Glucagonoma

Glukagonom je tumor alfa celic trebušne slinavke, ki izloča glukagon, kar povzroča hiperglikemijo in značilen kožni izpuščaj. Diagnozo postavimo na podlagi povišanih ravni glukagona in instrumentalnih preiskav. Tumor odkrijemo s CT in endoskopskim ultrazvokom. Zdravljenje obsega kirurško odstranitev.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

Glukagonomi so redki, vendar tako kot drugi tumorji otočkov tudi primarni tumor in metastatske lezije rastejo počasi: preživetje je običajno približno 15 let. Osemdeset odstotkov glukagonomov je malignih. Povprečna starost ob pojavu simptomov je 50 let; 80 % je žensk. Nekateri bolniki imajo multiplo endokrino neoplazijo tipa I.

Klinični opis tumorja, ki izloča glukagon, so dermatologi naključno podali leta 1942. Vendar pa je bil šele leta 1966 objavljen prvi strogo dokazan primer glukagonoma. Dokončna predstava o tej bolezni se je oblikovala leta 1974. Takrat se je pojavil izraz "glukagonomski sindrom". Trenutno je v literaturi opisanih več kot 150 podobnih opažanj. Bolezen redko prizadene ljudi, mlajše od 30 let; 85 % bolnikov je ob diagnozi starih 50 let ali več.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Simptomi glukagonomi

Ker glukagonomi izločajo glukagon, so simptomi podobni sladkorni bolezni. Pogoste so izguba teže, normokromna anemija, hipoaminoacidemija inhipolipidemija, vendar je glavna klinična značilnost kronični izpuščaj, ki prizadene okončine, pogosto povezan z gladkim, sijočim, svetlo rdečim jezikom in heilitisom. Luskaste, hiperpigmentirane, eritematozne lezije s površinsko nekrolizo se imenujejo nekrolitični migracijski eritem.

Klinično sliko glukagonoma zaznamujejo predvsem kožne manifestacije, zato veliko večino bolnikov diagnosticirajo dermatologi. Dermatitis imenujemo nekrolitični migracijski eritem. Proces je cikličen in traja od 7 do 14 dni. Začne se s piko ali skupino pik, ki zaporedno prehajajo skozi fazo papule, vezikla, erozije in skorje ali luske, nakar ostane hiperpigmentacijsko območje. Značilnost dermatitisa je polimorfizem, torej prisotnost lezij, ki so hkrati v različnih fazah razvoja, kar daje koži lisast videz. Pogosto se glavnemu procesu pridruži sekundarna okužba.

Najpogosteje se dermatitis razvije na spodnjih okončinah, v predelu dimelj, presredku, perianalnem predelu in spodnjem delu trebuha. Na obrazu se proces kaže kot angularni heilitis. Nekrotični migracijski eritem je pri večini bolnikov odporen na zdravljenje, tako lokalno kot interno, vključno s kortikosteroidi. To je njegova druga značilnost. Vzrok dermatitisa je izrazit katabolni proces v pogojih tumorske hiperglukagonemije, ki vodi do motenj v presnovi beljakovin in aminokislin v tkivnih strukturah.

Za poškodbo sluznice pri glukagonomu so značilni stomatitis, gingivitis, glositis. Jezik je značilen - velik, mesnat, rdeč, z zglajenimi papilami. Balanitis in vaginitis se pojavljata manj pogosto. Vzrok sprememb na sluznicah je podoben procesu na koži.

Med dejavniki, ki vplivajo na motnje presnove ogljikovih hidratov, vloga glukagona, priznanega hiperglikemičnega peptida, povzroča največ polemik. V večini primerov je težko dokazati neposredno povezavo med ravnjo glukagona in velikostjo glikemije. Poleg tega tudi po radikalni odstranitvi tumorja znaki motenj presnove ogljikovih hidratov vztrajajo še dolgo časa, kljub normalizaciji glukagona v prvih urah in dneh. V nekaterih primerih sladkorna bolezen ostane po operaciji kljub popolni remisiji drugih manifestacij sindroma.

Sladkorna bolezen pri glukagonomskem sindromu je pri 75 % bolnikov blaga, za njeno kompenzacijo pa zadostuje prehrana. Četrtina bolnikov potrebuje inzulinsko terapijo, katere dnevni odmerek v polovici primerov ne presega 40 enot. Druga značilnost sladkorne bolezni je redkost ketoacidoze in odsotnost tradicionalnih zapletov v obliki nefro-, angio- in nevropatije.

Izražene katabolne spremembe pri glukagonomu, ne glede na naravo tumorskega procesa (maligni ali benigni), so tudi vzrok za izgubo teže, katere posebnost je izguba teže brez anoreksije. Anemija pri sindromu glukagonoma je označena kot normokromna in normocitna. Glavna kazalnika sta nizek hemoglobin in hematokrit. Včasih opazimo zmanjšanje serumskega železa.

