Stopnje kliničnih raziskav osteoartritisa

Predklinične študije preučujejo potencialni mehanizem delovanja in terapevtski razpon (učinkovit - toksični odmerek) zdravila.

Rezultati predklinične študije lahko skrajšajo trajanje kliničnega preskušanja potencialnega zdravila, ki spreminja strukturo hrustanca.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klinična preskušanja faze I za osteoartritis

Preučuje se farmakokinetika in varnost zdravila, včasih pa tudi odmerek zdravila. Glede na cilje so preiskovanci študije običajno zdravi prostovoljci ali bolniki z osteoartritisom brez sočasne patologije. Za preučevanje varnosti testiranega zdravila v fazi I je optimalna dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija z enim ali več odmerki zdravila. Vrednotenje učinkovitosti zdravljenja je lahko sekundarna naloga.

Klinična preskušanja faze II za osteoartritis

Cilj druge faze je določiti idealno terapevtsko območje in režime odmerjanja zdravila, ki ga preučujemo. Trajanje študije in število bolnikov sta odvisna od mehanizma delovanja zdravila, njegovega trajanja delovanja, meril učinkovitosti, ki bodo uporabljena v protokolu študije, variabilnosti preučevanih parametrov in populacije bolnikov. V tej in naslednjih študijah je treba določiti minimalne učinkovite in maksimalne tolerirane odmerke zdravila ter profil učinka teh odmerkov pri bolnikih z osteoartritisom.

Faza II preskušanja simptomatskih zdravil mora biti s placebom nadzorovana, randomizirana in dvojno slepa. Učinkovitost je mogoče dokazati v nekaj dneh po testiranju. Za dokazovanje počasnega začetka delovanja zdravila ali trajanja doseženega učinka bo morda potrebno daljše preskušanje (več tednov). Za preučevanje varnosti zdravila bo morda potrebno še daljše preskušanje. Dolgotrajna preskušanja simptomatskih zdravil lahko zahtevajo dajanje analgetikov. V ta namen je treba po ustreznem obdobju izpiranja dajati kratkodelujoče analgetike.

Klinična preskušanja faze III za osteoartritis

Cilj kliničnih preskušanj faze III je prepričljivo dokazati učinkovitost in varnost optimalnih odmerkov preučevanega zdravila in režimov odmerjanja. Med študijo se ocenjuje le en sklep (običajno koleno, pri bilateralnem osteoartritisu - najbolj prizadet). V tej fazi kliničnih preskušanj je treba dokončno določiti odmerke zdravila in režim odmerjanja, ki bodo priporočeni za uporabo v klinični praksi, nadaljevati s preučevanjem njegove toksičnosti in primerjati preizkušano zdravilo z referenčnim in/ali placebom. Obseg in trajanje študije je treba načrtovati tako, da se po zahtevanem časovnem obdobju ugotovi klinično in statistično pomembna razlika v parametrih učinkovitosti zdravila med glavno in kontrolno skupino bolnikov. Potrebno število bolnikov in trajanje študije varnosti zdravila se izračunata na podlagi priporočil za kronične bolezni iz smernic za industrijo.

Trajanje kliničnih preskušanj faze III o učinkovitosti hitrodelujočih simptomatskih zdravil ne sme presegati 4 tednov (včasih bistveno manj). Za objektivizacijo študije je potrebno ustrezno obdobje izpiranja. Za poglobljeno študijo varnosti hitrodelujočega simptomatskega zdravila lahko kratki dvojno slepi študiji sledi daljša dvojno slepa ali odprta študija. Za dokazovanje učinkovitosti počasi delujočih simptomatskih zdravil bo potrebno daljše obdobje in dodatno lajšanje bolečin.

Obseg študije, potreben za dokazovanje učinkovitosti zdravil, ki spreminjajo strukturo hrustanca, ni opredeljen. Trajanje takšnega preskušanja ne sme biti krajše od enega leta. Glavno ali primarno merilo učinkovitosti morajo biti strukturne spremembe v sklepih, ki jih je prizadela osteoartritis. Velikost študijske populacije je treba izračunati na podlagi rezultatov faze II.

