Mešana krioglobulinemija in poškodba ledvic

Mešani cryoglobulinemia - posebna vrsta sistemskega vaskulitisa malih krvnih žil, značilna po usedanju v žilne stene cryoglobulins in najpogosteje manifestira kot kožnimi purpuro in ledvičnih glomerulov.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Vzroki mešana krioglobulinemija

Trenutno je treba izraz "esencialna krioglobulinemija" obravnavati kot pogojno, saj je vzrok mešane krioglobulinemije jasno določen - to so virusne okužbe. V veliki večini primerov je krioglobulinemija povezana s HCV in vloga drugih virusov (Epstein-Barr, hepatitis A in B) je manj pomembna. Pri bolnikih, okuženih s HCV, se pojavnost krioglobulinemije giblje od 34 do 54%. Z mešanimi krioglobulinemijskimi markerji okužbe s HCV v krvi se odkrije v 63-76% primerov in v krioprecipitaciji - v 75-99% primerov.

HCV, se domneva, da stimulira proliferacijo določenega klona limfocitov B, ki proizvajajo poliklonsko (IgM) ali monoklonsko (IgMic) revmatoidni faktor. Slednji v krvi vezavo ali in situ z IgG (s HCV infekcije IgG kaže lastnosti protiteles proti HCV) vodi do tvorbe cryoglobulins tipa II odlaganje ki v steni majhnih plovil, vključno kapilarah glomerula skupaj z uživanjem komponent komplementa povzroča poškodb ožilja stene in razvoj vnetja.

Ugotovljeno je bilo, da ima monoklonska revmatoidni faktor IgMic mešani cryoglobulins sposobnost vezave na fibronektina glomerularne mezangijskem matrike, ki pojasnjuje visoka nefritogennost cryoglobulins tipa II. Poškodbe ledvic so opazili pri obeh vrstah mešane krioglobulinemije, vendar v večkratnem odmerku II - 3 krat.

V nasprotju s tem, tipa III, kjer ledvičnih manifestacije nespecifična, s tipom II monoklonsko IgMic razvije glomerulonefritis posebne morfološke lastnosti, ki omogočajo, da se obravnava kot ločen izvedbenem glomerulonefritis - cryoglobulinaemic.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Patogeneza

Morfološko cryoglobulinaemic izvedba mezangiokapilarne glomerulonefritis je glomerulonefritis povezana skoraj izključno tipa II mešano cryoglobulinemia in ima značilnosti, ki se razlikuje od obeh idiopatske mezangiokapilarno tipa glomerulonefritisa I, in na razpršenega proliferativno lupus nefritis. Te vključujejo:

• Masivna infiltracija glomerulov z levkociti, predvsem monociti / makrofagi, ki povzročajo izrazito endokapilno proliferacijo.
• Prisotnost tako imenovanih "intraluminalno" trombusov v glomerulnimi kapilar - amorfni eozinofilnih Pas-pozitivne vloge različnih velikosti, ki mejijo na notranjo površino kapilarne stene in pogosto povsem okluzivnih lumna kapilar. Z imunofluorescenco pokazala prisotnost cryoglobulins obtoku enako sestavo teh vlog intracapillary. Elektronska mikroskopija razkrije ali fibrilarnega vloge mikrotubulov strukture identičen tistemu iz krioprecipitata pridobi iz istega pacienta in vitro.
• Turboventilacijskimi glomerularne bazalne membrane zaradi vmesno monociti / makrofagi med glomerularne bazalne membrane in endotelnih celic ali novonastali membranskega podobnega materiala. Dvukonturnost bazalne membrane na cryoglobulinemic glomerulonefritis izrazitejši kot pri mezangiokapilarno glomerulonefritis, kjer se pokaže kot rezultat vmesno mezangijskih celic. Približno 30% bolnikov ima simptome glomerulonefritisa cryoglobulinaemic arterij vaskulitisa malih in srednje kalibra, označen s fibrinoid nekroze in monocit infiltracijo stenah žil. Ledvični vaskulitis je možen v odsotnosti glomerularnih lezij in je pogosto v korelaciji z resnostjo purpure ali vaskulitisa mezenteričnih arterij.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Simptomi mešana krioglobulinemija

Simptomi mešane krioglobulinemije obsegajo razvoj krioglobulinemičnega vaskulitisa, ki se pojavijo pri 50-67% bolnikov, v povprečju po 15 letih okužbe s HCV. Krioglobulinemični vaskulitis se  pogosto razvija pri ženskah, večinoma v starosti od 40 do 50 let. Simptomi krioglobulinemičnega vaskulitisa se v polimorfizmu znatno razlikujejo. Najpogosteje opažena očistna purpura na koži spodnjih okončin, včasih z ulceracijo, artralgijo, Raynaudovim sindromom, periferno polinevropijo. Značilen sindrom bolečine v trebuhu (ki v nekaterih primerih vodi do operativnih posegov), hepatosplenomegalija. Manj pogosto opazimo Sjogrenov sindrom, limfadenopatijo.

