptomi so kronična bolečina v medenici, pogosto boleče uriniranje, imperativni nagoni in nokturija (ob prisotnosti sterilnega urina). Pri večini bolnikov gre v odsotnosti Hunnerjevega ulkusa, ki je značilen za to bolezen, za izključitev.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

Glede na kompleksnost in dvoumnost diagnostičnih meril so epidemiološke študije izjemno težavne. Po Oravistovih podatkih je bila leta 1975 na Finskem incidenca intersticijskega cistitisa pri ženskah 18,1 primera na 100.000; skupna incidenca moških in žensk je bila 10,6 na 100.000. Hud intersticijski cistitis je bil diagnosticiran pri 10 % bolnikov. Leta 1989 je populacijska študija v Združenih državah Amerike odkrila 43.500 bolnikov s potrjeno diagnozo intersticijskega cistitisa. Malo kasneje, leta 1990, je Held diagnosticiral 36,6 primera bolezni na 100.000. Leta 1995 so na Nizozemskem odkrili od 8 do 16 primerov intersticijskega cistitisa na 100.000 prebivalcev. Vendar pa ni podatkov o njegovi razširjenosti v naši državi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Vzroki intersticijski cistitis

Dejavniki tveganja za razvoj intersticijskega cistitisa vključujejo kirurške posege v ginekologiji, porodništvu, spastični kolitis, sindrom razdražljivega črevesja, revmatoidni artritis, bronhialno astmo, alergijske reakcije na zdravila, avtoimunske in nekatere druge bolezni.

Kljub raznolikosti teorij o razvoju intersticijskega cistitisa (motena prepustnost urotelijskih celic, avtoimunski mehanizmi, genetska predispozicija, nevrogeni in hormonski dejavniki ali izpostavljenost strupenim snovem) njegova etiologija in patogeneza nista znani. V zvezi s tem je zdravljenje te kategorije bolnikov kompleksna naloga in od številnih zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju bolezni, nobeno ni 100-odstotno učinkovito.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptomi intersticijski cistitis

Glavna simptoma intersticijskega cistitisa sta bolečina v medeničnem predelu in pogosto uriniranje (do stokrat na dan brez inkontinence), ki vztrajata tudi ponoči, kar vodi v socialno neprilagojenost bolnikov: 60 % bolnikov se izogiba spolnim odnosom; število samomorov med bolniki je dvakrat večje kot v populaciji.

Intersticijski cistitis je eden od vzrokov za kronično bolečino v medenici pri ženskah in kronični abakterijski prostatitis ali prostatodinijo pri moških.

Sprejeta je bila multifaktorska teorija sprememb stene mehurja pri bolnikih z intersticijskim cistitisom, ki vključuje spremembe na površini urotelija in zunajceličnega matriksa, povečano prepustnost urotelija, vpliv mastocitov in spremembe v aferentni inervaciji stene mehurja (nevroimunski mehanizem).

Obrazci

Razjede so fisure, pogosto prekrite s fibrinom, ki prodirajo v lamino proprio, vendar ne globlje od mišične plasti. Okoli razjede se pojavi vnetni infiltrat, ki ga sestavljajo limfociti in plazemske celice. Ulcerativne lezije mehurja pri intersticijskem cistitisu je treba razlikovati od radiacijskih poškodb, tuberkuloze in tumorjev mehurja in medeničnih organov.

Samo prisotnost Hunnerjevega ulkusa mehurja velja za indikacijo za endoskopsko zdravljenje (TUR, koagulacija, transuretralna laserska resekcija).

Ko se kapaciteta mehurja zmanjša, kar spremljajo motnje v urodinamiki zgornjih sečil, se izvajajo različne vrste augmentacijske črevesne plastike ali cistektomije z nadomestno plastiko mehurja.

Rezultati multicentričnih študij so dokazali, da monoterapije ni mogoče uporabiti pri zdravljenju intersticijskega cistitisa (sindroma bolečega mehurja). Uspešna je lahko le kompleksna terapija, ki temelji na individualnih značilnostih bolnika in uporabi zdravil z dokazano učinkovitostjo, ki vplivajo na znane povezave patogeneze bolezni. Kljub raznolikosti zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje intersticijskega cistitisa, torej nobenega od njih ni mogoče šteti za popolnoma učinkovitega.

Za odločitev o tem, ali je ena ali druga metoda zdravljenja ustrezna, so potrebne multicentrične randomizirane, s placebom nadzorovane študije. In kot sta Hanash in Pool leta 1969 o intersticijskem cistitisu dejala: "... vzrok ni znan, diagnoza je težka, zdravljenje pa paliativno, učinek je kratkotrajen."

