Kriptokokni meningitis

Vnetje mehkih membran možganov lahko povzročijo ne le bakterije, virusi in protisti, ampak tudi glivična okužba. Kriptokokni meningitis se razvije, ko je prizadet inkapsuliran kvas Cryptococcus neoformans, ki spada med človeške oportunistične patogene. [1] Imenovan je bil Busse-Buschkeova bolezen, ker sta ga leta 1894 prvič opisala Otto Busse in Abraham Buschke. [2]

V skladu z MKB-10 je oznaka bolezni G02.1 (v razdelku o vnetnih boleznih centralnega živčnega sistema) in B45.1 v razdelku o mikozah (torej glivičnih boleznih).

Epidemiologija

Osem od desetih primerov kriptokoknega meningitisa prizadene ljudi s HIV / aidsom.

Po podatkih, ki jih je spomladi 2017 objavila The Lancet Infe kužne bolezni, med ljudmi s HIV ali aidsom ta gliva povzroči približno 220 tisoč primerov kriptokoknega meningitisa letno, umre pa več kot 180 tisoč ljudi. Večina primerov kriptokoknega meningitisa se pojavi v podsaharski Afriki.

Po statističnih podatkih WHO je bilo v letu 2017 v Afriki registriranih 165,8 tisoč primerov kriptokoknega meningitisa, 43,2 tisoč v Aziji, 9,7 tisoč v Ameriki in 4,4 v evropskih državah.

Vzroki kriptokokni meningitis

Vzroki za to vrsto  meningitisa  so okužba z glivo Cryptococcus neoformans (razred Tremellomycetes, rod Filobasidiella), ki živi v okolju: v tleh (vključno s prahom), na gnilem lesu, v iztrebkih ptic (golobov) in netopirjev itd... Okužba se pojavi z aerogenimi sredstvi - z vdihavanjem aerosolnih bazidiospor glive, čeprav pri večini ljudi z zadostno stopnjo imunosti C. Neoformans ne vodi do razvoja bolezni in ostaja neobvezen znotrajcelični oportunistični mikroorganizem (ki ne more okužiti drugih ljudi ). Preberite tudi -  Kriptokoki - povzročitelji kriptokokoze [3]

Praviloma se kriptokokni meningitis razvije pri okuženih s HIV (stopnja IVB) - kot sekundarna okužba, pa tudi pri ljudeh s slabo delujočim imunskim sistemom pri drugih boleznih, ki jih spremlja dolgotrajna imunosupresija. [4]

Vnetje možganskih ovojnic zaradi kriptokokov velja za možgansko ali zunajpljučno obliko  kriptokokoze , ki se pojavi po hematogeni diseminaciji C. Neoformans iz dihalnih poti in pljuč v možgane in hrbtenjačo. [5]

Dejavniki tveganja

Dejavniki z največjim tveganjem za razvoj kriptokoknega meningitisa so:

• obdobje novorojenčka (neonatalno obdobje) in nedonošenčki;
• oslabitev imunskega sistema pri raku (vključno z levkemijo, multiplim melanomom, limfosarkomom), pri bolnikih z okužbo s  HIV in aidsom ;
• sladkorna bolezen;
• virusni hepatitis in druge imunokompleksne bolezni;
• anemija srpastih celic;
• kemoterapija v prisotnosti onkološke diagnoze;
• preseganje dovoljene stopnje ionizirajočega sevanja;
• dolgotrajno zdravljenje z antibiotiki ali steroidi;
• namestitev intravaskularnih katetrov in shuntov;
• presaditev kostnega mozga ali notranjih organov.

Patogeneza

Kriptokoki, zaščiteni pred imunskimi celicami človeka s polisaharidno kapsulo (zavirajo fagocitozo), izločajo proteaze, ureazo, fosfolipazo in nukleazo, encime, ki lahko uničijo gostiteljske celice. [6]

Patogeneza kriptokokoze je v tem, da ti encimi poškodujejo celice z lizo membran, spremembo molekul, disfunkcijo celičnih organelov in spremembami v citoskeletu. [7]

Glivične serinske proteaze uničujejo peptidne vezi celičnih beljakovin, razgrajujejo imunoglobuline in proteine imunskih efektorskih celic, C. Neoformans pa se razmnožuje znotraj mononuklearnih fagocitov (makrofagov), kar olajša njihovo razmnoževanje. [8]

Poleg tega kriptokoki s prehodom skozi endotelijske celice in s prenosom znotraj okuženih makrofagov motijo celovitost krvno-možganske pregrade (BBB). Gliva se skozi krvni obtok razširi v cerebrospinalno tekočino in nato v mehke membrane možganov s tvorbo "kolonij" glivičnih celic v možganskih tkivih v obliki želatinoznih psevdocist. [9]

Simptomi kriptokokni meningitis

Prvi znaki kriptokoknega meningitisa so zvišana telesna temperatura (dvig temperature na + 38,5-39 ° C) in hudi glavoboli.

