Mešana krioglobulinemija in okvara ledvic

Mešana krioglobulinemija je posebna vrsta sistemskega vaskulitisa majhnih žil, za katero je značilno odlaganje krioglobulinov v steni žile in se najpogosteje kaže s kožnimi lezijami v obliki purpure in ledvičnih glomerulov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vzroki mešana krioglobulinemija

Trenutno je treba izraz "esencialna krioglobulinemija" šteti za pogojnega, saj je vzrok mešane krioglobulinemije jasno ugotovljen - to so virusne okužbe. V veliki večini primerov je krioglobulinemija povezana s HCV, vloga drugih virusov (Epstein-Barr, hepatitis A in B) pa je manj pomembna. Pri bolnikih, okuženih s HCV, se pogostost odkrivanja krioglobulinemije giblje od 34 do 54 %. Pri mešani krioglobulinemiji se markerji okužbe s HCV v krvi odkrijejo v 63–76 % primerov, v krioprecipitatih pa v 75–99 % primerov.

Domneva se, da HCV spodbuja proliferacijo specifičnega klona limfocitov B, ki proizvaja poliklonski (IgM) ali monoklonski (IgMic) revmatoidni faktor. Vezava slednjega v krvi ali in situ na IgG (pri okužbi s HCV IgG kaže lastnosti protiteles proti HCV) vodi do nastanka krioglobulinov tipa II, katerih odlaganje v steni majhnih žil, vključno z glomerularnimi kapilarami, spremlja poraba komponent komplementa, kar povzroča poškodbo žilne stene in razvoj vnetja.

Izkazalo se je, da se monoklonski IgMic revmatoidni faktor mešanih krioglobulinov veže na fibronektin mezangialnega matriksa glomerulov, kar pojasnjuje visoko nefritogenost krioglobulinov tipa II. Okvara ledvic je opažena pri obeh vrstah mešane krioglobulinemije, vendar pri tipu II - 3-krat pogosteje.

Za razliko od tipa III, pri katerem so ledvične manifestacije nespecifične, se pri tipu II z monoklonskim IgMic razvije glomerulonefritis s posebnimi morfološkimi značilnostmi, kar omogoča, da se obravnava kot ločena varianta glomerulonefritisa - krioglobulinemična.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogeneza

Morfološko je krioglobulinemični glomerulonefritis različica mezangiokapilarnega glomerulonefritisa, ki je skoraj izključno povezan z mešano krioglobulinemijo tipa II in ga zaznamujejo značilnosti, ki ga ločijo od idiopatskega mezangiokapilarnega glomerulonefritisa tipa I in difuznega proliferativnega lupusnega nefritisa. Te vključujejo:

• Masivna infiltracija glomerulov z levkociti, pretežno monociti/makrofagi, kar povzroča izrazito endokapilarno proliferacijo.
• Prisotnost tako imenovanih "intraluminalnih" trombov v glomerularnih kapilarah - amorfnih eozinofilnih PAS-pozitivnih depozitov različnih velikosti, ki mejijo na notranjo površino kapilarne stene in pogosto popolnoma zapirajo lumen kapilar. Imunofluorescenčna metoda je pokazala prisotnost krioglobulinov, identičnih tistim v krvnem obtoku, v sestavi teh intrakapilarnih depozitov. Elektronska mikroskopija razkriva fibrilarno ali mikrotubularno strukturo teh depozitov, identično strukturi krioprecipitata, pridobljenega od istega pacienta in vitro.
• Dvostenska glomerularna bazalna membrana zaradi vmesne postavitve monocitov/makrofagov med glomerularno bazalno membrano in endotelijskimi celicami ali novo nastalim membrani podobnim materialom. Dvostenska glomerularna bazalna membrana je bolj izrazita pri krioglobulinemičnem glomerulonefritisu kot pri mezangiokapilarnem glomerulonefritisu, kjer nastane zaradi vmesne postavitve mezangialnih celic. Približno 30 % bolnikov s krioglobulinemičnim glomerulonefritisom ima značilnosti vaskulitisa majhnih in srednje velikih arterij, za katerega je značilna fibrinoidna nekroza in monocitna infiltracija žilne stene. Ledvični vaskulitis se lahko pojavi brez glomerularne prizadetosti in je pogosto povezan z resnostjo purpure ali vaskulitisa mezenteričnih arterij.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi mešana krioglobulinemija

Simptomi mešane krioglobulinemije vključujejo razvoj krioglobulinemičnega vaskulitisa, ki ga opazimo pri 50–67 % bolnikov, v povprečju po 15 letih okužbe z virusom HCV. Krioglobulinemični vaskulitis se najpogosteje razvije pri ženskah, v večini primerov v starosti 40–50 let. Za simptome krioglobulinemičnega vaskulitisa je značilen pomemben polimorfizem. Najpogostejši so palpabilna purpura na koži spodnjih okončin, včasih z razjedami, artralgijo, Raynaudovim sindromom in periferno polinevropatijo. Značilni so tudi sindrom bolečine v trebuhu (ki v nekaterih primerih vodi do kirurških posegov) in hepatosplenomegalija. Sjögrenov sindrom in limfadenopatija se pojavljata manj pogosto.