Klinična preskušanja faze IV za osteoartritis

Klinična preskušanja faze IV se izvajajo po tem, ko pristojni organi odobrijo klinično uporabo zdravila. Študije faze IV se izvajajo za poglobljeno preučevanje kliničnih opazovanj, kar razširi seznam indikacij. Poleg tega študija preučuje redke neželene učinke in učinkovitost dolgotrajnega zdravljenja s preskušanim zdravilom. Nekatere študije faze IV so lahko odprte.

Vključitev bolnikov v študijo

Za preučevanje simptomatskega učinka testnega sredstva je pomembna začetna raven resnosti simptomov, ki nam bo omogočila oceno njihove dinamike. Zato so naslednja obvezna merila za vključitev bolnikov v študijo učinkovitosti simptomatskih zdravil:

• resnost sindroma bolečine po VAS ni manjša od 2,5 cm ali po 5-točkovni Likertovi lestvici - ne manjša od 1 točke;
• prisotnost določenih radiografskih kriterijev za osteoartritis, kot so stadij II (ali višji) po Kellgrenu in Lawrenceu za kolenski sklep (tj. prisotnost določenih oftalmoloških vezi) ali stadij II (ali višji) po modificirani Croftovi lestvici za kolčne sklepe.

Med merili za vključitev v študijo učinkovitosti zdravil, ki spreminjajo strukturo hrustanca, so obvezna naslednja:

• preučiti sposobnost preprečevanja razvoja sprememb, značilnih za osteoartrozo stopnje 0 ali stopnje I na rentgenskih slikah po Kellgrenu in Lawrenceu (tj. odsotnost določenih osteofitov); preučiti sposobnost upočasnitve patološkega procesa stopnje II ali III ali preprečitve njegovega napredovanja po Kellgrenu in Lawrenceu, pri čemer stopnja zožitve sklepne špranje omogoča oceno napredovanja bolezni;
• Prisotnost bolečine v preučevanih sklepih v času vključitve ali v anamnezi ni potrebna; dinamiko sindroma bolečine je mogoče preučiti kot sekundarno (dodatno) merilo učinkovitosti.

V študijah zdravil, ki spreminjajo strukturo hrustanca, je pomembno izbrati subpopulacijo bolnikov z visokim tveganjem za hitro napredovanje osteoartritisa. Za identifikacijo takšne subpopulacije se lahko uporabijo nekateri biološki označevalci, ki lahko napovedo napredovanje sprememb na rentgenskih slikah prizadetih sklepov.

Poleg tega morajo vključitveni kriteriji vključevati starost in spol preučevanih bolnikov, katera diagnostična merila bodo uporabljena in kateri sklepi, ki jih je prizadela osteoartritis, bodo preučevani (npr. kolena ali kolki).

Izključitvena merila morajo biti prav tako jasno opredeljena in vključevati naslednje:

• resnost simptomov osteoartritisa;
• stopnja radiografskih sprememb;
• sočasne bolezni;
• anamneza peptične razjede (če obstaja sum na toksičnost zdravila za sluznico prebavil);
• sočasno zdravljenje;
• nosečnost/kontracepcija;
• intraartikularne injekcije depo kortikosteroidov ali hialuronske kisline;
• plimsko izpiranje;
• prisotnost sekundarne osteoartroze.

Časovni interval od zadnje intraartikularne injekcije depotnega kortikosteroida ali hialuronske kisline je pomemben kriterij za izključitev. Potrebno je optimalno zmanjšati morebiten vpliv intraartikularnih injekcij na simptome osteoartritisa. Priporočeni interval je vsaj 3 mesece. Raziskovalec lahko ta interval podaljša pri uporabi hialuronske kisline, saj zanesljivih podatkov o trajanju njenega simptomatskega učinka ni. Pri izvajanju dolgoročnih (več kot 1 leto) študij je potrebna stratifikacija bolnikov, ki so prejeli intraartikularne injekcije pred začetkom preskušanja.

Dodatna merila za izključitev so:

• resna poškodba prizadetega sklepa v 6 mesecih pred začetkom študije;
• artroskopija v enem letu pred začetkom študije;
• poškodba hrbtenice ali sklepov spodnjih okončin, ki jo spremlja hud bolečinski sindrom, kar lahko oteži oceno pregledanega sklepa;
• uporaba pripomočkov za mobilnost s strani pacienta (razen palice ali bergle);
• sočasne revmatične bolezni (npr. fibromialgija);
• hudo splošno stanje bolnika.