Poškodba ledvic v mešani krioglobulinemiji

Glomerulonefritis  je najpogostejši visceritis, ki ga opazimo pri 35-50% bolnikov z mešano krioglobulinemijo. Simptomi mešanih cryoglobulinemia in poškodbe ledvic, običajno pojavijo po nekaj mesecev ali let po prvih znakih bolezni (purpure, artralgija), vendar je pri nekaterih bolnikih glomerulonefritis v kombinaciji z zunajledvičnega simptomov v otvoritveni kriglobulinemii. V redkih primerih je razvoj glomerulonefritis prihodnjih drugih manifestacij mešane cryoglobulinemia (nefritični masko). Ledvice Postopek kaže sindrom ostronefriticheskim približno četrtino bolnikov, nefrotskega - 20%, več kot 50% ima zmerno urinske sindrom s proteinurijo in rdečih krvnih celic se izraža. Manj kot 5% bolnikov od začetka dobi glomerulonefritis hitro napredujoč tečaj ali debut z oligurno akutno ledvično odpovedjo. Pri bolnikih z glomerulonefritis cryoglobulinaemic že omenjeno in v mnogih primerih huda arterijska hipertenzija, zapleti katerega (akutni miokardni infarkt, kap) lahko povzroči smrt pacientov.

Potek glomerulonefritisa v mešani krioglobulinemiji je spremenljiv. Skoraj tretjina bolnikov, zlasti v prisotnosti akutnega sindroma, doseže remisijo ledvičnega procesa v obdobju od nekaj dni do nekaj tednov. V večini primerov je opazen stabilen potek nefritisa z minimalnim urinarnim sindromom in normalno ledvično funkcijo. Pri 20% bolnikov s glomerulonefritis pridobi niha tečaj s pogostimi recidivov ostronefriticheskogo sindrom, ki sovpada običajno z vrhom vaskulitis in zunajledvičnega simptome ponovitve. Napredovanje cryoglobulinemic glomerulonefritis z razvojem končne ledvične odpovedi je redka (10% primerov), praviloma pri bolnikih z vztrajno visoko ali večje cryoglobulinemia. Menimo, da resnost ledvične okvare v krioglobulinemičnem vaskulitisu običajno ni v korelaciji s stopnjo krioglobulinemije, čeprav v študiji NA. Mukhina, L.V. Kozlovsky ima veliko frekvenco in hitro napredujoči glomerulonefritis, nefrotski sindrom z visoko stopnjo tipa cryoglobulins II (več kot 1 mg / ml).

Obrazci

Krioglobulini so serumski imunoglobulini s lastnostjo reverzibilnih hladnih padavin. Odvisno od sestave so izolirani trije krioglobulini.

• Kryoglobulini razreda I vključujejo monoklonalne imunoglobuline pretežno razreda IgM; Ta vrsta krioglobulina, odkrita z multiplim mielomom ali Waldenstromovo boleznijo, redko povzroča poškodbo ledvic.
• Vrste Cryoglobulins II in III zmešamo, saj sestoji iz vsaj dveh protiteles, od katerih je eden (poliklonsko IgG) deluje kot antigen, in drugo protitelo, - povezan imunski globulin (anti-IgG), na splošno razred IgM, ki ima dejavnik revmatoidnega faktorja. Sestavek tipa II z cryoglobulins vsebuje monoklonsko IgM (ki vsebuje pretežno eno vrsto lahke verige - K), ko je tip III - poliklonska (vsebuje K in X lahkih verig).

Mešani cryoglobulinemia tipa II in III lahko pojavi pri številnih infekcijskih in avtoimunih bolezni, pri čemer je imenovano sekundarni mešani cryoglobulinemia. Do nedavnega je približno 30% bolnikov, ki niso uspeli vzpostaviti stika z cryoglobulinemia druge patologije, ki je privedla do pojava izraza "Essential cryoglobulinemia." Bistvena cryoglobulinaemia je opisana v 1966 M. Meltzer D. Kot sindromom, vključno s splošno šibkost, purpura, arthralgias (Meltzer triade) v kombinaciji z cryoglobulinemia tipa II.

[28], [29], [30], [31], [32], [33]

Diagnostika mešana krioglobulinemija

Laboratorijska diagnoza mešane krioglobulinemije

Diagnoza mešane krioglobulinemije sestavlja odkrivanje krioglobulinov v krvnem serumu (raven krioksritov je več kot 1%). IgM revmatoidni faktor pogosto zazna v visokem titru. Za cryoglobulinemic vaskulitis označen z redukcijo v celotni aktivnosti hemolitična komplementa CH50, C4 in CLQ komponenete z normalnim C3 zmanjšanje, ki je značilna za nekrioglobulinemicheskogo mezangiokapilarno glomerulonefritis.