Kar zadeva folno kislino in vitamin B12 _, njune ravni ostajajo v normalnem območju. Druga značilnost anemije je odpornost na vitaminsko terapijo in železove pripravke. Tromboza in embolija pri glukagonomu se pojavita pri 10 % bolnikov in še vedno ni jasno, ali sta lastnost sindroma ali posledica tumorskega procesa kot takega, kar se pogosto opaža v onkološki praksi na splošno. Več kot 20 % bolnikov ima drisko, redko steatorrejo. Prva je običajno periodična in se lahko po resnosti giblje od blage do izčrpavajoče.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostika glukagonomi

Večina bolnikov z glukagonomom ima raven glukagona višjo od 1000 pg/ml (normalna je manjša od 200). Vendar pa se lahko zmerno zvišanje hormona opazi pri odpovedi ledvic, akutnem pankreatitisu, hudem stresu in stradanju. Potrebna je povezava s simptomi. Bolniki morajo opraviti abdominalni CT in endoskopski ultrazvok; če CT ni informativen, se lahko uporabi MRI.

Med laboratorijskimi parametri ima posebno mesto preučevanje imunoreaktivnega glukagona. Slednji je lahko povišan pri sladkorni bolezni, feokromocitomu, cirozi jeter, glukokortikoidnem hiperkorticizmu, odpovedi ledvic, vendar so ravni glukagona, ki za deset- in stokrat presegajo normalne vrednosti, trenutno znane le pri neoplazmah trebušne slinavke, ki izločajo glukagon. Drugi laboratorijski parametri, značilni za sindrom glukagonoma, so hipoholesterolemija, hipoalbuminemija in hipoaminoacidemija. Slednji ima posebno diagnostično vrednost, saj ga odkrijemo pri skoraj vseh bolnikih.

Glukagonomi so običajno veliki. Le 14 % jih ne presega 3 cm v premeru, medtem ko je pri več kot 30 % bolnikov primarna lezija 10 cm ali več. V veliki večini primerov (86 %) so alfa-celične neoplazme maligne, od katerih jih imata 2/3 že metastaze ob diagnozi. Najpogosteje (43 %) se tumor odkrije v repu trebušne slinavke, redkeje (18 %) - v njeni glavi. Lokalna diagnostika glukagonoma in njegovih metastaz ne povzroča posebnih težav. V zvezi s tem sta najučinkovitejši visceralna arteriografija in računalniška tomografija.

Tumor, ki izloča glukagon, je lahko del sindroma multiple endokrine neoplazije tipa I. Nekatere značilnosti sindroma glukagonoma, kot sta sladkorna bolezen ali dermatitis, so opažene pri neoplazmah, ki izločajo enteroglukagon, v drugih organih.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Zdravljenje glukagonomi

Resekcija tumorja povzroči regresijo simptomov. Neoperabilni tumorji, prisotnost metastaz ali ponavljajoči se tumorji se zdravijo s kombinirano terapijo s streptozocinom in doksorubicinom, ki zmanjšata raven imunoreaktivnega glukagona v krvnem obtoku, povzročita regresijo simptomov in izboljšata stanje (50 %), vendar verjetno ne vplivata na čas preživetja. Injekcije oktreotida delno zavirajo izločanje glukagona in zmanjšujejo eritem, vendar se lahko zaradi zmanjšanega izločanja insulina zmanjša tudi toleranca za glukozo.

Oktreotid precej hitro povzroči izginotje anoreksije in izgube teže, ki ju povzroča katabolični učinek presežka glukagona. Če je zdravilo učinkovito, lahko bolnike prevedemo na podaljšano zdravljenje z oktreotidom v odmerku 20-30 mg intramuskularno enkrat na mesec. Bolniki, ki jemljejo oktreotid, morajo zaradi zaviralnega učinka oktreotida na izločanje pankreasnih encimov dodatno jemati tudi trebušne slinavke.

Lokalna, peroralna ali parenteralna uporaba cinka povzroči regresijo eritema, vendar se eritem lahko odpravi že s preprosto hidracijo ali intravenskim dajanjem aminokislin ali maščobnih kislin, kar kaže na to, da eritema zagotovo ne povzroča pomanjkanje cinka.

Zdravljenje bolnikov z glukagonomom je kirurško in kemoterapevtsko. Četrtina vseh kirurških posegov se zaradi metastatskega procesa konča z eksplorativno laparotomijo, vendar je treba v vsakem primeru poskusiti odstraniti primarno lezijo, saj zmanjšanje tumorske mase ustvarja ugodnejše pogoje za kemoterapijo. Zdravili izbire za glukagonom sta streptozotocin (streptozocin) in dakarbazin, ki omogočata večletno vzdrževanje remisije malignega procesa.