Ženske v rodni dobi je treba pregledati glede nosečnosti in jih v primeru odkritja nosečnosti izključiti iz študije. Klinične značilnosti bolnic morajo vključevati:

• lokalizacija osteoartritisa;
• število simptomatskih sklepov s kliničnimi simptomi;
• prisotnost sklepov rok, ki jih je prizadela osteoartritis (Heberdenovi vozlički, Bouchardovi vozlički, erozivna osteoartritis);
• trajanje simptomov osteoartritisa;
• obdobje od trenutka diagnoze osteoartritisa;
• predhodno zdravljenje (zdravila, odmerki, trajanje terapije);
• anamneza kirurškega zdravljenja pregledanega sklepa (vključno z artroskopijo) z obvezno navedbo datumov;
• uporaba podpornih pripomočkov (palice, bergle, ščitniki za kolena);
• anamneza intraartikularnih injekcij (zdravilo, odmerek, pogostost injekcij, trajanje zdravljenja, število ciklusov) z navedbo datumov zadnjih injekcij.

Poleg tega lahko klinične značilnosti bolnikov vključujejo:

• kajenje (koliko cigaret na dan, kako dolgo že kadi; če trenutno ne kadi, koliko let kadi in pred koliko časa je nehal kaditi);
• hormonski status (postmenopavzno obdobje);
• sočasne kronične bolezni;
• sočasno zdravljenje (npr. estrogeni, protivnetna zdravila).

Protokol študije je omejen na oceno ene skupine sklepov (npr. kolena ali kolka). V primeru bilateralnih lezij se oceni sklep z najbolj izrazitimi simptomi lezije. Spremembe v kontralateralnem sklepu se lahko štejejo za sekundarni kriterij. Pri preučevanju učinkovitosti potencialnih zdravil, ki spreminjajo strukturo hrustanca, so lahko spremembe v kontralateralnem sklepu, ki je bil na začetku študije nedotaknjen ali z minimalnimi spremembami, klinično in statistično pomembne. To dejstvo je treba upoštevati pri sestavi protokola študije in analizi rezultatov.

Med fizičnim pregledom preiskovanih sklepov je treba biti pozoren na prisotnost vnetja (npr. sklepnega izliva), zmanjšanega obsega gibanja, deformacij in sklepnih kontraktur. Prisotnost hude valgusne/varusne deformacije velikih sklepov je izključitveni kriterij.

Pri ocenjevanju stopnje funkcionalne okvare v preučevanem sklepu je treba pred začetkom študije uporabiti sistem WOMAC ali AFI Lekena.

Na začetku in na koncu študije je treba opraviti splošni fizični pregled.

Pomemben pogoj za vključitev pacienta v študijo je podpis informirane privolitve za sodelovanje v študiji, sestavljene v skladu z nazadnje revidirano Helsinško deklaracijo in odobrene s strani ustrezne strukture raziskovalne ustanove.

Postopek za izvedbo kliničnega preskušanja

Študije učinkovitosti zdravil, ki se uporabljajo pri osteoartritisu, morajo biti kontrolirane, randomizirane, dvojno slepe in študije z vzporednimi skupinami. Na začetku študije se uporabljajo presejalni in izhodiščni (randomizacijski) obiski, med katerimi se zbere anamneza, opravijo krvne preiskave in druge analize, preveri se, ali bolnik izpolnjuje vključitvene kriterije itd.; nato se bolniki randomizirajo po vnaprej pripravljeni shemi.

Med vsakim obiskom je poleg pregleda prizadetega sklepa treba izmeriti tudi krvni tlak, pulz, določiti bolnikovo telesno težo in ga povprašati o stranskih učinkih zdravljenja. Za objektivizacijo prejetih informacij mora bolnika pregledati isti zdravnik, po možnosti ob istem času dneva in dneva v tednu, ves čas pregleda.

Pri pripravi protokola študije je treba določiti primarno (po možnosti eno) merilo učinkovitosti. Izbira tega/teh meril je odvisna od ciljev študije in razreda zdravila, ki se testira. Za okrepitev zasnove študije je treba protokol dopolniti z enim ali več sekundarnimi merili.