Tudi klinični simptomi se kažejo s slabostjo in bruhanjem, napadi, togostjo (togostjo) vratu, povečano občutljivostjo oči na svetlobo, oslabljeno zavestjo in vedenjem. [10]

Po mnenju strokovnjakov je razvoj  meningealnega sindroma  počasnejši kot pri bakterijski poškodbi možganskih ovojnic.

 

Zapleti in posledice

Zapleti in posledice glivičnega meningitisa, ki jih povzroča kriptokok, so:

• znatno povečanje intrakranialnega tlaka;
• izolirana poškodba lobanjskih živcev s parezo / paralizo obraza in atrofičnimi spremembami vidnega živca (kar vodi do oftalmoloških težav);
• širjenje vnetnega procesa na tkivo podkorteksa in možganske poloble - kriptokokni meningoencefalitis;
• razvoj možganskega abscesa (kriptokokom);
• izliv v subduralni prostor (pod dura mater);
• poškodba hrbtenjače;
• duševne spremembe in zmanjšane kognitivne funkcije.

Diagnostika kriptokokni meningitis

Poleg anamneze in zdravniškega pregleda diagnoza okužbe s C. Neoformans pri meningitisu nujno vključuje krvne preiskave: splošne klinične in biokemične, analizo krvnega seruma za protitelesa proti beljakovinam C. Neoformans, krvno kulturo.

Izvede se  ledvena punkcija  in  analiza cerebrospinalne tekočine  za antigen in bakterioskopska analiza (bakterijska kultura) cerebrospinalne tekočine. [11]

Instrumentalna diagnostika se izvaja z rentgenskim slikanjem prsnega koša in slikanjem možganov z magnetno resonanco.

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza vključuje meningitis in meningoencefalitis bakterijske in virusne etiologije, možganske poškodbe s Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis ali amebe (vključno z Naegleria fowleri).

Zdravljenje kriptokokni meningitis

Etiološko zdravljenje je namenjeno izkoreninjenju kriptokokov, za katere se uporabljajo protiglivična zdravila.

Režim zdravljenja vključuje intravensko dajanje (kapalno, skozi centralni venski kateter ali s peritonealno infuzijo) polienskega protiglivičnega antibiotika Amfotericin B (Amfocil) v kombinaciji s protiglivičnim sredstvom Flucitozin (5-fluorocitozin) ali Flukonon, ki ima fungicidni in fungistatični učinek. Odmerek teh zdravil se izračuna glede na bolnikovo telesno težo.

Potrebno je stalno spremljanje bolnikovega stanja, saj ima amfotericin B toksičen učinek na ledvice, stranski učinki flucitozina pa so lahko zaviranje hematopoetske funkcije kostnega mozga, dihalni ali srčni zastoj, razvoj kožnih lezij v obliki epidermalne nekrolize itd. 

Glede na priporočila, objavljena v posodobitvi IDSA (Ameriško združenje za nalezljive bolezni) za leto 2010, se zdravljenje ni spremenilo že deset let. Protiglivično zdravljenje prve linije temelji na indukciji, konsolidaciji in vzdrževanju naslednjih treh vrst bolnikov: [12]

Bolezni, povezane s HIV

• Indukcijska terapija
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7-1,0 mg / kg / dan) + flucitozin (100 mg / kg / dan peroralno) 2 tedna (dokaz A1)
  • Liposomski amfotericin B (3-4 mg / kg / dan) ali lipidni kompleks amfotericina B (5 mg / kg / dan; spremljanje delovanja ledvic) + flucitozin (100 mg / kg / dan) 2 tedna (dokaz B2)
  • Deoksiholat amfotericina B (0,7 do 1,0 mg / kg / dan) ali liposomski amfotericin B (3 do 4 mg / kg / dan) ali lipidni kompleks amfotericina B (5 mg / kg / dan, za bolnike, ki ne prenašajo flucitozina) za 4 do 6 tednov (dokaz B2)
• Alternative indukcijske terapije
• Amfotericin B deoksiholat + flukonazol (dokazi B1)
• Flukonazol + flucitozin (dokaz B2)
• Flukonazol (dokaz B2)
• Itrakonazol (dokaz C2)
• Flukonazol (400 mg / dan) 8 tednov (podatki A1)
• Flukonazol (200 mg / dan) 1 ali več let (dokaz A1)
• Itrakonazol (400 mg / dan) 1 ali več let (dokaz C1)
• Amfotericin B deoksiholat (1 mg / kg / teden) 1 ali več let (dokaz C1)
• Konsolidacijska terapija
• Podporna terapija
• Alternative podporne oskrbe

