Kronični hepatitis D

Kronični hepatitis D je posledica akutnega virusnega hepatitisa D, ki se pojavi kot superinfekcija pri kroničnih nosilcih markerjev HBV. Pogostost kronizacije okužbe s HDV je 60–70 %.

Virus hepatitisa D ima citopatogeni učinek na hepatocite, nenehno vzdržuje aktivnost vnetnega procesa v jetrih in zato prispeva k napredovanju bolezni.

Ker aktivno replikacijo HDV uravnava prisotnost HBV, se kronični hepatitis D običajno ne razvije kot posledica očitne sočasne okužbe z virusoma hepatitisa D in B. Kronični hepatitis D se pojavi kot posledica latentne sočasne okužbe in je še posebej pogost pri superinfekciji HDV s kronično okužbo s HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija kroničnega hepatitisa D

Razširjenost kroničnega hepatitisa D se je bistveno spremenila. Če je pred letom 1990 delež hepatitisa D v strukturi vseh kroničnih hepatitisov pri otrocih dosegel 30 %, po 5 letih - do 10, potem je trenutno le 2,6 %, kar je mogoče pojasniti z močnim zmanjšanjem števila bolnih otrok, hospitaliziranih v moskovskih klinikah iz regij Srednje Azije, Zakavkazja in Moldavije, ki so, kot je znano, endemične za hepatitis D.

Trenutno je incidenca kroničnega hepatitisa D v Rusiji 1 %, medtem ko je v državah Srednje Azije, zlasti v Turkmenistanu, delež kroničnega hepatitisa D med kroničnimi virusnimi hepatitisi 8 %.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologija kroničnega hepatitisa D

Specifičnih morfoloških sprememb, značilnih za kronično delta okužbo, niso ugotovili. V nekaterih primerih je vnetje omejeno na portalne cone, bolezen pa je razvrščena kot benigni kronični hepatitis z minimalno in nizko aktivnostjo. Večina bolnikov s kroničnim hepatitisom B in D ima periportalno infiltracijo, kombinirano z molarno, konfluentno ali premostitveno nekrozo parenhimskih celic. Intralobularna infiltracija je lahko izrazita.

V prisotnosti delta okužbe so identificirane tri histološke vrste kroničnega hepatitisa B:

• kronični hepatitis visoke aktivnosti s pretežno periportalnimi spremembami in zmernim difuznim vnetjem v lobulu (pri 70 % bolnikov);
• kronični hepatitis z mostično nekrozo in lokalizirano poškodbo hepatocitov ter fibrozo v mostičnem območju (pri 20 % bolnikov);
• kronični lobularni hepatitis z intenzivno lobularno poškodbo, povezano s kopičenjem makrofagov in limfocitov v sinusoidih in na območjih fokalne nekroze hepatocitov (pri 10 % bolnikov).

Praviloma se pri delta okužbi opazi eozinofilna granularna degeneracija posameznih hepatocitov ali skupin parenhimskih celic. Kompleks histoloških znakov v obliki eozinofilne degeneracije drobnokapljične steatoze hepatocitov v kombinaciji z izrazito makrofagno reakcijo velja za možno manifestacijo citopatskega učinka virusa hepatitisa delta.

Navedeno je, da je resnost parenhimske poškodbe pri kroničnem hepatitisu B in D bistveno večja kot pri "čistem" CHB.

V biopsijah jeter bolnikov s kroničnim hepatitisom B sta poudarjena statistično bolj pomembna mononuklearna hiperplazija in infiltracija v portalni coni in znotraj lobulov kot pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B brez markerjev delta okužbe. Morfološke spremembe pri kroničnem hepatitisu z visoko aktivnostjo, ki ga povzroča delta okužba, so značilne po prednosti procesov proliferacije vezivnega tkiva pred vnetno reakcijo v jetrih. V morfološki študiji jeter pri odraslih bolnikih s KSB po metodi K. Ishaka in sodelavcev (1995) je bilo ugotovljeno, da je bila zmerna ali visoka aktivnost patološkega procesa opažena v skoraj 90 % primerov, stopnja jetrne ciroze pa v 65 %. Ti podatki so skladni z rezultati drugih raziskovalcev, ki so pokazali znatno stopnjo resnosti okvare jeter pri KSB.