Zahteve za obdobje izpiranja

Vsa zdravila proti bolečinam in protivnetna zdravila, vključno z lokalnimi sredstvi, je treba za določeno obdobje ukiniti pred začetkom zdravljenja s preizkušanim simptomatskim zdravilom. Trajanje tega obdobja je določeno s časom, potrebnim za prenehanje kliničnega učinka (npr. 5 razpolovnih dob zdravila). Med obdobjem izpiranja lahko bolniki jemljejo paracetamol do 4 mg/dan (v ZDA) in do 3 mg/dan (v evropskih državah). Tudi slednjega se ukine, pri čemer se upošteva, da je do začetka jemanja preizkušanega zdravila njegov učinek prenehal. Poslabšanje simptomov osteoartroze med obdobjem izpiranja je treba zabeležiti v protokolu.

Pri izvajanju študij zdravil, ki spreminjajo strukturo hrustanca, obdobje izpiranja ni potrebno. Če je treba preučiti simptomatski učinek preizkušanega sredstva, je obdobje izpiranja vključeno v protokol.

Namen študijskega zdravila

Kontrolna zdravila lahko vključujejo placebo ali aktivno snov, kot je analgetik ali nesteroidno protivnetno zdravilo (NSAID). Prednost slednjega je sposobnost dokazovanja superiornosti preučevanega sredstva nad zdravili, ki se trenutno pogosto uporabljajo. V primeru uporabe referenčnega zdravila kot kontrolne skupine je potrebno večje število bolnikov. Intraartikularne injekcije pogosto povzročijo placebo učinek, zato morajo biti študije učinkovitosti zdravil, ki se dajejo intraartikularno, nadzorovane s placebom.

Lokalne pripravke je treba bolnikom dajati v enakih posodah kot primerjalne pripravke (zdravilo ali placebo). Placebo mora po videzu, vonju in lokalnem učinku na kožo popolnoma posnemati preučevano zdravilo. Jasna navodila za uporabo pripravka mora bolniku dati zdravnik osebno, v pisni obliki, in jih vključiti tudi v informirano soglasje. Točnost uporabe pripravka se preveri s tehtanjem tube z mazilom, gelom ali drugo obliko, ki jo vrne bolnik, ali z merjenjem volumna tekočine v steklenički.

Vrsta pripravkov za peroralno in parenteralno uporabo (vključno z intraartikularno) ter njihova embalaža morajo biti enaki kot pri primerjalnih zdravilih ali placebu. Peroralne pripravke je najbolje dajati v pretisnih omotih z nalepkami, ki označujejo točen datum in čas izdaje. Spremljanje vnosa zdravila pri bolnikih se izvaja s štetjem neuporabljenih tablet (pilul, kapsul).

Sočasno jemanje zdravil (npr. analgetikov ali nesteroidnih protivnetnih zdravil v študijah zdravil, ki spreminjajo hrustanec) se lahko daje v vialah. Uporabljene tablete se štejejo ob vsakem obisku. Sočasnih analgetikov ali protivnetnih zdravil se ne sme jemati večer pred ali na dan obiska, saj lahko to vpliva na oceno bolečine.

Če ni mogoče zagotoviti, da je testirano zdravilo, ki se daje parenteralno, identično primerjalnemu zdravilu, mora dejansko dajanje opraviti tretja oseba (npr. drug zdravnik ali medicinska sestra), ne da bi pacienta in raziskovalca obvestila, katero zdravilo je bilo dano.

Pred intraartikularnimi injekcijami se iz sklepne votline odstrani izliv, njegov volumen pa se zabeleži v protokolu.

Farmakoekonomsko analizo je treba vključiti v vsa klinična preskušanja osteoartritisa.

Sočasno zdravljenje osteoartritisa z zdravili

Nelogično je pričakovati, da bodo bolniki sodelovali v dolgoročni študiji brez dodatne uporabe simptomatskih zdravil. Zato bi morala biti uporaba analgetikov dovoljena, vendar omejena. Seznam zdravil, največji odmerki in čas uporabe so omejeni (zdravil proti bolečinam se ne sme jemati dan pred obiskom in na dan obiska). Protokol mora nujno vsebovati poglavje, ki navaja uporabo analgetikov in nesteroidnih protivnetnih zdravil ter izvajanje intraartikularnih injekcij. Če intraartikularno dajanje depo kortikosteroidov ni del protokola študije, je njihova uporaba prepovedana.