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostika intersticijski cistitis

Glavne faze diagnostike intersticijskega cistitisa: analiza pritožb bolnikov (vključno z različnimi vrstami vprašalnikov - lestvica bolečin v medenici in nujnosti/pogostosti simptomov bolnika), podatki pregleda, cistoskopija (prisotnost Hunnerjevega ulkusa, glomerulacij) in UDI; test kalija, izključitev drugih bolezni spodnjih sečil, ki se pojavljajo s podobno klinično sliko.

Merila NIH/NIDDK za diagnozo intersticijskega cistitisa

Izključitveni kriteriji	Pozitivni dejavniki	Vključitveni kriteriji
Starost, mlajša od 18 let; Tumor mehurja; Kamni v sečevodu, mehurju; Tuberkulozni cistitis; Bakterijski cistitis; Cistitis po sevanju, Vaginitis; Genitalni tumorji; Genitalni herpes; Divertikulum sečnice; Pogostost uriniranja manj kot 5-krat na uro; Nokturija manj kot 2-krat; Trajanje bolezni je krajše od 12 mesecev	Bolečina v mehurju, ko je poln, ki med uriniranjem popusti. Stalna bolečina v medeničnem predelu, nad pubisom, v presredku, nožnici, sečnici. Cistometrična kapaciteta mehurja je manjša od 350 ml, ni nestabilnosti detruzorja. Glomerulacije pri cistoskopiji	Prisotnost Hunnerjevega ulkusa v mehurju

Glede na cistoskopsko sliko ločimo dve obliki intersticijskega cistitisa: ulcerozni (razvoj Hunnerjevega ulkusa), ki ga opazimo v 6-20 % primerov, neulcerozni, ki ga odkrijemo veliko pogosteje.

Kot je navedeno zgoraj, je ena od teorij o razvoju intersticijskega cistitisa poškodba glikozaminoglikanske plasti. Kalijev test, ki se uporablja pri diagnozi te bolezni, kaže na povečano prepustnost urotelija za kalij, kar posledično vodi do pojava hude bolečine v mehurju ob njegovi uporabi. Treba je opozoriti, da ima ta test nizko specifičnost in negativen rezultat ne izključuje prisotnosti intersticijskega cistitisa pri bolniku.

Metodologija za izvajanje kalijevega testa

• Raztopina 1: 40 ml sterilne vode. V 5 minutah pacient oceni bolečino in prisotnost nujne potrebe po uriniranju z uporabo 5-točkovnega sistema.
• Raztopina 2: 40 ml 10 % kalijevega klorida v 100 ml sterilne vode. V 5 minutah pacient oceni bolečino in prisotnost nujne potrebe po uriniranju z uporabo 5-točkovnega sistema.

Korelacija pozitivnega testa kalija in rezultata na lestvici PUF med testom kalija

Rezultati na lestvici PUF	Pozitiven rezultat testa, %
10–14	75
15–19	79
>20	94

Zaradi občasnega in progresivnega naraščanja znakov bolezni, pa tudi zaradi nespecifičnosti simptomov, ki jih lahko povzročijo druge ginekološke in urološke bolezni, je diagnosticiranje intersticijskega cistitisa precej težavno.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Zdravljenje intersticijski cistitis

Načela zdravljenja intersticijskega cistitisa:

• obnova celovitosti urotelija;
• zmanjšanje nevrogene aktivacije;
• zatiranje kaskade alergijskih reakcij.

Glede na mehanizem delovanja so glavne vrste konzervativnega zdravljenja intersticijskega cistitisa razdeljene v tri kategorije:

• zdravila, ki neposredno ali posredno spreminjajo delovanje živcev: narkotični ali nenarkotični analgetiki, antidepresivi, antihistaminiki, protivnetna zdravila, antiholinergiki, spazmolitiki;
• citodestruktivne metode, ki uničujejo krovne celice mehurja in po njihovi regeneraciji vodijo do remisije: hidrobugiranje mehurja, vkapanje dimetilsulfoksida, srebrovega nitrata;
• citoprotektivne metode, ki ščitijo in obnavljajo mucinsko plast v mehurju. Ta zdravila vključujejo polisaharide: natrijev heparin, natrijev pentosan polisulfat in morda hialuronsko kislino.

Evropsko združenje urologov je razvilo raven dokazov in priporočila za zdravljenje intersticijskega cistitisa (sindroma bolečega mehurja).

• Stopnje dokazov:
  • 1a - podatki iz metaanaliz ali randomiziranih preskušanj;
  • 1c - podatki iz vsaj ene randomizirane študije;
  • 2a - ena dobro zasnovana kontrolirana študija brez randomizacije;
  • 2c - ena dobro organizirana študija druge vrste;
  • 3 neeksperimentalne raziskave (primerjalne raziskave, serije opazovanj);
  • 4 - strokovni odbori, strokovna mnenja.
• Raven priporočila:
• A - Klinična priporočila temeljijo na visokokakovostnih raziskavah, vključno z vsaj eno randomizirano študijo:
• B - klinična priporočila temeljijo na študijah brez randomizacije;
• C - pomanjkanje ustreznih kliničnih študij ustrezne kakovosti.