Okvara ledvic pri mešani krioglobulinemiji

Glomerulonefritis je najpogostejši visceritis, ki ga opazimo pri 35–50 % bolnikov z mešano krioglobulinemijo. Simptomi mešane krioglobulinemije in okvare ledvic se običajno pojavijo nekaj mesecev ali let po prvih znakih bolezni (purpura, artralgija), vendar se pri nekaterih bolnikih glomerulonefritis kombinira z zunajledvičnimi simptomi že ob pojavu krioglobulinemije. V redkih primerih razvoj glomerulonefritisa predhodi drugim manifestacijam mešane krioglobulinemije (nefritična maska). Ledvični proces se pri približno četrtini bolnikov kaže kot akutni nefritični sindrom, pri 20 % kot nefrotski sindrom, več kot 50 % pa ima zmeren urinarni sindrom, ki se kaže s proteinurijo in eritrociturijo. Pri manj kot 5 % bolnikov glomerulonefritis že od samega začetka dobi hitro napredujoč potek ali se pojavi kot oligurična akutna ledvična odpoved. Bolniki s krioglobulinemičnim glomerulonefritisom zgodaj razvijejo in v večini primerov hudo arterijsko hipertenzijo, katere zapleti (akutni miokardni infarkt, možganska kap) lahko povzročijo smrt bolnikov.

Potek glomerulonefritisa pri mešani krioglobulinemiji je spremenljiv. Skoraj tretjina bolnikov, zlasti ob prisotnosti akutnega nefritičnega sindroma, doseže remisijo ledvičnega procesa v obdobju od nekaj dni do nekaj tednov. V večini primerov opazimo stabilen potek nefritisa z minimalnim urinarnim sindromom in normalnim delovanjem ledvic. Pri 20 % bolnikov glomerulonefritis dobi valovit potek s pogostimi recidivi akutnega nefritičnega sindroma, ki praviloma sovpadajo s poslabšanjem vaskulitisa in recidivom zunajledvičnih simptomov. Napredovanje krioglobulinemičnega glomerulonefritisa z razvojem terminalne odpovedi ledvic se redko opazi (10 % primerov), praviloma pri bolnikih s konstantno visoko ali naraščajočo krioglobulinemijo. Domneva se, da resnost ledvične okvare pri krioglobulinemičnem vaskulitisu običajno ni v korelaciji s stopnjo krioglobulinemije, vendar pa pri študiji NA... Mukhina, LV Kozlovskaya sta ugotovili visoko pogostost hitro napredujočega glomerulonefritisa in nefrotskega sindroma z visoko ravnjo krioglobulinov tipa II (več kot 1 mg/ml).

Obrazci

Krioglobulini so serumski imunoglobulini, ki imajo lastnost reverzibilne hladne precipitacije. Glede na sestavo obstajajo 3 vrste krioglobulinov.

• Krioglobulini tipa I so monoklonski imunoglobulini, pretežno razreda IgM; ta vrsta krioglobulina, ki jo najdemo pri multipli mielomi ali Waldenstromovi bolezni, redko povzroča poškodbe ledvic.
• Krioglobulini tipov II in III so mešani, saj so sestavljeni iz vsaj dveh imunoglobulinov, od katerih eden (poliklonski IgG) deluje kot antigen, drugi, ki je protitelo, pa je nanj vezan imunoglobulin (anti-IgG), običajno razreda IgM, ki ima aktivnost revmatoidnega faktorja. Sestava krioglobulinov tipa II vključuje monoklonski IgM (ki vsebuje predvsem eno vrsto lahkih verig - k), tipa III pa poliklonski (ki vsebuje k- in X-lahke verige).

Mešana krioglobulinemija tipa II in III se lahko razvije pri številnih infekcijskih in avtoimunskih boleznih, v tem primeru pa jo imenujemo sekundarna mešana krioglobulinemija. Do nedavnega pri približno 30 % bolnikov ni bilo mogoče ugotoviti povezave med krioglobulinemijo in drugo patologijo, kar je privedlo do pojava izraza "esencialna krioglobulinemija". Esencialno krioglobulinemijo je M. Meltzer leta 1966 opisal kot sindrom, ki vključuje splošno šibkost, purpuro, artralgijo (Meltzerjeva triada) v kombinaciji s krioglobulinemijo tipa II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika mešana krioglobulinemija

Laboratorijska diagnostika mešane krioglobulinemije

Diagnoza mešane krioglobulinemije vključuje odkrivanje krioglobulinov v krvnem serumu (raven kriokrita nad 1 %). Pogosto se odkrije visok titer revmatoidnega faktorja IgM. Za krioglobulinemični vaskulitis je značilno zmanjšanje skupne hemolitične aktivnosti komponent komplementa CH50, C4 in Clq z normalno vsebnostjo C3, katerega zmanjšanje je značilno za nekrioglobulinemični mezangiokapilarni glomerulonefritis.