Sočasno zdravljenje lahko vpliva na ustrezno oceno učinkovitosti DMO AD. Vendar pa v dolgoročnih študijah ni niti praktično niti etično izključiti vseh sočasno jemanih zdravil. Izključiti je treba le tista, ki lahko vplivajo na strukturo sklepov. Sočasno zdravljenje je treba standardizirati, spremljati in zabeležiti v protokolu ob vsakem obisku. Kot smo že omenili, je paracetamol prednostnejši. Na dan obiska ali večer pred obiskom se ne sme jemati nobenih sočasnih zdravil.

Sočasno nefarmakološko zdravljenje (fizioterapija, delovna terapija, vadbena terapija) je treba prav tako standardizirati in uskladiti s protokolom, da ne bi vplivalo na izid študije. Protokol mora vsebovati razdelek, ki beleži podatke o spremembah telesne teže (zmanjšanje/povečanje), uporabi pripomočkov (palice, bergle itd.), kot tudi o imenovanju ali spremembi postopkov itd.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Laboratorijski testi

Za večino multicentričnih študij je treba rutinske laboratorijske preiskave ( popolna krvna slika, analiza urina, krvna kemija) opraviti v centralnih laboratorijih.

Rutinska analiza sinovialne tekočine mora vključevati pregled celic in kristalov.

Neželeni učinki se zabeležijo v protokolu ob vsakem obisku in med obiski. Navedeni so datum pojava, resnost, povezava s preučevanim zdravilom (povezana/nepovezana), predpisano zdravljenje in njegovo trajanje ter izginotje neželenega učinka.

Kršitev protokola

Ponavljajoča se kršitev protokola s strani pacienta je razlog za njegovo/njeno izključitev iz študije. Navesti je treba razloge za prekinitev sodelovanja v študiji zaradi kršitve protokola. Ti lahko vključujejo jemanje zdravil, ki niso dovoljena za to študijo, uporabo pomožnih pripomočkov za lajšanje bolečin itd.

Merila za učinkovitost zdravljenja osteoartritisa

V kliničnih študijah osteoartritisa je treba uporabiti objavljena merila, ki so jih v svojih študijah uporabili tudi drugi avtorji, kar omogoča primerjavo rezultatov študij različnih učinkovin. Glavni seznam meril vključuje kazalnike:

• bolečina;
• fizična funkcija;
• splošna ocena bolnikovega stanja;
• Rentgensko slikanje ali druge slikovne metode (za enoletne študije).

Dodatna merila uspešnosti, ki jih je prav tako priporočljivo vključiti v protokol, vključujejo naslednje kazalnike:

• kakovost življenja (obvezno) in
• Splošna ocena zdravnika.

Izbirna merila za študije osteoartritisa vključujejo kazalnike:

• vnetje;
• biološki označevalci;
• togost;
• zahtevanje opravljanja določene količine dela (čas za premagovanje določene razdalje, vzpon po določenem številu stopnic, moč zapestja itd.);
• število poslabšanj;
• jemanje analgetikov;
• obseg gibanja;
• razdalja med gležnji;
• razdalja med medialnimi kondili stegnenic;
• obseg sklepov itd.

Primarno merilo za učinkovitost simptomatskih zdravil je bolečina. Njeno preučevanje je treba izvajati v rednih intervalih, katerih trajanje je odvisno od preučevanega sklepa in ciljev študije (vsaj 1 mesec).

Resnost bolečine v prizadetem sklepu je treba oceniti z uporabo 5-stopenjske Likertove lestvice (0 - brez bolečine, 1 - blaga bolečina, 2 - zmerna bolečina, 3 - huda bolečina, 4 - zelo huda bolečina) ali 10 cm VAS lestvice. Poleg tega je treba navesti, kaj sproži bolečino (npr. nošenje težkih predmetov, vadba, hoja po stopnicah) in/ali kdaj se bolečina pojavi (npr. ponoči, v mirovanju). Za nadaljnjo opredelitev bolečine se lahko uporabijo nekateri sistemi za ocenjevanje zdravstvenega stanja (WOMAC, HAQ, AIMS).

Za oceno delovanja prizadetih kolenskih in/ali kolčnih sklepov pri bolnikih z osteoartritisom je priporočljiva uporaba WOMAC ali AFI Lequesne, v manjši meri HAQ in AIMS.