Zato nam razpoložljive publikacije z analizo patomorfologije okužbe z delta ne omogočajo dokončnega sklepa o kakršni koli specifičnosti in izolaciji od okvare jeter, ki jo povzroča virus hepatitisa delta, zaradi virusa HB. Obstajajo posamezna poročila o kroničnem hepatitisu D v otroštvu.

Pri otrocih s kroničnim hepatitisom B in prisotnostjo seroloških markerjev virusa delta, ki smo jih opazovali, je bil razpon okvar jeter širok - od kroničnega hepatitisa minimalne in nizke aktivnosti do kroničnega hepatitisa visoke aktivnosti s prehodom v cirozo; kroničnega lobularnega hepatitisa nismo opazili. Vendar pa je bila pri primerjavi morfoloških sprememb v jetrih, upoštevajoč prisotnost ali odsotnost markerjev virusa delta, pri bolnikih s kroničnim hepatitisom D dokumentirana prevlada hujšega vnetnega procesa v primerjavi z bolniki, ki so imeli samo CHB. Delež kroničnega hepatitisa nizke aktivnosti v odsotnosti anti-delta v krvnem serumu ("čisti" CHB) je bil dokumentiran v 32,2 % primerov. Tako se je v skupini bolnikov z okužbo z delta med morfološkimi različicami kroničnega hepatitisa patološki proces, nagnjen k cirozi, razvil z večjo pogostostjo (40 %) kot v skupini bolnikov brez markerjev delta (14,9 %) (p < 0,05).

Simptomi kroničnega hepatitisa D

Poznamo dve vrsti kronične delta okužbe: kombinacijo kroničnega hepatitisa D in CHB ter CHB, povezano z nosilstvom HBV.

V prvi varianti se kronični hepatitis D pojavi v pogojih aktivne replikacije HBV, kar dokumentira prisotnost ustreznih markerjev HBV in HDV v krvnem serumu.

Posebnost druge variante kronične delta okužbe je odsotnost seroloških kazalnikov polne replikacije HBV. Glede na klinična opazovanja je imelo 52 % bolnikov veliko verjetnost za drugo varianto kronične delta okužbe, saj nobeden od njih ni imel HBeAg v krvnem serumu, imel pa je anti-HBE.

Kar zadeva skupne anti-HBc, so jih odkrili v vseh vzorcih krvnega seruma bolnikov z obema vrstama kronične delta okužbe.

Serološki markerji pri kronični okužbi z delta

Serološki marker	Kombinirani CHB in CHB	CHB na ozadju nosilca HBV
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
Protitelesa IgM proti HBC	+	-
HBV DNK	+	-
HDV RNA	+	+
Protitelesa IgM proti HV	+	+
Skupaj protiteles proti HDV	+	+

Pri bolnikih z nizkoaktivnim kroničnim hepatitisom D so vodilni klinični znaki povečana jetra, včasih povečana vranica, možni pa so tudi simptomi zastrupitve v obliki utrujenosti in razdražljivosti. Nekateri bolniki imajo na okončinah "modrice", ekstrahepatične znake v obliki telangiektazij ali palmarnega eritema. Med funkcionalnimi jetrnimi testi so vodilni zmerna hiperencimemija in nekaj znižanja protrombinskega indeksa. Za bolnike z visokoaktivnim kroničnim hepatitisom D so značilni simptomi zastrupitve in dispotični pojavi. Skoraj polovica bolnikov ima povečano utrujenost, čustveno nestabilnost in agresivnost v odnosih s sorodniki in vrstniki. Ob ohranjanju apetita ima večina bolnikov znake nelagodja iz prebavil v obliki slabosti, občutka teže v epigastrični regiji in desnem hipohondriju ter napenjanja. Ikterus in subikterus beločnice se redko opazita. Povečana jetra opazimo pri vseh bolnikih. Polovica bolnikov ima povečano vranico, hemoragični sindrom v obliki "modric" na okončinah, trupu, kratkotrajne krvavitve iz nosu in omejen petehialni izpuščaj. Pogosto se pojavljajo telangiektazije v obliki majhnih elementov, predvsem na obrazu, vratu, rokah, značilna je palmarna rdečina in izrazita disproteinemija.