Velika diagnostična vrednost je odkrivanje markerjev hepatitisa C v krvnem serumu: protiteles proti HCV in HCV RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Zdravljenje mešana krioglobulinemija

Za zdravljenje aktivnega krioglobulinemičnega glomerulonefritisa (akutni nefritični in/ali nefrotski sindrom s hitrim razvojem ledvične odpovedi) je treba predpisati imunosupresivno zdravljenje (kombinacijo glukokortikoidov in citostatikov) in plazmaferezo (kriofereza).

• Zdravljenje mešane krioglobulinemije z glukokortikoidi se začne z intravenskim dajanjem ultra visokih odmerkov (1 g metilprednizolona) 3 dni, nato pa se preide na peroralno dajanje prednizolona v odmerku 1 mg/kg telesne teže na dan 4 tedne, nakar se odmerek zdravila postopoma zmanjša na vzdrževalni odmerek, ki se vzdržuje več mesecev. Ciklofosfamid se predpisuje v odmerku 2 mg/kg telesne teže na dan vsaj 4 mesece ali kot pulzna terapija v odmerku 800–1000 mg intravensko v intervalih 3–4 tedne, dokler se akutni nefritični ali nefrotski sindromi ne olajšajo. Odmerek ciklofosfamida je odvisen od stanja delovanja ledvic: če je vsebnost kreatinina v krvi večja od 450 μmol/l, se zmanjša za 50 %.
• Plazmafereza ali kriofereza se izvaja 3-krat na teden 2-3 tedne le v kombinaciji z aktivno imunosupresivno terapijo, kar pomaga preprečiti razvoj povratnega sindroma, ki je možen po prenehanju postopkov zaradi povečanja kriokrita.

Trenutno se je pristop k zdravljenju krioglobulinemičnega vaskulitisa, vključno z glomerulonefritisom, spremenil, kar je olajšala ugotovitev povezave med krioglobulinemijo in okužbo s HCV. Domneva se, da bo etiotropno zdravljenje mešane krioglobulinemije, namenjeno izkoreninjenju virusa, privedlo do izginotja krioglobulinemije in kliničnih manifestacij vaskulitisa, ki ga povzroča. V ta namen je priporočljivo predpisati zdravila z alfa-interferonom kot monoterapijo ali v kombinaciji z ribavirinom. Po možnosti dolgotrajno (12 mesecev) zdravljenje z zdravili z alfa-interferonom v odmerku 5 milijonov ie na dan v kombinaciji z ribavirinom (1000–1200 mg/dan).

Številne študije o učinkovitosti protivirusnih zdravil pri krioglobulinemičnem vaskulitisu, povezanem s HCV, so pokazale, da izboljšajo potek kožnega procesa, vodijo do izločanja markerjev HCV, znižanja ravni kriokrita in povečanja CH-50, vendar ne vplivajo na aktivnost glomerulonefritisa in ne preprečujejo njegovega napredovanja.

Poleg tega je bil pozitiven učinek kratkotrajen. Prekinitev zdravljenja je povzročila ponovitve viremije in jo je v naslednjih 3–6 mesecih spremljala visoka pogostost poslabšanj krioglobulinemičnega vaskulitisa. V zvezi s tem je protivirusno zdravljenje priporočljivo za bolnike s krioglobulinemičnim nefritisom, povezanim s HCV, s hudim urinarnim sindromom brez ledvične disfunkcije ali z začetnimi znaki ledvične odpovedi. Bolnikom z aktivnim krioglobulinemičnim nefritisom, povezanim s HCV, ki se kaže z akutnim nefritičnim ali nefrotskim sindromom in hitro naraščajočo ledvično odpovedjo, so indicirani glukokortikoidi in citostatiki v kombinaciji s plazmaferezo.

Napoved

Obstajata dve skupini prognostičnih kriterijev za krioglobulinemični glomerulonefritis, povezan z virusom hepatitisa C: klinični in morfološki.

• Klinični dejavniki neugodne prognoze mešane krioglobulinemije vključujejo starost nad 50 let, moški spol, kombinacijo okužbe s HBV in HCV, znake virusne replikacije, cirozo jeter, ponavljajočo se kožno purpuro, arterijsko hipertenzijo, koncentracijo kreatinina v krvi več kot 130 μmol/l na začetku bolezni, hipokomplementemijo, raven kriokrita več kot 10 %.
• Morfološki znaki nefritisa, kot so intrakapilarni trombi, huda monocitna infiltracija glomerulov in akutni vaskulitis intrarenalnih arterij, so povezani z neugodno prognozo mešane krioglobulinemije.

[ 30 ], [ 31 ]