Velika diagnostična vrednost je odkrivanje v krvnem serumu označevalcev hepatitisa C: protitelesa proti HCV in HCV-RNA.

[34], [35], [36], [37], [38], [39]

Zdravljenje mešana krioglobulinemija

Za zdravljenje aktivnega cryoglobulinemic glomerulonefritis (ostronefritichesky in / ali nefrotskega sindroms hiter razvoj ledvične odpovedi) je treba imunosupresivno terapijo (kortikosteroidi in citotoksično kombinacije drog), plazmafereze (krioaferez).

• Zdravljenje mešanih cryoglobulinemia glukokortikoidov začne z intravenskim dajanjem ultravisokega odmerkov (1 g metilprednizolon) za 3 dni, čemur sledi prenos prejemom ustne prednizolon v odmerku 1 mg / kg telesne mase na dan 4 tedne, nakar odmerek postopoma zmanjša na vzdrževanje, ki se ohranja več mesecev. Ciklofosfamidom dajemo v dozi 2 mg / kg telesne teže na dan vsaj 4 mesece ali v obliki impulza terapije 800-1000 mg intravensko v intervalih 3-4 tednov pred Cupping ostronefriticheskogo ali nefrotični sindrom. Ciklofosfamid doza je odvisna od stanja ledvične funkcije: če je vsebnost kreatinina v krvi več kot 450 mikromolov / l to zmanjša za 50%.
• Plazmafereza izvedli krioaferez ali 3-krat na teden po 2 do 3 tednih samo v povezavi z aktivnim imunosupresivno terapijo, ki preprečuje razvoj sindroma "rebound" mogoče po prenehanju postopkov zaradi povečanja cryocrit.

Trenutno se je spremenil pristop k zdravljenju krioglobulinemičnega vaskulitisa, vključno s glomerulonefritisom, kar je olajšalo ugotavljanje povezave med krioglobulinemijo in okužbo s HCV. Domneva se, da bo mešana cryoglobulinemia etiotropic zdravljenje usmerjeno v izkoreninjenje virusa, povzroči izginotje cryoglobulinemia in njene klinične manifestacije, ki jih vaskulitisa povzročajo. V ta namen je priporočljivo predpisati a-interferonske pripravke v obliki monoterapije ali v kombinaciji z ribavirinom. Prednostno dolgoročno (12 mesecev) zdravljenje z zdravili z interferonom v odmerku 5 milijonov ie dnevno v kombinaciji z ribavirinom (1000-1200 mg / dan).

Številne študije o učinkovitosti protivirusnih zdravil z cryoglobulinemic vaskulitisa, povezanih s HCV, se je pokazalo, da se izboljša pretok procesa kože, privede do odprave HCV označevalcev, zmanjšuje raven cryocrit in izboljšanje SN-50, vendar ni vplivala gtomerutonefritisa dejavnosti in ne preprečujejo njeno napredovanje.

Poleg tega je bil pozitivni učinek kratkoročen. Prenehanje zdravljenja privede do recidivov in viremije je spremljala visoka pogostost poslabšanj cryoglobulinemic vaskulitis v naslednjih 3-6 mesecih. V zvezi s tem antivirusno zdravljenje prednostno izvedemo pri bolnikih s HCV povezan cryoglobulinemic nefritis urinske sindrom s hudo ledvično disfunkcijo brez ali z začetnimi znaki odpovedi ledvic. Bolniki z aktivno povezanih s HCV cryoglobulinaemic nefritis kaže ostronefriticheskim ali nefrotskega sindroma in hitro naraščajoče odpovedjo ledvic so pokazale, glukokortikoidi in citotoksičnih zdravil v kombinaciji s plazmaferezo.

Napoved

Obstajajo dve skupini prognostičnih meril za krioglobulinemični glomerulonefritis, povezani z virusom hepatitisa C, klinično in morfološko.

• Klinični dejavniki neugodno prognozo mešani cryoglobulinemia vključujejo starost nad 50 let, moški spol, kombinacija HBV in HCV infekcije, replikacija ima virus ciroza, ponavljajoče kožnega purpura, hipertenzija, koncentracijo kreatinina v krvi nad 130 umol / L pri pojavu bolezni, gipokomplementemiyu, cryocrit stopnja več kot 10%.
• S slabo prognozo pomešamo cryoglobulinemia povezane morfološke značilnosti, kot nefritis kot intracapillary krvnih strdkov, resnosti monocit infiltracijo glomerula in akutna vaskulitis Intrarenalna arterije.

[40], [41], [42]