Klinične in laboratorijske manifestacije kroničnega hepatitisa D s prehodom v cirozo so predstavljali predvsem izraziti simptomi zastrupitve, dispeptični pojavi, ikterus kože in beločnice, znatno povečanje in zbijanje jeter, kar je bilo vedno skladno z visoko ehogenostjo organa med ultrazvokom. Stalni simptomi so bili znatno povečanje vranice in hemoragične manifestacije z visoko pogostostjo krvavitev iz nosu in petehialnih izpuščajev. Palmarni eritem je odkrit pri skoraj vseh bolnikih. Poleg izrazitih kliničnih simptomov imajo ti otroci visoko aktivnost jetrnih encimov, močno znižanje protrombinskega indeksa in titra sublimata ter povečanje vsebnosti γ-globulinov v krvnem serumu.

Po opažanjih D. T. Abdurakhmanova (2004), Y. F. Liawa (1995), V. E. Syutkina (1999) je kombinirani potek kroničnega hepatitisa D in kronične hepatitisa B (CHB) pri odraslih bolnikih redek - 10-16 % primerov. V osnovi gre za zaviranje replikacije virusa hepatitisa B z virusom hepatitisa D. Hkrati se klinična slika CHD bistveno ne razlikuje od slike CHB. Prevladujejo pritožbe astenične narave (šibkost, povečana utrujenost, motnje spanja), izguba teže, bolečina in občutek teže v desnem hipohondriju. Pri nekaterih bolnikih opazimo zlatenico. Biokemični krvni test zabeleži 3-10-kratno povečanje aktivnosti ALT in AST, v nekaterih primerih pa se zaradi konjugirane frakcije poveča vsebnost bilirubina s hkratnim povečanjem ravni GGTP, pa tudi zmerno povečanje koncentracije γ-globulinov.

Potek in izid kroničnega hepatitisa D

V primeru superinfekcije z virusom hepatitisa delta pri bolnikih s CHB poleg tveganja za razvoj fulminantnega hepatitisa, tako kot pri nosilcih HBV, obstaja izjemno velika verjetnost napredovanja patološkega procesa v jetrih in hitrega razvoja jetrne ciroze.

V tem primeru ločimo tri glavne različice poteka kroničnega hepatitisa D:

• hitro napredujoč potek z razvojem dekompenzacije in odpovedi jeter v obdobju od nekaj mesecev do 2 let (pri 5-10 % bolnikov, predvsem uporabnikov psihotropnih zdravil);
• relativno miren in neprogresiven potek (pri 15 % bolnikov);
• razvoj hude fibroze in ciroze jeter v več letih s stabilnim stanjem in razvojem dekompenzacije po 10-30 letih - pri 70-80 % bolnikov.

V zadnjih letih se pri ocenjevanju poteka in prognoze izidov kroničnega hepatitisa D vse več pozornosti posveča genotipu virusa hepatitisa D. Ugotovljeno je bilo, da je za genotip I značilen spekter različnih možnosti poteka; za genotip II je značilen blag, večinoma neprogresiven potek, genotip III pa je najhujši, hitro napredujoč potek z zgodnjim izidom v jetrno cirozo.

Za kronični hepatitis D je značilna dolgotrajna vztrajnost aktivnosti. V obdobju opazovanja od 2 do 10 let le 24 % bolnikov doživi vztrajno remisijo.

Razmerje med HBV in virusom hepatitisa D v procesu kroničnega hepatitisa B in D se zdi dvoumno. Mnogi raziskovalci poudarjajo zaviralni učinek virusa hepatitisa delta na aktivnost HBV. Hkrati pa lahko po mnenju drugih avtorjev CHB in CHD potekata dolgo časa z znaki replikativne aktivnosti obeh patogenov.

Kot kažejo opažanja, pri kronični hepatitis B (CHB) in koronarni srčni bolezni (CHD) pride do postopne serokonverzije HBeAg v anti-HB, HBV DNA pa izgine z nadaljnjo replikacijo virusa hepatitisa delta (ohranjanje delta antigena v jetrnih celicah in anti-delta v krvnem serumu v visokih titrih). Očitno se polna replikacija HBV sčasoma ustavi, aktivnost patološkega procesa v jetrih pa se ohrani zaradi reprodukcije virusa hepatitisa delta. To temeljno vprašanje zahteva nadaljnje preučevanje.

Diagnoza kroničnega hepatitisa D

Superinfekcija z virusom hepatitisa delta na ozadju kronične okužbe z virusom HB se kaže s kliničnimi simptomi akutnega hepatitisa. Odločilnega pomena je odkrivanje prej odsotnih protiteles IgM proti delta v krvnem serumu. Diagnostični pomen ima zmanjšanje koncentracije HBsAg v času superinfekcije z virusom hepatitisa delta. Med drugimi diagnostičnimi merili za superinfekcijo z delta je značilno zmanjšanje titrov anti-HBc ali njihovo popolno izginotje.