Zdravljenje intersticijskega cistitisa: uporaba antihistaminikov

Histamin je snov, ki jo sproščajo mastociti in povzroča razvoj bolečine, vazodilatacije in hiperemije. Na splošno velja, da je infiltracija in aktivacija mastocitov eden od številnih členov v patogenezi intersticijskega cistitisa. Ta teorija je služila kot osnova za uporabo antihistaminikov pri zdravljenju intersticijskega cistitisa.

Hidroksizin je triciklični antagonist piperazin-histaminskih receptorjev-1. TS Theoharides in sodelavci so prvi poročali o njegovi učinkovitosti v odmerku 25–75 mg na dan pri 37 od 40 bolnikov z intersticijskim cistitisom.

Cimetidin je zaviralec H2-receptorjev. Klinična učinkovitost cimetidina (400 mg dvakrat na dan) je bila dokazana v dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani prospektivni študiji pri 34 bolnikih z neulkusnim intersticijskim cistitisom. V skupini bolnikov, ki so prejemali zdravljenje, je bilo ugotovljeno znatno zmanjšanje resnosti klinične slike (z 19,7 na 11,3) v primerjavi s placebom (19,4 na 18,7). Bolečina nad sramnico in nikturija sta simptoma, ki sta se pri večini bolnikov umirila.

Treba je opozoriti, da med biopsijo pred in po zdravljenju z antihistaminiki niso odkrili sprememb v sluznici mehurja, zato mehanizem delovanja teh zdravil ostaja nejasen.

Zdravljenje intersticijskega cistitisa: uporaba antidepresivov

Amitriptilin je triciklični antidepresiv, ki vpliva na centralno in periferno antiholinergično aktivnost, ima antihistaminske, sedativne učinke in zavira ponovni privzem serotonina in norepinefrina.

Leta 1989 so Nappo in sodelavci prvič navedli učinkovitost amitriptilina pri bolnikih z bolečinami v suprapubični votlini in pogostim uriniranjem. Varnost in učinkovitost zdravila 4 mesece v odmerku 25–100 mg sta bili dokazani v dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani prospektivni študiji. Bolečina in nujnost uriniranja sta se v zdravljeni skupini znatno zmanjšali, kapaciteta mehurja se je povečala, vendar ne bistveno.

Devetnajst mesecev po koncu zdravljenja se je dober odziv na zdravilo ohranil. Amitriptilin ima izrazit analgetični učinek pri priporočenem odmerku 75 mg (25–100 mg). To je nižje od odmerka, ki se uporablja za zdravljenje depresije (150–300 mg). Regresija kliničnih simptomov se razvije precej hitro – 1–7 dni po začetku jemanja zdravila. Uporaba odmerka nad 100 mg je povezana s tveganjem za nenadno koronarno smrt.

Glikozaminoglikanska plast je del zdrave urotelijske celice, ki preprečuje poškodbe slednje zaradi različnih povzročiteljev, vključno z infekcijskimi. Ena od hipotez za razvoj intersticijskega cistitisa je poškodba glikozaminoglikanske plasti in difuzija škodljivih snovi v steno mehurja.

Natrijev pentosan polisulfat je sintetični mukopolisaharid, proizveden v obliki za peroralno uporabo. Njegovo delovanje je v odpravljanju napak glikozaminoglikanske plasti. Uporablja se v odmerku 150–200 mg dvakrat na dan. V s placebom nadzorovanih študijah so opazili zmanjšanje uriniranja in nujnosti, ne pa tudi nokturije. Nickel in sodelavci so z uporabo različnih odmerkov zdravila dokazali, da njihovo povečanje ne vodi do pomembnejšega izboljšanja kakovosti življenja bolnika. Trajanje uporabe zdravila je še posebej pomembno. Predpisovanje natrijevega pentosan polisulfata je primernejše za neulkusne oblike intersticijskega cistitisa.

Neželeni učinki zdravila v odmerku 100 mg trikrat na dan so opazni precej redko (manj kot 4 % bolnic). Med njimi so reverzibilna alopecija, driska, slabost in izpuščaj. Krvavitev se pojavlja zelo redko. Glede na to, da zdravilo in vitro poveča proliferacijo celic raka dojke MCF-7, ga je treba previdno predpisovati bolnicam z visokim tveganjem za razvoj tega tumorja in ženskam v predmenopavzi.

Druga peroralna zdravila, ki so bila kdaj uporabljena za zdravljenje intersticijskega cistitisa, vključujejo nifedipin, misoprostol, metotreksat, montelukast, prednizolon in ciklosporin. Vendar so skupine bolnikov, ki jemljejo ta zdravila, relativno majhne (od 9 do 37 bolnikov) in učinkovitost teh zdravil ni bila statistično dokazana.