Splošno stanje bolnika mora oceniti bolnik sam in zdravnik z uporabo Likertove lestvice ali VAS.

Ugotavljanje kakovosti življenja bolnikov z osteoartritisom med študijo je obvezno, čeprav se ne nanaša na primarna merila. Končna izbira sistema za ocenjevanje kakovosti življenja (npr. SF-36, EuroQol) je prepuščena raziskovalcu.

Informativnost zgornjih izbirnih meril še ni bila dokončno določena, zato njihova vključitev v raziskovalni protokol ni obvezna.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Metode za diagnosticiranje osteoartritisa

V študijah zdravil, ki spreminjajo hrustanec, je primarno merilo za učinkovitost ocena morfologije prizadetega sklepa, ki se izvaja z uporabo posrednih (radiografija, ultrazvok, MRI) in neposrednih (artroskopija) slikovnih metod. Klinično opazovanje bolnikov, ki prejemajo ta zdravila, se izvaja v intervalih 3 mesecev ali manj.

Rentgen

Ovrednotijo se rentgenski posnetki enega sklepa ( koleno, kolk ) ali prizadetih sklepov pregledane roke. Kljub temu, da je treba oceniti dinamiko ne le morfologije hrustanca, temveč tudi kosti, mora biti primarni radiografski kriterij za preučevanje napredovanja gonartroze ali koksartroze merjenje višine sklepne špranje v milimetrih, saj je ta kazalnik občutljivejši od metod ocenjevanja s točkovnim sistemom ali po stopnjah. Osteofitozo in druge spremembe v spodnji kosti je treba preučevati kot sekundarne kriterije, bodisi merjene v milimetrih bodisi po stopnjah z uporabo objavljenih atlasov. Pri preučevanju dejavnikov, ki preprečujejo razvoj osteoartritisa, je primarni kriterij osteofitoza, saj je ta znak povezan z bolečino v kolenskem sklepu, vključen je v klasifikacijska merila ACR za gonartrozo in je merilo za radiografsko klasifikacijo gonartroze po Kellgrenu in Lawrenceu. Merila za osteoartritis rok morajo temeljiti na merilih, objavljenih v posebnih atlasih.

Izvajanje rentgenskega pregleda preučevanih sklepov ob vsakem obisku je pomemben pogoj za ustrezno oceno napredovanja osteoartritisa. Radiografijo je treba izvajati v strogem skladu s pogoji standardiziranega protokola, ki je razvit na podlagi objavljenih priporočil, saj je variabilnost meritve višine sklepne špranje odvisna od bolnikovega položaja (pokonci ali z nosilnostjo, vodoravno), samega rentgenskega postopka in drugih dejavnikov.

MRI

Magnetna resonanca (MRI) omogoča hkratno vizualizacijo vseh sklepnih struktur, kar omogoča oceno sklepa kot organa. Poleg tega MRI omogoča kvantitativno oceno številnih morfoloških parametrov osteoartritisa. Razvite neinvazivne metode za kvantitativno oceno volumna sklepnega hrustanca, njegove debeline in vsebnosti vode, zlasti v zgodnjih fazah bolezni, bodo verjetno v prihodnosti široko uporabljene v terapevtskih študijah.

Ultrazvok in scintigrafija

Informacijska vsebina računalniške tomografije, ultrazvoka in scintigrafije ni bila dovolj raziskana, zato navedene metode niso priporočljive za uporabo v dolgoročnih študijah.

Artroskopija

Artroskopija lahko neposredno vizualizira sklepni hrustanec in druge intraartikularne strukture, vključno z meniskusom, sinovijo, vezi in hondrofiti. Poskusi kvantifikacije teh informacij so privedli do razvoja dveh vrst polkvantitativnih sistemov točkovanja. Eden kodira informacije o vsaki hrustančni leziji (predvsem globino in površino poškodbe) v ocene, ki se nato seštejejo; drugi uporablja zdravnikovo globalno oceno degeneracije hrustanca v različnih predelih, ki se zabeleži na VAS.

Informativnost molekularnih označevalcev kot meril za učinkovitost patogenetskega zdravljenja osteoartroze ni bila dokazana. Vendar pa se biološki označevalci lahko uporabijo za oceno učinka zdravil na določene patogenetske mehanizme, pa tudi za preučevanje farmakodinamike v kliničnih preskušanjih faze I.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]