Pomembno je omeniti, da M. Rizzetto (2000) poudarja, da je ob jasni klinični sliki delta superinfekcije lahko edini označevalec virusa delta antigen v jetrnem tkivu. Diagnostične težave pri delta superinfekciji so še posebej značilne, kadar se pojavi pri nosilcih virusa hepatitisa B ali pri bolnikih s počasnim kroničnim hepatitisom B, ki se ne zavedajo svojega nosilca ali bolezni. V teh primerih odkrivanje HBsAg v klinični sliki tipičnega hepatitisa zdravnika jasno usmeri le na virusni hepatitis B in šele odkrivanje označevalcev delta virusa in nadaljnja perzistencija HB5A§ omogočata postavitev pravilne diagnoze.

Možen je tudi tretji scenarij, ko je začetek delta okužbe pri trenutni CHB neznan in se diagnosticira med naslednjim kliničnim ali kontrolnim pregledom. Glavna merila za delta okužbo v teh primerih so odkrivanje anti-delta IgM in skupnih anti-delga v trajno visokih titrih. V primeru subklinične CHB je mogoče prisotnost delta okužbe ugotoviti na podlagi odkrivanja anti-delta v povišanih titrih.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Zdravljenje kroničnega hepatitisa D

Glede na prisotnost vztrajnih imunoloških motenj (pomanjkanje in neravnovesje imunskih parametrov T-sistema, depresija makrofagov) pri bolnikih s kroničnim hepatitisom D večina zdravnikov meni, da je smiselno uporabljati imunomodulatorna zdravila za izboljšanje imunskega statusa. Kot imunokorektorji so bili uporabljeni levamizol (Decaris), cepivo BCG in zdravilo za timus taktivin.

Pod vplivom taktivina se je pri otrocih s kroničnim hepatitisom D raven T-limfocitov, ki je bila pred začetkom zdravljenja znižana, povečala za 20–30 %, razmerje med T-pomožnimi celicami/T-supresorji pa se je izenačilo – z 10 ± 2,4 na 4,7–0,62 (p < 0,05). Ob koncu zdravljenja s taktivinom so pri 1 od 6 bolnikov opazili klinično in biokemijsko remisijo, ki je trajala od 6 mesecev do 1 leta.

Tako imunokorektivna terapija za kronični hepatitis D vodi do pozitivnih sprememb imunoloških parametrov, vendar nima pomembnega vpliva na replikacijo patogena; remisija je bila opažena le pri posameznih bolnikih.

Pri odraslih bolnikih s kroničnim hepatitisom D je bila uporaba timozina, ribavirina in lamivudina neučinkovita (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et al., 2000).

Trenutno je edino zdravilo za zdravljenje bolnikov s kroničnim hepatitisom D interferon alfa, ki se predpisuje v visokih odmerkih - od 5 do 10 milijonov ie na dan 12 mesecev ali dlje. Vztrajen odziv opazimo le pri 10-15 % bolnikov. Po mnenju domačih zdravnikov je bila pogostost vztrajnega odziva po 12-mesečnem zdravljenju z interferonom alfa pri bolnikih s kroničnim hepatitisom D 16,6 %.

Če povzamemo rezultate, je treba poudariti, da je učinkovitost imunomodulatorne terapije in interferonske terapije za kronični hepatitis D pri otrocih nizka in nestabilna, kar sovpada s podatki Di Marca in sodelavcev (1996).

Enako sklepanje glede zdravljenja kroničnega hepatitisa D so podali tudi drugi zdravniki. Tako sta F. Rosma in sodelavci (1991) v randomizirani študiji pokazala, da uporaba interferona alfa v splošno sprejetem dnevnem odmerku 3 milijonov ie 6-12 mesecev pri odraslih bolnikih ne vodi do remisije pri bolnikih s kroničnim hepatitisom D. Res je, da predpisovanje zelo visokih odmerkov (9-10 milijonov ie na dan) interferona alfa odraslim bolnikom prispeva k nastopu remisije v 15-25 % primerov kroničnega hepatitisa D. Vendar pa je znano, da je povečanje odmerka interferona povezano s povečanjem pogostosti resnih stranskih učinkov zdravila.