Po podatkih L. Parsonsa (2003) je zdravljenje intersticijskega cistitisa z naslednjimi zdravili lahko uspešno pri 90 % bolnikov:

• natrijev pentosan polisulfat (peroralno) 300-900 mg/dan ali natrijev heparin (intravezikalno) 40 tisoč ie v 8 ml 1% lidokaina in 3 ml izotonične raztopine natrijevega klorida;
• hidroksizin 25 mg ponoči (50–100 mg spomladi in jeseni);
• amitriptilin 25 mg ponoči (50 mg vsake 4–8 tednov) ali fluoksetin 10–20 mg/dan.

Zdravljenje intersticijskega cistitisa: natrijev heparin

Glede na to, da je poškodba glikozaminoglikanske plasti eden od dejavnikov pri razvoju intersticijskega cistitisa, se natrijev heparin uporablja kot analog mukopolisaharidne plasti. Poleg tega ima protivnetni učinek, zavira angiogenezo in proliferacijo fibroblastov in gladkih mišic. Parsons in sodelavci navajajo učinkovitost dajanja 10 tisoč ie natrijevega heparina 3-krat na teden 3 mesece pri 56 % bolnikov; remisija je trajala 6–12 mesecev (pri 50 % bolnikov).

Uporaba natrijevega heparina po intravezikalnem dajanju dimetilsulfoksida velja za učinkovito metodo zdravljenja.

Dobri rezultati so bili doseženi z intravezikalno uporabo natrijevega heparina s hidrokortizonom v kombinaciji z oksibutininom in tolterodinom. Učinkovitost metode je bila 73 %.

Zdravljenje intersticijskega cistitisa: hialuronska kislina

Hialuronska kislina je sestavni del glikozaminoglikanske plasti, ki se v visokih koncentracijah nahaja v subepitelni plasti stene mehurja in je namenjena zaščiti njene stene pred dražečimi sestavinami urina. Poleg tega hialuronska kislina veže proste radikale in deluje kot imunomodulator.

Morales in sodelavci so raziskovali učinkovitost intravezikalne aplikacije hialuronske kisline (40 mg enkrat na teden, 4 tedne). Izboljšanje je bilo opredeljeno kot zmanjšanje resnosti simptomov za več kot 50 %. Učinkovitost uporabe se je povečala s 56 % po 4 tednih uporabe na 71 % po 12 tednih uporabe. Učinek se je ohranil 20 tednov. Znakov toksičnosti zdravila niso odkrili.

Zdravljenje intersticijskega cistitisa: dimetilsulfoksid

Učinek zdravila temelji na povečanju prepustnosti membrane, protivnetnem in analgetičnem delovanju. Poleg tega spodbuja raztapljanje kolagena, sprostitev mišične stene in sproščanje histamina iz mastocitov.

Izvedene so bile tri študije, ki so pokazale zmanjšanje resnosti simptomov pri 50–70 % bolnikov, ki so uporabljali dimetil sulfoksid v 50-odstotni koncentraciji. Perez Marrero in sodelavci so v s placebom kontrolirani študiji pri 33 bolnikih potrdili učinkovitost (v 93 % primerov) intravezikalne uporabe dimetil sulfoksida v primerjavi s placebom (35 %). Podatke so potrdili z UDI, vprašalniki in dnevniki uriniranja. Vendar pa je bila po štirih ciklih zdravljenja stopnja ponovitve bolezni 59 %.

Zdravljenje intersticijskega cistitisa: uporaba BCG terapije

Patogenetska utemeljitev za uporabo cepiva BCG za imunoterapijo raka mehurja vključuje imunsko disregulacijo z možnim razvojem neravnovesja med T2 in T2 pomočniki. Intravezikalna aplikacija cepiva je metoda imunoterapije za površinski rak mehurja.

Podatki o učinkovitosti terapije z BCG so zelo protislovni - od 21 do 60 %. Študija ICCTG kaže, da je zdravljenje intersticijskega cistitisa z uporabo cepiva BCG za imunoterapijo raka mehurja z zmernimi in hudimi kliničnimi simptomi neprimerno.

Primerjalna študija uporabe dimetilsulfoksida in cepiva BCG za imunoterapijo raka mehurja je pokazala, da niso bile ugotovljene nobene prednosti zdravljenja z BCG.

Njegovo delovanje temelji na ishemični nekrozi senzoričnih živčnih končičev v steni mehurja, povečanju koncentracije rastnega faktorja, vezanega na heparin, in spremembi mikrovaskularizacije, vendar je trenutno raven dokazov za to metodo zdravljenja 3C.

Izvajanje sakralne nevromodulacije ni priporočljivo zunaj specializiranih oddelkov (raven dokazov - 3B).