Bolezni, povezane s presaditvijo

• Indukcijska terapija
  • Liposomski amfotericin B (3-4 mg / kg / dan) ali lipidni kompleks amfotericina B (5 mg / kg / dan) + flucitozin (100 mg / kg / dan) 2 tedna (dokaz B3)
• Alternative indukcijske terapije
• Liposomski amfotericin B (6 mg / kg / dan) ali lipidni kompleks amfotericina B (5 mg / kg / dan) 4-6 tednov (dokaz B3)
• Amfotericin B deoksiholat (0,7 mg / kg / dan) 4-6 tednov (dokaz B3)
• Flukonazol (400 do 800 mg / dan) 8 tednov (dokaz B3)
• Flukonazol (200 do 400 mg / dan) od 6 mesecev do 1 leta (dokaz B3)
• Konsolidacijska terapija 
• Podporna terapija

Bolezen, ki ni povezana z virusom HIV / presaditvijo

• Indukcijska terapija
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7 do 1,0 mg / kg / dan) + flucitozin (100 mg / kg / dan) 4 tedne ali več (dokaz B2)
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7-1,0 mg / kg / dan) 6 tednov (dokaz B2)
  • Liposomski amfotericin B (3-4 mg / kg / dan) ali lipidni kompleks amfotericina B (5 mg / kg / dan) plus flucitozin, 4 tedne (dokaz B3)
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7 mg / kg / dan) + flucitozin (100 mg / kg / dan) 2 tedna (dokaz B2)
• Konsolidacijska terapija
• Flukonazol (400 do 800 mg / dan) 8 tednov (dokaz B3)
• Flukonazol (200 mg / dan) 6-12 mesecev (dokaz B3)
• Podporna terapija

Kombinacija amfotericina B in flucitozina je bila najučinkovitejši ukrep za odpravo okužbe in je pokazala večjo korist preživetja v primerjavi s samim amfotericinom. Vendar zaradi svojih stroškov flucitozin pogosto ni na voljo v okoljih z omejenimi viri, kjer je breme bolezni veliko. Kombinacija amfotericin B in flukonazol so proučevali in so bili pridobljeni najboljše rezultate v primerjavi z eno z amfotericin B.  [13],  [14], [15]

Brez zdravljenja klinični potek napreduje v zmedo, epileptične napade, zmanjšano raven zavesti in komo.

Glavobol, odporen proti bolečinam, lahko zdravimo s spinalno dekompresijo po ustrezni oceni nevro slikanja z računalniško tomografijo ali MRI. Varni največji volumen cerebrospinalne tekočine, ki ga je mogoče odcediti z eno ledveno punkcijo, ni jasen, vendar se po vsakih 10 ml s preverjanjem tlaka pogosto odstrani do 30 ml. [16]

Preprečevanje

Preprečevanje okužbe z glivo Cryptococcus neoformans je potrebno predvsem s šibkim imunskim sistemom. [17]Priporočljivo je, da se izogibate prašnim območjem in delate z zemljo, HIV pozitivni ljudje pa bi morali prejemati stalno protiretrovirusno zdravljenje.

Napoved

Brez zdravljenja je prognoza za kateri koli glivični meningitis slaba. 

Začetni prognoza je odvisna od kazalcev smrtnosti, kot je spodaj  [18],  [19]:

• Odpiralni tlak cerebrospinalne tekočine je več kot 25 cm vode. Umetnost.
• Nizko število belih krvnih celic v cerebrospinalni tekočini
• Senzorična okvara
• Prepozna diagnoza
• Povečani titri antigenov cerebrospinalne tekočine
• Stopnja odstranjevanja okužbe
• Količina kvasa v cerebrospinalni tekočini presega 10 mm ³  (običajna praksa v Braziliji) [20]
• Bolniki brez HIV in prognostični dejavniki pri teh bolnikih, poleg že omenjenih:
  • Označevalci šibkega vnetnega odziva
  • Brez glavobola
  • Večja hematološka maligna neoplazma
  • Kronična bolezen ledvic ali jeter

Smrtnost se razlikuje od države do države, odvisno od nastavitev virov. V Združenih državah in Franciji ostaja visoka, pri čemer je 10-tedenska stopnja umrljivosti od 15% do 26%, pri bolnikih brez virusa HIV pa je zaradi pozne diagnoze in disfunkcionalnih imunskih odzivov še višja. Po drugi strani pa se v okoljih z omejenimi viri smrtnost v 10 tednih poveča s 30% na 70% zaradi poznega dostopa do oskrbe in pomanjkanja dostopa do zdravil, manometrov in optimalnega spremljanja.